的应用和分析途径Dexmedetomidine缺血/再灌注损伤

文摘

缺血/再灌注脑损伤神经细胞会导致严重的损坏。最终受伤的细胞器是通过自噬,细胞生存是至关重要的。Dexmedetomidine在各种神经缺血/再灌注模型。线粒体钙uniporter(单片机)是最重要的线粒体钙通道^{2 +}流入到线粒体,Ca^{2 +}对线粒体自噬有潜在的影响。然而,单片机在mitophagy的变化的作用,自噬引起dexmedetomidine是未知的。在这项研究中,我们构造了一个在体外I / R模型,对氧气和葡萄糖剥夺SH-SY5Y细胞/再灌注模型来模拟脑I / R损伤。我们发现后处理和dexmedetomidine 3-methyladenine (3 ma,自噬抑制剂)增加了细胞自噬囊泡的生存同时降低生产和LC3 Beclin 1的表达。这个过程也增加了bcl - 2的表达,P62, TOM20。与精胺应用后(MCU-specific受体激动剂),自噬蛋白的表达由dexmedetomidine逆转,和同样的变化也在免疫荧光观察。我们的研究结果表明,dexmedetomidine可以抑制单片机和减少过度mitophagy和自噬对I / R损伤授予保护。

1。介绍

缺血/再灌注(I / R)损伤的重要病理过程,参与一系列的疾病,如缺血性休克、心脏骤停,或心脏手术1,2]。由于有限的治疗缺血性疾病,I / R仍然是一个迫切需要解决的重大医学问题探索有效的治疗的靶向制剂(3]。最近,许多研究表明,dexmedetomidine(敏捷)可以表现出对I / R损伤保护作用的几个重要器官,包括缺血性脑损伤(4- - - - - -7]。dexmedetomidine保护的机制可能揭示一个有效的神经保护策略。

Dexmedetomidine是一种高度选择性的兴奋剂α2-adrenergic受体与临床镇静和镇痛。大多数参与dexmedetomidine保护机制的研究都集中在炎症,Ca^{2 +}过载和信号通路。金姆和合作者表明dexmedetomidine减少炎症通过抑制核转录因子、kappa-light-chain-enhancer激活B细胞(NF -κB) (8]。一些研究报道,dexmedetomidine-induced通过其激活神经保护功能α2-adrenergic受体和阻断电压门控钙通道通过抑制Ca^{2 +}过载的脑I / R损伤(9]。Dexmedetomidine对ischemia-induced脑损伤产生保护作用可能占细胞外signal-regulated激活蛋白激酶1和2 (ERK1/2)通路或PI3K-Akt通路(10,11]。最近,dexmedetomidine报道后调节自噬的皮质神经元产生神经保护OGD和tMCAO模型通过upregulation HIF-1α(12]。然而,它仍然是未知是否dexmedetomidine调节线粒体自噬或mitophagy I / R损伤。

Mitophagy选择性自噬的模式。Mitophagy扮演着一个重要的角色在细胞线粒体质量控制和生存。除了其在质量控制功能,mitophagy也被证明是必要的线粒体营业额的规定,和细胞器的数量的调整细胞代谢需求(13,14]。它也是必不可少的细胞对抗I / R损伤的及时消除不正常的线粒体。然而,自噬的机制似乎是double-sword细胞自适应系统(15]。如果持续压力诱发过度或长时间的自噬,间接影响可能促进坏死和凋亡级联,从而导致细胞死亡(15]。

之前我们的研究团队的研究已经证实,抑制单片机可以抑制过度mitophagy通过减少线粒体分裂同时维持线粒体形态和功能,从而保护I / R损伤的神经细胞(16]。单片机,Ca的最重要的渠道^{2 +},可以迅速积累^{2 +}在陡峭的电化学梯度(17]。Ca^{2 +}在调制信号发挥着潜在的作用和/或触发mitophagy [18,19]。现在仍不清楚减少过度mitophagy通过抑制单片机与dexmedetomidine在I / R损伤的保护作用。

在这项研究中,我们假设dexmedetomidine抑制过度mitophagy和自噬通过下调单片机I / R损伤模型。我们构造了一个在体外I / R模型对oxygen-glucose剥夺/再灌注(OGD / R)在SH-SY5Y细胞模拟脑I / R损伤的过程(20.]。我们观察到,OGD / R引发了过度mitophagy和自噬。这些结果表明,dexmedetomidine被减少过度mitophagy和自噬神经。此外,dexmedetomidine-induced抑制mitophagy并通过抑制单片机自噬被发现。

2。材料和方法

批准的所有实验都是青岛大学医学院伦理委员会的机构,和所有程序依法进行指导方针由美国国立卫生研究院。

2.1。细胞培养

我们使用的技术,是根据我们前面描述的方法实验组(21]。SH-SY5Y细胞从中央实验室,购买青岛大学的附属医院。细胞培养在DMEM / F12(美国Gibco)包含2毫米谷酰胺,10%的边后卫(美国Gibco), 1%盘尼西林(青霉素G的100 U /毫升),和链霉素(100 1%μ链霉素的g / ml)。这些细胞被孵化有限公司为5%₂/ 95%的空气和保持在37°C湿润孵化器(三洋,大阪,日本)。

2.2。实验小组

实验分为两个主要部分。在第一部分中,细胞随机分为8组:(1)对照组(C组):细胞培养通常没有任何治疗。(2)OGD / R组,细胞治疗OGD 4 h,然后回到常氧条件18 h。(3)敏捷组织,年底OGD,细胞被管理dexmedetomidine (1μ米)(恒瑞公司,浙江,中国。181217 bp) (6,22]18 h再氧化。(4)3 ma组,年底OGD,细胞治疗3 ma(1毫米)18 h再氧化。(5)敏捷+ 3 ma组:年底OGD,细胞被管理dexmedetomidine结合3 ma 18 h再氧化和浓度如上所述,分别。(6)雷帕霉素组(拉伯集团):年底OGD,细胞治疗与雷帕霉素(10 nM) 18 h复氧(23]。(7)敏捷+拉伯集团:年底OGD,细胞治疗dexmedetomidine和雷帕霉素18 h复氧浓度如上所述,分别。(8)DMSO组:再氧化,与培养基混合二甲亚砜(0.01%)。在第二部分,细胞随机分为5组:(1)C组。(2)OGD / R组。(3)敏捷团队。(4)精胺组(sp组):细胞与精胺治疗(10μ米)前30分钟OGD然后回到常氧条件。(5)敏捷+ sp:细胞与精胺治疗(10μ米)前30分钟OGD与敏捷(1和治疗μ米)再氧化。

2.3。OGD / R模型

使用一个SH-SY5Y细胞治疗缺血在体外OGD / R模型如前所述[21]。诱导OGD, glucose-free ebs(美国Gibco)被用来取代培养基。SH-SY5Y细胞培养在一个孵化器灌注95% N₂和5%的公司₂在37°C 4 h。然后,细胞回到完全培养基代替ebs 18 h在常氧条件下复苏。

2.4。细胞生存能力分析

细胞的生存能力是由细胞计数kit-8 (CCK-8 QiHaiFuTai生物技术公司,中国),根据制造商的说明如前所述21]。简单地说,1.5×10⁴细胞每口井被镀在37 96 -孔板和培养^◦C和5%股份有限公司₂在湿润孵化器。10μl CCK-8的解决方案是添加到每个在37°C和孵化2 h。的吸光度是监控标仪(美国BIO-RAD 550型)在450海里。培养基没有细胞被发现是空白的控制。扣除空白的吸光度控制后,细胞的生存能力是计算分裂的吸光度实验对照组的团体。每个实验至少重复3次。

2.5。透射电子显微镜(TEM)观察

如前所述(执行TEM考试21]。TEM被用来研究自噬小体的形成和细胞细胞器在神经元的超微结构变化后OGD / R。细胞在1000 r / min离心5分钟和压实细胞托盘。在戊二醛浸泡后1% (w / v)解决方案的四氧化锇,细胞被嵌入Epon812-Araldite。最后,超薄部分拍摄了jem - 1200 exv透射电子显微镜(JEOL、东京、日本)。

2.6。免疫荧光

如前所述(执行免疫荧光12]。短暂,细胞被播种在灭菌玻璃盖玻片,固定与甲醇(4% w: v) 15分钟,permeabilized triton - 100 (triton - 100, 0.25%在PBS) 10分钟,和阻止2% BSA 1 h。细胞与兔子anti-LC3B孵化主要抗体(1:100年,Abcam)一夜之间在4°C,然后与山羊anti-rabbit二级抗体(1:100年,Elabscience) 37°C 2 h。接下来,细胞与DAPI染色。最后,用荧光显微镜观察图片(尼康ECLIPSE80i、日本)。

2.7。免疫印迹

检测蛋白表达,免疫印迹进行了如前所述[21]。蛋白质浓度检测通过BCA量化工具(Beyotime,中国)。大约30μ为每个示例加载和g蛋白转移到PVDF膜。阻塞后5%脱脂牛奶在室温下1 h,膜被处理鼠标马伯TOM20(1: 1000年,微孔)和兔马伯Beclin 1(1: 2000年,Abcam)、bcl - 2(1: 1000年,Abcam), SQSTM1(1: 1000年,Abcam)一夜之间在4°C。膜与PBST洗3次,持续15分钟,孵化与各自的二次抗体1 h。增强化学发光的螺栓是可视化工具包(VILBER融合FX5光谱、法国)。GAPDH(1: 2000年,Abcam) immunodetected加载控制。乐队由ImageJ软件进行了分析。

2.8。统计分析

每个实验至少重复了三次。结果显示为平均数±标准差。差异是由单向方差分析评估(方差分析:三个或更多组)。当只有两组比较,一个未配对t以及使用。被认为是统计学意义的差异。统计分析使用SPSS 20.0统计(IBM SPSS 20.0版统计,IBM公司,北城堡,纽约,美国)。

3所示。结果

3.1。敏捷增加后神经元OGD / R损伤的可行性

调查是否dexmedetomidine-protected细胞对抗OGD / R损伤,CCK-8试验是用来测试不同群体(图之间的细胞生存能力1)。OGD / R组的生存能力,敏捷,马3组,敏捷+ 3 ma组,拉伯集团和敏捷+拉伯组明显低于对照组。结果表明,敏捷,马3 ma,敏捷+ 3组显著提高细胞的可行性与OGD / R组。拉伯组的细胞生存能力和敏捷+拉伯集团显示没有区别于OGD / R组。数据显示,OGD / R损伤造成严重的细胞损伤和敏捷可以增加神经元的生存能力。此外,这种保护是提高/降低3 ma /拉伯,分别。

3.2。Dexmedetomidine抑制自噬在神经元和Mitophagy OGD / R损伤

传输选举显微镜(TEM)被用来观察神经元的超微结构。这是一个重要的检测观察自噬和mitophagy24]。在每一组中,我们发现自噬体(狭窄的箭头,图2(一个))和完整的线粒体(广泛的箭头,图2(一个))。每组线粒体自噬小体的数量和完整的统计和分析。这些神经元的超微结构表明,自噬和mitophagy发生OGD / R治疗后改变了。除了对照组,其他组的完整线粒体数量明显减少,和自噬小体明显增加。与OGD / R组相比,极大地提高了完整的线粒体自噬小体也减少了在敏捷集团马3组,敏捷+ 3 ma组,显著降低了完整的线粒体和增加观察自噬体的拉伯集团。然而,dexmedetomidine可以部分逆转拉伯(数据的影响2 (b)和2 (c))。上述数据表明dexmedetomidine可以抑制自噬和mitophagy,但抑制不够结实的影响。为了获得更大的确凿的证据,我们通过免疫荧光检测LC3-positive细胞的分布格局(图3(一个))。结果清楚地表明,免疫荧光强度LC3在敏捷组神经元减少,马3组,和敏捷+ 3 ma组,而OGD / R组。当神经元接受dexmedetomidine加上拉伯,LC3的免疫荧光强度降低,而拉伯集团(图3 (b))。结果表明,自噬抑制了流感敏捷。此外,我们还发现标记的表达与自噬通过西方螺栓(数据有关4(一)- - - - - -4 (f))。我们注意到OGD / R强劲LC3 Beclin 1,增加和减少在bcl - 2, P62, TOM20。然而,这些变化被敏捷的逆转,3 ma,敏捷/ 3 ma的总和。拉伯没有影响治疗与OGD / R组相比,表明自噬和mitophagy后被充分OGD / R而dexmedetomidine减弱这些影响。总之,这些数据表明,自噬和mitophagy激活后OGD / R损伤,和引进dexmedetomidine会减少过度自噬和mitophagy产生神经保护对抗OGD / R。

3.3。敏捷抑制自噬,之后通过抑制单片机Mitophagy OGD / R损伤

单片机的精胺(一种兴奋剂)应用于调查的潜在自噬和mitophagy机制后dexmedetomidine OGD / R损伤的保护作用。免疫印迹结果表明治疗dexmedetomidine bcl - 2明显增加,TOM20 p62,降低Beclin 1和LC3表达式。然而,添加精胺逆转这些蛋白的表达(数字5(一个)- - - - - -5 (f))。显著差异发生在bcl - 2的表达,Beclin 1组sp和组之间和P62敏捷+ sp,分别,但TOMA20的表达和LC3组sp和组敏捷+ sp之间无显著差异。总之,这些数据表明抑制dexmedetomidine-induced单片机可能起到关键作用的抑制自噬和mitophagy。

4所示。讨论

自从发现自噬过程中,据报道在发病机制和发展是至关重要的,以及许多种类的疾病的治疗(15]。Mitophagy是一种选择性的自噬。Mitophagy因此认为线粒体数量和质量控制的核心机制(25]。虽然有许多机制保护dexmedetomidine, dexmedetomidine和mitophagy之间的关系揭示了第一次。此外,我们还调查了dexmedetomidine mitophagy介导的机制。在这项研究中,我们提出了dexmedetomidine发挥神经保护对I / R损伤通过抑制神经细胞自噬和mitophagy,这保护可以通过拉伯减毒。我们进一步精胺应用于验证dexmedetomidine-induced抑制自噬的可能机制和mitophagy。当精胺抑制单片机,dexmedetomidine诱导mitophagy的减少,自噬是衰减的。因此,这些结果表明dexmedetomidine是介导的神经保护作用,抑制自噬和mitophagy通过下调后单片机OGD / R损伤。

中风,也称为脑血管意外或大脑攻击,是死亡和残疾的主要原因之一(全球1),但中风的治疗是非常有限的3]。Dexmedetomidine是一种常用的止痛剂和镇静剂在诊所治疗。我们选择dexmedetomidine的后置条件,哪个更适合大部分临床条件。前面研究的研究小组证实dexmedetomidine减少神经元凋亡通过抑制Drp1表达式和Fis1(线粒体蛋白质fission-related)同时表达的细胞色素C和半胱天冬酶3 (16]。王认为抑制线粒体分裂减少ROS的表达,Drp1,细胞色素C,增加Bcl2的表达可能具有神经保护对抗OGD / R损伤(26]。在心肌细胞(Yu也观察到这种现象27]。

线粒体是动态连续通过核裂变和核聚变的细胞器。裂变产生的两种不同形式的女儿单位。有健康的膜电位将生存,而线粒体去极化的女儿将招募自噬小体。线粒体分裂可能是上游mitophagy条件(23]。因此,我们应用dexmedetomidine有或没有马3 (28分别和拉伯。dexmedetomidine结合治疗或没有3 ma发挥神经保护。相比之下,一旦拉伯与dexmedetomidine应用,神经保护被削弱。线粒体自噬空泡的数量和部分退化双膜包装的自噬小体的特点是TEM结果。这些结果表明mitophagy和自噬增加。自噬蛋白的变化显示相同的结果。我们分析了autophagy-related蛋白LC3。LC3-I LC3-II率通常是用于监测细胞自噬(29日]。LC3-II增加蛋白质含量可以应用自噬体形成的标志(30.]。Beclin 1被认为促进自噬[31日]。Beclin 1的减少可以抑制神经元自噬活动(32]。P62,自噬基质蛋白质,能促进招聘受损的线粒体和线粒体去极化的自噬体与LC3绑定。P62代表的下降增加了自噬流量(33]。TOM20汤姆最重要的单元复杂,它位于线粒体外膜。TOM20水平的下降表明,线粒体数量减少(34]。除了TEM观察,我们还发现TOM20水平的增加与OGD / R组相比,这进一步表明,dexmedetomidine降低线粒体的损伤。拉伯或精胺治疗结合dexmedetomidine,分别由dexmedetomidine中和效果。因此,我们怀疑dexmedetomidine抑制自噬和mitophagy OGD / R损伤通过抑制单片机。虽然结果与先前的结论是一致的,其他研究已经发现我们的不同12,23,35,36]。吴等人报道,自噬神经保护在体外或在活的有机体内通过衰减模型遭受I / R损伤细胞凋亡(37]。刘等人认为自噬流量的减少可能提高神经元的生存能力和减少细胞凋亡38]。戴秉国等人发现,Sirt3展出对抗OGD / R侮辱通过AMPK-mTOR下调自噬通路(39]。因此,自噬和mitophagy可能显示不同的效果在细胞生存体验不同刺激(22]。自噬是否和mitophagy是朋友或敌人仍然是有争议的15]。的详细的效果和机理mitophagy和自噬在I / R损伤需要进一步调查。

内线粒体膜(IMM)是高度选择性的钙。单片机是一个至关重要的结构通过钙IMM (40,41]。单片机在钙稳态中起着重要的作用。玉等人报道,单片机通过自噬的变化影响细胞的生存能力和mitophagy42]。线粒体锌^{2 +}是一个重要的影响因素调控线粒体膜电位(MMP)。锌^{2 +}进入线粒体通过Zip1-MCU复杂。一旦线粒体无法恢复MMP,它将进行分裂和mitophagy [43]。贝恩认为,线粒体锌的积累^{2 +}诱导粉红色/ parkin-mediated mitophagy线粒体功能失调的痛苦hypoxia-reoxygenation条件(44]。因此,可能dexmedetomidine可以抑制单片机通过减少过度mitophagy和自噬对I / R损伤授予保护。

5。结论

总的来说,本研究认为dexmedetomidine可以通过抑制mitophagy发挥神经保护和自噬诱导OGD / R。Dexmedetomidine可以抑制单片机不仅减少过度mitophagy和自噬还保留线粒体形态和功能,从而提供神经保护效应。

数据可用性

本文中的数据是真实可靠的。本文中的数据支持结果可以发现https://doi.org/10.6084/m9.figshare.11446305。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(批准号81771415)。

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