纳米偶联与抗原/抗体的配合用于妇科肿瘤的有效检测

摘要

宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌在女性生殖系统中很常见。子宫颈癌始于子宫颈，而卵巢癌则是在卵巢生长异常细胞时发生的。子宫内膜癌或子宫癌从子宫内膜开始。在美国，每年大约有1.2万名妇女患宫颈癌。鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)是一种公认的诊断妇科癌症的血清生物标志物，其水平在宫颈、卵巢和子宫内膜癌患者中被观察到升高。此外，SCC-Ag用于确定肿瘤大小和进展阶段。各种生物传感系统已被提出来鉴定SCC-Ag;在此，通过使用金纳米颗粒(GNPs)结合抗原/抗体，提出了增强的交叉电极感测。实验证明，抗体gnp的检出限为62.5 fM，比sc - ag - gnp的检出限高2倍。此外，抗体- gnp修饰表面显示更大的电流增加伴随剂量依赖的SCC-Ag水平。 High analytical performance was shown by the discrimination againstα-胎蛋白和CYFRA 21-1下午1点建立了一种增强的妇科肿瘤传感系统，较早期的检测方法有了较大的发展。

1.介绍

妇科肿瘤始于女性生殖系统的子宫颈、子宫内膜和卵巢，近年来在世界人口中发病率呈上升趋势[1-3]。妇科肿瘤的精确识别是首要的必要性，为受影响的患者提供治疗成功。用不同的技术的各种传感系统已被用于标识条件和肿瘤进展[4-6]。成像技术也支持对晚期妇科肿瘤的诊断[7]。此外，基于血清的生物标志物评估是确认肿瘤存在及其分期的常用策略[8-10]。近年来，癌症生物标记物越来越受到重视，用于指示肿瘤水平和相关问题，甚至有助于后续治疗反应[11-13]。这是至关重要的确定妇科癌症，如卵巢癌，宫颈癌和子宫内膜癌在早期阶段。基于血清的生物标记有助于识别疾病状况。来源于肿瘤的血清生物标志物，可以出现在邻近组织中，并最终排泄到血液中。此外，肿瘤标记物被发现分泌/释放/渗漏到间质的液体中，然后进入淋巴液，然后进入血流[11，13]。

鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)是一种糖蛋白，已被发现是一种肿瘤抗原，在妇科肿瘤中显示出较高的水平。鳞状细胞癌的预处理与疾病分期、肿瘤大小、淋巴结转移和间质浸润深度有关。此外，鳞状细胞癌- ag水平升高对肿瘤诊断具有预测价值[6，7]。本工作检测和其抗体定量SCC-Ag的电平用于在交叉电极（IDE）感测表面通过金纳米颗粒偶联辅助诊断妇科癌症。

纳米材料在生物传感器领域的应用提高了对生物分子的检测，降低了检测限[14，15]。不同的纳米粒子如金、银、石墨烯、二氧化硅和铜纳米粒子已被合成并用于各种医疗应用[16-18]。在这些材料中，金具有独特的光学特性，非常适合生物传感器领域来提高检测[19]。通常，金被用于表面修饰/功能化，以固定探针或与探针相互作用或在传感表面分析物分子。在某些情况下，金与探测探针或分析物分子结合以提高灵敏度[20.-22]。在本研究中，比较了国产多糖与鳞状细胞癌- ag(鳞状细胞癌- ag -GNP)或抗鳞状细胞癌- ag -抗体(鳞状细胞癌- ag - anti- GNP)在IDE感应表面的结合情况。

2.材料和方法

2.1。试剂和生物分子

鳞状细胞癌抗原是来自RANDAX生命科学(马来西亚),anti-SCC-Ag抗体购自下一个基因(马来西亚),乙醇胺,(3-aminopropyl) triethoxysilane (apt),乙醇,PBS(磷酸缓冲盐),16-mercaptoundecanoic酸,和人类血清获得Sigma-Aldrich(美国),和N-ethyl-N”——(3-dimethylaminopropyl)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和N-hydroxysuccinimide (NHS)从通用电气医疗集团(美国)采购。尺寸为30nm的金纳米颗粒购自Sigma-Aldrich公司(美国)。α甲胎蛋白和CYFRA 21-1来自MyBioSource（USA）。使用的所有其他试剂均为分析纯。

2.2。IDE传感表面制备

按照之前的方法，使用不同的参数进行化学和物理表面修饰，从而制备IDE传感表面[23]。首先，硅晶片在高温下被氧化，然后，用铝进行蚀刻过程。如前所述，进行了后续工作。表面最上层涂有氧化锌。在开始表面化学功能化之前，用1m KOH (pH 9.0的氢氧化钾)洗涤表面。

2.3。抗体/抗原在GNP表面的偶联

为了固定化sc - ag抗体在GNP表面，将获得的GNPs与5 mM 16-巯基十一酸(16-MDA;包含-SH和-COOH两端)。然后高速离心，去除多余的16-MDA。然后，用NHS (50 mM)和EDC (200 mM)按1:1的比例活化和稳定表面。将200nm抗体加入GNPs活化表面，rt孵育1 h，离心去除未结合的抗体。将gnp偶联抗体(sc - ag -antibody- gnp)用PBS洗涤，以完全去除未结合的分子，并保存在4℃备用。相似的方法用于SCC-Ag和GNPs (SCC-Ag- gnp)的接合。在此情况下，将不同浓度的鳞状细胞癌- ag分别与GNPs和连接剂16-MDA混合。离心去除未结合的SCC-Ag，用SCC-Ag- gnp检测其抗体。

2.4。在IDE感应表面固定化sc - ag - anti- gnp

为了检测SCC-AG，我们比较了IDE的具有和不缀合的GNP硅烷改性表面上的抗体。Initially, the IDE surface groups were converted to amine groups by dropping 3% APTES diluted in 30% ethanol onto the surface and was kept at room temperature (RT) for 2 h. Next, the amine-modified surface was washed thoroughly with 30% ethanol followed by water. Then, 200 nM antibody with or without GNP was dropped on the amine-modified surface and kept for 30 min at RT to facilitate interactions between the amine surface and antibody/GNP. Finally, the remaining surface sites were blocked by dropping 1 M ethanolamine to avoid any biofouling effects.

2.5。SCC-Ag抗体修饰表面的SCC-Ag诊断

用两种方法检测了细胞癌-银抗体固定表面的细胞癌-银。方法1:(i)用APTES将表面基团转化为胺基;(ii)加入200 nM的sc - ag抗体;(iii)加入1 M乙醇胺;增加SCC-Ag-GNP。

方法2:(i)用APTES将表面基团转化为胺基;(ii)添加sc - ag -antibody- gnp 200 nM;(iii)加入1 M乙醇胺;(iv)添加SCC-Ag。

为检查检出限，将SCC-Ag的低femtomolar至最低picomolar (62.5 fM至1pm)水平滴在方法1的SCC-Ag- anti- gnp固定化表面。在方法2中，将相同浓度的sc - ag - gnp滴在sc - ag -antibody固定化表面进行比较。对于特异性分析，α比较-胎蛋白和cyfra21 -1。

2.6。尖峰SCC-Ag向人血清和检测对抗体 - GNP-改性的表面

为了确定在真实生物样本中检测SCC-Ag的能力和进行竞争实验，将SCC-Ag加入人血清中，通过抗体- gnp偶联物检测。为此，将浓度为30 - 240 fM的SCC-Ag添加并滴在抗体- gnp偶联IDE感应表面。电流的变化被记录以检测SCC-Ag。

3.结果与讨论

诊断妇科肿瘤，如卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌，是治疗这些疾病和避免扩散到身体其他器官的强制性措施。基于血清的生物标记有助于有效识别肿瘤，并被认为具有诊断潜力。SCC-Ag是已被证实的肿瘤血清生物标志物之一，其浓度在大多数妇科肿瘤中升高[24]。在这项工作中，SCC-Ag是通过其抗体在胺修饰的IDE传感表面辅助检测。IDE传感器已被证明可以有效检测具有高度特异性生物分子相互作用的各种疾病[25，26]。为了提高检测限，我们使用了金纳米颗粒(GNP-)偶联抗体或GNP偶联SCC-Ag，并在IDE感应表面对这两种方法进行了比较。GNPs已被用于改善诊断系统的不同方式，主要是通过表面修饰和与分析物或目标分子结合。表面修饰有助于分子均匀地排列在传感表面，有助于增加固定在传感器表面的生物分子的数量。因为已经证明，适当的生物分子在传感器表面的排列可以改善检测系统[27，28，我们也期望在GNPs的帮助下合理的排列生物分子来提高SCC-Ag的检测。另一种情况是，当检测分子与GNPs偶联时，会有更多的生物分子与GNP表面结合，因此在本研究中，SCC-Ag与GNPs的偶联提高了其抗体与IDE表面的结合。将上述两种方法与相同浓度的SCC-Ag进行比较。数字1显示一个示意图表示的检测策略的SCC-Ag在胺修饰表面。方法1将SCC-Ag抗体固定在胺表面，用SCC-Ag- gnp检测SCC-Ag水平(图)图1（a）)。数字图1（b）解释了SCC-Ag抗体- gnp固定化表面上SCC-Ag的检测方法2。鳞状细胞- ag -抗体- gnp通过胺相互作用结合在感应表面，鳞状细胞- ag相互作用;这是因为表面带负电荷的GNPs通过静电相互作用与带正电荷的胺修饰表面结合[29]。

3.1。有GNPs和无GNPs的IDE表面抗体固定化的比较

如上所述，利用sc - ag -antibody在IDE表面制备了两种不同的探针修饰:带GNPs和不带GNPs。如图所示图2（a），与裸表面时，最大电流电平为2.66Ë⁻⁰⁶;当表面上的溶液中加入APTES，电流增加至4.08Ë⁻⁰⁶。这一结果证实了IDE表面的胺修饰。然后将200nm的抗体滴在表面，电流增加到5.86Ë⁻⁰⁶结果是1。78Ë⁻⁰⁶，和then, 1 M ethanolamine, as a blocking agent, caused the current to increase to 6.52Ë⁻⁰⁶。这些结果清楚地显示了IDE表面上的探针SCC-Ag系抗体的适当结合。In the case of method 2, after APTES treatment, 200 nM antibody-GNP was added, and the current increased from 3.18Ë⁻⁰⁶到5.05Ë⁻⁰⁶（数字2 (b))。因此，当前的差额是1.87Ë⁻⁰⁶，与与GNPs结合抗体时的变化相比，几乎增加了1.6倍。这是由于固定化在GNPs表面的抗体数量增加，导致更多的固定化抗体在IDE表面用于传感相互作用。

3.2。结合sc - ag - antibody - gnp / sc - ag - gnp检测:比较

结果表明，scc - ag抗体gnp的电流变化大于scc - ag抗体。然后对SCC-Ag抗体修饰的IDE传感表面(方法1)和SCC-Ag抗体修饰的IDE传感表面(方法2)进行SCC-Ag检测。数字3(一个)显示1pm sc - ag - gnp在抗体固定化表面的检测，清晰显示电流从6.52变化Ë−06至4.54Ë- 06，差值为1.98Ë⁻⁰⁶。在方法2中，相同浓度1pm的SCC-Ag在SCC-Ag- anti- gnp -固定化表面显示电流从5.25增加Ë−06至8.08Ë- 06，差值为2.83Ë−06(图3 (b))。根据该结果，可以得出结论，方法2（SCC-AG在SCC-Ag系抗体GNP）显示出比方法1（SCC-Ag系GNP上SCC-Ag系抗体）更大的变化。这个结果可能对可用探针的较大数量是由于SCC-Ag系抗体GNP结合的APTES修饰的IDE表面上，导致的SCC-银结合量越大。

3.3。SCC-Ag检测限

同时用1、2两种方法测定了SCC-Ag的检出限。在此评估中，SCC-Ag被滴定从62.5 fM到1pm，并通过1和2两种方法检测。在方法1中，当fM浓度为62.5时，电流从6.52变化Ë−06至6.33Ë−06。随着SCC-Ag浓度的增加，伴随电流水平逐渐降低。在125调频SCC-Ag时，电流为6.06Ë−06;在250调频，它是5.38Ë−06;在500调频，它是4.92Ë−06;下午1点，是4点54分Ë−06。（数字4(一))。对于方法2，在62.5 fM SCC-Ag时，电流从5.25增加Ë−06至5.72Ë−06;at 125 fM, it was 5.95Ë−06;250调频时为7.16Ë−06;和at 500 fM and 1 pM, a saturation current of 8.08Ë观察到−06(图)4 (b))。与方法1和方法2相比，方法2在检测的所有SCC-Ag浓度下电流增加的变化都更大。

数字5(一个)方法1和方法2比较了电流随SCC-Ag浓度变化的差异。值得注意的是，与方法1相比，方法2在检测的所有SCC-Ag浓度下电流变化均呈逐渐增大的趋势。这是方法1的另一个结果，可能是由于sc - ag -antibody- gnp在IDE传感表面的适当排列。在方法2中，从60 fM观察到明显的电流变化，而在方法1中，从120 fM观察到明显的电流变化。数字5 (b)对不同浓度的SCC-Ag与其抗体的相互作用进行了线性回归分析;根据3计算灵敏度σ。分析表明，方法1和方法2获得的灵敏度分别为120和62.5 fM。这些范围是可比的，显示更好的性能比目前可用的传感器(表)1)。

3.4。在抗体- gnp修饰的IDE传感表面检测sc - ag添加的人血清

在确定了SCC-Ag的检出限后，为了评估生物样品中SCC-Ag的检测能力，将不同浓度的SCC-Ag加入人血清中，通过anti - gnp偶联物检测。如图所示6，when 30 fM SCC-Ag was spiked in serum, the current did not significantly change, but the change was better than that of the SCC-Ag-spiked PBS sample. When the concentration was increased to 60 fM, the current clearly increased. Furthermore, with increasing concentrations of SCC-Ag, the current levels also gradually increased. As a well-known fact, serum has large quantities of proteins and biomarkers. Albumin and globulin are the predominant proteins in the serum, at 45 mg·mL^-1和20 - 35 mg·毫升^-1,分别。此外，公认的IgM水平为0.75-3.0 mg·mL^-1，和the IgG level is 6.5–18.50 mg·mL^-1。考虑到这些较高水平的干扰物/竞争对手，上述分析是基于竞争。据报道，2 ng/mL的鳞状细胞癌- ag水平是正常人的上限，目前的方法提供低到高的鳞状细胞癌- ag检测水平，有助于区分正常和癌症患者。

4.结论

女性生殖系统中的妇科肿瘤主要以宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌的形式出现。它们会导致各种健康问题，晚期肿瘤会扩散到身体的其他部位，因此必须在早期识别肿瘤。早期诊断有助于改善治疗和避免转移。鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)是一种基于血清的生物标志物，在妇科肿瘤中发现其水平较高。在本研究中，我们在抗体的辅助下使用胺修饰的交错电极传感器检测SCC-Ag。金纳米粒子缀合生物分子被用来提高检测。比较两种方法，即SCC-Ag-antibody(方法1)上的SCC-Ag- gnp和方法2上的SCC-Ag。我们发现，方法2在所有SCC-Ag检测浓度下电流变化的增加都显示了更好的敏感性，并且在SCC-Ag添加的血清样本中工作良好。这种使用金偶联探针/靶点的方法将有助于识别和量化妇科肿瘤的严重程度。

数据可用性

所有的数据和资料均不受限制。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

刘欣梅对概念化、方法论、数据分析、撰写和准备原稿以及调查工作都有贡献。杨鑫源对概念化、调查、验证、可视化、回顾和编辑都有贡献。Juan Shao对调查、验证、可视化、回顾和编辑都有贡献。洪玉凤负责数据分析、审核、编辑。Subash C. B. Gopinath对验证、检查和编辑做出了贡献。陈勇扩展了方法论，并对审查和编辑做出了贡献。魏芒切(Wey Mang Chek)扩展了研究方法，并对审查和编辑做出了贡献。王雅茹负责概念化、方法学、数据分析、监督、初稿撰写、调研等工作。

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