比较药代动力学资料的葛根素口服后大鼠血浆UHPLC-MS /女士葛根提取和纯葛根素

文摘

葛根素是主要的生物活性异黄酮葛根并且有广泛的生物活性。然而,由于其水溶性差和口服生物利用度低,其临床应用受到限制。与葛根素相比,葛根提取(中国)具有更好的水溶性,毒性低,副作用少。在这项研究中,口服的药物代谢动力学情况管理葛根素(100毫克/公斤)和中国(763毫克/公斤,相当于葛根素的100.0毫克/公斤)的老鼠研究UHPLC-MS / MS方法。结果表明,大鼠管理请耐心时,从零到正无穷曲线下的面积(AUC_0-inf从219.83±64.37)显著增加μ462.62±51.74 g h / Lμg h / L ( )。消除半场(t_1/2)也从1.60±0.38 h增加到12.04±5.10 h ( )。最大浓度(C_马克斯葛根素的下降从101.64±41.82 ng / mL 48.64±21.47 ng / mL ( ),和时间达到最大血浆浓度(T_马克斯)从1.46±1.08 h葛根素下降到0.54±0.30 h ( )。结果表明,葛根素的药物动力学葛根可能显著不同于纯粹的葛根素在大鼠的血浆,和葛根素口服生物利用度可能增加时请耐心是老鼠的管理。

1。介绍

葛根(野生)。Ohwi(葛藤根,称为金熊奖。在中国,数字1)是一个中国传统医学(中医),已在临床实践中使用了数千年。对战广泛生长在中国,韩国,日本和作为膳食补充剂/功能性食品和草药。现代研究发现,对战有广泛的生物活性,如抗氧化剂(1,抗炎2,抗糖尿病的3,4)、心血管(4,抗诱变剂的5),神经保护(6,7),和抗雌激素的8)活动。

葛根素(PUR daidzein-8-C-glucoside,图1)的主要生物活性异黄酮葛根(9]。在中国和其他亚洲国家,它通常用于预防和治疗心血管和脑血管疾病(10),包括动脉硬化、高血压、心力衰竭、心肌缺血。PUR炎症也被报道有保护作用[11),高脂血症(12),和氧化应激13];甚至报道提高血管胰岛素抵抗[14]。然而,由于其水溶性差和低口服生物利用度(15],PUR目前的配方注射剂型,而注射临床符合患者差,偶尔会导致药物不良反应(adr)。此外,由于频繁发生副作用的中药注射,中国有限制的使用近年来中医注射。这些原因限制了其临床应用。此外,由于人体PUR的消除半衰期短,频繁和大剂量静脉注射管理需要,这可能会导致急性溶血等副作用,急性肾功能衰竭,过敏性休克(16]。因此,口服剂型,提高PUR吸收的研究重点之一(17- - - - - -22]。与PUR相比,中国有更好的水溶解度,降低毒性,和更少的副作用,药物动力学的PUR老鼠尚未相比。

有很多成分在一个单一的草药,和这些成分共存的可能影响药代动力学参数和主要活性化合物的药理作用。因此,中药的药代动力学特征提取和纯化单一化合物从草药提取物应该研究和比较。本研究的目的是开发一个简单、可靠、敏感UHPLC-MS / MS方法确定PUR的浓度比较大鼠血浆和药效的PUR老鼠口服后请耐心和纯咕噜咕噜叫。

2。材料和方法

2.1。化学药品和试剂

PUR(纯度> 98%)和盐酸小檗碱(纯度> 98%)购买从成都Herbpurify有限公司(中国,北京),和盐酸小檗碱的内部标准(是)用于UHPLC-MS / MS分析。对战购买从北京同仁堂股份有限公司,有限公司(盐城,中国)。乙腈(高效液相色谱级)和甲酸是购自热费希尔科学公司(美国)。超纯水(18.2 MΩ)是由Milli-Q净水系统(微孔、法国)。

2.2。请耐心的准备

100.0 g的对战沉浸在10倍体积的包裹(70:30,v / v)两次30分钟,然后下加热回流1小时。集中了粗提取液旋转蒸发在40°C,然后干60°C和真空干燥的方法。咕噜咕噜叫的内容请耐心是HPLC-UV检测到的方法。结果将被用于计算口服剂量。

2.3。确定开业的PUR [23]

日本岛津公司的测量进行了高效液相色谱法2010高效液相色谱系统(日本岛津公司、日本)配有紫外检测器。一个SinoChrom ODS-AP列(150毫米×4.6毫米,5μ使用m)。列温度设定为30°C,和分离是由梯度洗脱与甲醇(一个)和水(B,包含0.2%乙酸)。流量是维持在1.0 mL / min。检测波长被设定为250海里。梯度程序如下:0−5分钟,20%−30%;−−5 12分钟,30%一40%;12−25分钟,40% - -85%;25−30分钟,85% - -20%的注射量是10μL对整个样本。

请耐心的适量,PUR正是称重,然后用甲醇稀释至25毫升。过滤后通过一个0.22μ过滤膜,10μL(比如,咕噜咕噜叫,参考滤液被注入到高效液相色谱系统的解决方案。咕噜咕噜叫的内容请耐心然后计算。结果表明,在开业PUR内容是13.1%。

2.4。动物实验

雄性Wistar鼠(250−270 g)购买的SPF(北京)生物技术有限公司有限公司(中国,北京)。然后老鼠住在一个动物适应环境的空间一个星期在标准温度(23−28°C)、湿度(50−65%),免费的饮食,和自来水。老鼠药代动力学实验前禁食12小时,允许自由进入水和糖在样本收集。PUR和耐心都分散在0.5%羧甲基纤维素溶液,然后用获得均匀悬浮。从眼眶下的静脉全血样品收集,并立即在3500转离心10分钟4°C获得等离子体。等离子体是储存在−20°C后分析。实验动物实验伦理审查委员会批准的协议是江苏省医学职业学院。

2.5。仪器和分析条件(24]

色谱分离使用海域执行Acquity UHPLC系统Acquity高速钢T3列(1.8μ米,2.1×50毫米,水域,米尔福德,MA)。流动相由0.1%甲酸水溶液,和移动B阶段由0.1%甲酸乙腈。梯度洗脱是如下:0到0.5分钟,线性梯度从10到15% B;0.5到2分钟,15 - 40%的B;2到4分钟,40 - 80% B;4.1到5分钟,B 80 - 99%;5.1到7分,线性梯度回到10%流量为0.3毫升/分钟。列温度维持在40°C,和样品存储隔间维持在4°C。在这种情况下,PUR和盐酸小檗碱在2.0和3.2分钟,筛选了。

质谱检测进行水域TQD串联质谱仪配有电喷雾电离(ESI)来源。质谱仪是在多反应监测(MRM)正离子模式和量化使用下面的转换:m / z417.1 > 297.0 PUR和m / z盐酸小檗碱336.0 > 320.0,PUR和盐酸小檗碱的质量碎片光谱如图2。转换,锥电压35 V和碰撞的能量30 eV PUR和盐酸小檗碱被使用,如表所示1。毛细管电压是2.8 kV,源温度维持在500°C的气体流速850 L / h。氩作为碰撞气体。锥气流被设定在50 L / h。数据采集与MassLynx进行^TM软件4.1版本,并使用TargetLynx进行定量^TM(美国水域,米尔福德,MA)。

2.6。准备的标准和质量控制(QC)样本

股票的解决方案200年PUR的浓度μ克/毫升与甲醇准备。一系列的工作解决方案(4000、1000、400、200、100、40 ng / mL)然后准备用甲醇稀释股票的解决方案。一个100μg / mL是股票的解决方案也准备与甲醇。工作解决方案的准备100 ng / mL的浓度与甲醇稀释股票的解决方案。一个标准的校准曲线是通过添加20准备的μ和20 L(上述PUR工作的解决方案μL 100年工作的解决方案μL空白血浆。最后的血浆浓度的PUR的浓度范围是在800年,200年,80年,40岁,20日和8 ng / mL。QC样品的低、中,高浓度(8、80和720 ng / mL)的PUR也遵循同样的步骤如上所述。所有的解决方案都保持在4°C到使用。

2.7。制备血浆样品

大鼠血浆样本(100μ(20 L)和解决方案μL, 100 ng / mL)被添加到1.5毫升埃普多夫管和vortex-mixed 30年代,其次是增加500μL(乙腈沉淀蛋白。混合然后vortex-mixed 2分钟,在10000转离心10分钟。上层清液被蒸发干燥的氮气流。所得残渣重组了甲醇-水(80:20,v / v),然后vortex-mixed 3分钟,在13000转离心10分钟。最后,一个2μL样本的上层清液注入UHPLC-MS / MS系统进行分析。

2.8。方法验证(24]

方法验证是根据FDA生物分析方法验证指导(2001)。老鼠的空白血浆样品是用于调查的潜在干扰内源性组件。色谱空白的等离子体,等离子体中掺入分析物,和血浆样本PUR口服后悬架进行了比较。

线性是由策划PUR的峰面积比与它的浓度。评估了线性加权最小二乘线性回归(1 /权重因子x²)。量化的下限(LLOQ)测量基于至少10倍的信噪比。

准确度和精密度进行了评估通过测量QC样品三个浓度水平(8、80和720 ng / mL)超过三天验证和五个复制。精度是表示为相对标准偏差(RSD)和准确性是表示为相对误差(RE)。盘中(一天)和interday(连续三天)需要精度小于15%,和准确性也需要在±15%。LLOQ精度要求不超过20%,精度在±20%。

提取复苏PUR的评估三个浓度水平的QC样品的浓度100 ng / mL,每个样本重复了三次。这是决定通过比较提取等离子体的峰面积(prespiked)标准的QC样品postspiked标准当量浓度。基体效应的评估是通过比较峰值区域的PUR postextraction添加样品与纯粹的标准解决方案。

PUR的稳定性在大鼠血浆调查分析质量控制样品在四个不同的储存条件下,包括三个冻融循环,室温23−28°C 24 h,−20°C 30天,postextraction稳定后提取的样本被存储在自动取样器在4°C的温度为24小时。如果精度偏差在±15%,PUR被认为是稳定的。

2.9。应用试验的药代动力学研究

验证方法应用于确定PUR后大鼠的血浆浓度单请耐心的口服剂量763毫克/公斤(PUR相当于100.0毫克/公斤,100 mL / g BW)或政府PUR的剂量100毫克/公斤(100 mL / g BW)。十二个雄性Wistar鼠随机分为两组六大鼠每禁食12小时前的实验。整个血液样本被收集在肝素化管通过老鼠的亚轨道静脉为0.25,0.5,0.75,1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36,48 h后填喂法管理药物。血液样本立即在3500转离心10分钟获得等离子体。等离子体是储存在−20°C到分析。

2.10。数据分析

由DAS药代动力学参数计算软件(版本2.0,中国药理学会、上海、中国),包括血浆浓度时间曲线下的面积(AUC_0-t),血浆浓度时间曲线下的面积从零到无穷大(AUC_0-inf),时间达到最大血浆浓度(T_马克斯),消除半场(t_1/2),最大血浆浓度(C_马克斯),平均停留时间(捷运_0-t)、间隙(CLz / F)和表观分布容积(Vz / F)。数据表达的平均值和标准偏差(SD)每组。

一个配对t以及用于分析两组之间的差异的重要性。价值被认为是具有统计学意义(SPSS 18.0软件SPSS Inc .)、芝加哥,美国)。

3所示。结果与讨论

3.1。优化实验

口服后的纯咕噜咕噜叫,比如老鼠,PUR的PK参数在大鼠血浆UHPLC-MS / MS方法进行了比较。在实验中,一个50毫米UHPLC列被选中。与100毫米柱相比,它可以显著节省分离时间和几乎仍然保持良好的分离效果。在实验前应该仔细选择。它必须保持稳定,不能一个潜在的代谢物中任何组件请耐心。在这项研究中,大豆苷、黄芩苷irisolidone,盐酸小檗碱。黄素和irisolidone可能潜在的代谢物请耐心。在这项研究中黄芩苷的结构不稳定。盐酸小檗碱具有稳定的结构和良好的质谱峰的形状被选中。

3.2。方法验证

3.2.1之上。选择性

提取离子色谱图像共同咕噜咕噜叫,从大鼠血浆样品和空白的大鼠血浆样品如图3。结果表明,没有内生峰干扰EIC咕噜咕噜叫。没有干扰峰咕噜咕噜叫,观察血浆样品中,作为唯一的检测模式的离子对MRM导致内源性干扰少。

3.2.2。线性度和灵敏度

咕噜咕噜叫的校准曲线的典型方程描述如下:yx = 0.909−2.648,r²= 0.9991,y是,分析物的峰面积比率x代表了PUR的血浆浓度。相关系数(r²)超过0.99,表明一个好的线性浓度范围的测试。量化的下限(PUR LLOQ)被定义为一半的最低浓度的校准曲线与4 ng / mL。

3.2.3。准确度和精密度

如表所示2,方法的精密度和准确度测定分析质量控制样品和LLOQ样本(n= 5)。所有值都在可接受范围内,被认为是精确和准确的方法。

3.2.4。复苏和基体效应

结果如表所示3。提取恢复PUR范围从85.6%到93.4%,为106.4%。咕噜咕噜叫的基体效应范围从108.8%到113.2%,为95.3%。所有值都在允许范围内。

3.2.5。稳定

PUR稳定三完成后冻结/解冻周期(−20°C到25°C),长期样本存储(−20°C 30天),台式(23°C到28°C 24 h),和postextraction(24小时4°C)。稳定的结果表4表明,该分析物在四个测试条件下是稳定的。

3.3。Wistar鼠药代动力学研究中的应用

验证UHPLC-MS / MS方法被用来量化PUR口服后的血浆浓度对PUR填喂法管理剂量100毫克/公斤,请耐心在老鼠的剂量763毫克/公斤。他们的意思是血浆浓度时间配置文件如图4(一)和图4 (b)分别和药代动力学参数,如C_马克斯,T_马克斯,t_1/2,AUC_0-inf,AUC_0-t,捷运_0-t,CLz / F,Vz / F总结在表5。

没有双峰现象的血浆浓度时间曲线PUR纯PUR管理到老鼠时,如图4和其他的研究25,26),而一个清晰的双峰现象观察口服后请耐心。双峰现象不能简单地解释进入肝肠循环。

如表所示5,AUC_0-t和AUC_0-inf口服后对PUR请耐心分别为406.30±53.68μg h / L和462.62±51.74μg h / L,分别明显高于PUR组为213.09±61.91μg h / L和219.83±64.37μ分别为g h / L ( )。的t_1/2价值PUR开业组从1.60±0.38小时延长到12.04±5.10 h ( ),和CLz / F也明显减少了从508.66±202.54,217.30±25.04 ( )。然而,C_马克斯咕噜咕噜叫的价值为48.64±21.47μg / L,T_马克斯为0.54±0.30 h,低于PUR集团( )。结果表明,口服的开业推迟T_马克斯PUR和减少C_马克斯;然而,PUR的血药浓度维持在一个相对合适的高水平很长一段时间,这是有利于drug-forming属性。结果表明,口服后的药物动力学PUR请耐心明显不同于政府的PUR老鼠等离子体。请耐心让老鼠服用时,PUR的口服生物利用度提高。研究发现,PUR可以biotransformed puerarin-7-O-glucuronide和puerarin-4′-O-glucuronide体内,导致PUR[的口服生物利用度较低27,28]。一个常见的现象发生在大多数中药单体成分。例如,kakkalide口服后,许多相关代谢物检测大鼠血浆,kakkalide只占一小部分的内容代谢物(29日]。等离子体的许多代谢产物也发现老鼠irisolidone口服后,特别是葡糖苷酸代谢物和硫酸代谢物(23]。

HPLC-UV方法被用来检测PUR内容请耐心。老鼠的PUR开业管理是一样的PUR 100毫克/公斤体重。然而,只有13.1% PUR中检测出请耐心,这将增加中国的口服剂量。存在许多异黄酮具有类似结构、可能转换为PUR体内。这可能是原因之一PUR后口服生物利用度的增加耐心的24]。另一个原因是药物在开业PUR和其他成分之间的相互作用。例如,与对照组相比,甘草酸和第四套可以显著减少T_马克斯,C_马克斯,AUC_0-t咕噜咕噜叫,这表明甘草甜素之间的药物相互作用和第四套PUR coadministered[时不容忽视25,26]。研究发现,口服后虹膜tectorum格言提取、生物利用度的大鼠血浆tectorigenin也显著增加与政府相比纯tectoridin [24),在这项研究中,我们获得了类似的结果。众所周知,口服药物主要在小肠吸收和有大量的代谢酶和细菌在肠道,催化药物的代谢反应,最终影响药物吸收。各种运输蛋白质在小肠上皮细胞能促进或抑制药物吸收(30.]。多种中药化合物已被证明与P-gp结合蛋白质。MRP2蛋白还可以减少口服药物的吸收,结合药物代谢物。研究发现,添加后维拉帕米(P-gp抑制剂)和丙磺舒(MRP2抑制剂),肠道的吸收PUR增加了2.7和2.3倍,分别表明PUR可能P-gp和MRP2蛋白生长的基质。中国存在多个相似的异黄酮组件,可能会成为P-gp和MRP2蛋白基质,以及各种代谢酶的底物和在大鼠肠道细菌,因此与PUR竞争和减少PUR的反应。

4所示。结论

总的来说,这是第一个报告比较PUR口服后在大鼠的血浆药物动力学咕噜咕噜叫,比如使用一个简单的,快速和敏感UHPLC-MS / MS方法。口服生物利用度的PUR急剧增加时请耐心是老鼠的管理。这些结果为临床使用PUR和提供有用的信息葛根,传统中药口服后对其纯粹的成分都有其优点虽然剂量可能高于单体化合物。

数据可用性

手稿中包含的所有数据将从相应的作者在合理的请求。

附加分

高光。小说UPLC-MS / MS方法建立了葛根素的PK。之间的比较进行PK草提取和纯化合物。共存组分的草药提取物促进了吸收纯化合物。潜在的草药提取物的成分之间的相互作用可能存在。

的利益冲突

作者报道,没有利益冲突。

作者的贡献

Guozhe张执行实验,分析数据,并写了论文。健胃霁与大鼠血浆和Yuqiao Ji帮助收集和数据分析。Mingzhong太阳导致试剂/材料/分析工具。Hongjian霁的构思和设计实验。所有作者同意最后的手稿。

确认

这项工作是经济研究基金会支持的中国的国家自然科学基金青年基金项目,中国(没有。81702422),2018年江苏委员会从江苏省健康基金会,中国(没有。Z2017017)。

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