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Zhan-Ling徐、徐Ming-Yue Hai-Tao Wang禅理,贸易部Liu Chun-Peng贾,耿方,宁张, ”药物动力学的八类黄酮在大鼠口服后化验UPLC-MS / MSDrynariae根茎提取”,分析方法在化学杂志》上, 卷。2018年, 文章的ID4789196, 11 页面, 2018年。 https://doi.org/10.1155/2018/4789196
药物动力学的八类黄酮在大鼠口服后化验UPLC-MS / MSDrynariae根茎提取
Zhan-Ling徐
,1
Ming-Yue徐,2
Hai-Tao王,3
禅理散文徐,4
“刘,2
Chun-Peng贾,2
耿方,2
和
宁张1
1中药学重点实验室,药学院,佳木斯市、学院黑龙江中医药大学,哈尔滨,150040年黑龙江,中国
2重点实验室光化学黑龙江省生物材料和储能材料,化学与化学工程学院,哈尔滨师范大学,150025年哈尔滨,中国
3制药部门,哈尔滨医院中医,150076年哈尔滨,中国
4150080年作物学院黑龙江大学哈尔滨,中国
文摘
作为一个中医,Drynariae根茎(Kunze Mett交货)。j . Sm。一直用于治疗骨质疏松和骨吸收了2500年。基于之前的研究和文献引用,黄酮类化合物被证明是最丰富的,主要的活性化合物Drynariae根茎骨质疏松症的治疗。为了充分和合理使用Drynariae根茎在未来,快速、敏感和选择性ultraperformance液相色谱-光谱法(UPLC-MS / MS)测定方法是研究开发的八个主要的类黄酮的药物动力学老鼠口服后等离子体Drynariae根茎提取、包括neoeriocitrin luteolin-7 -O- - - - - -β- - - - - -D圣草酚葡萄糖苷、黄芪甙、柚皮苷,毛地黄黄酮,柚苷配基、山柰酚。血浆样品预处理涉及固相萃取柱。分离是一个ACQUITY UPLCTM本·C18列一个梯度流动相乙腈体系和1%乙酸在水里。检测使用三重四极杆串联质谱仪进行配备一个电喷雾电离接口(ESI)多反应监测(MRM)正离子模式。所有校准曲线表现出良好的线性(r2在测量范围> 0.9990)。盘中,interday精度在13.87% (RSD),和准确性(重新)范围从−−0.25% 14.57%三个质量控制水平。萃取、基体效应和稳定是令人满意的。感兴趣的八类黄酮的药代动力学特点显然是阐明。
1。介绍
中国传统医学Drynariae根茎(Kunze Mett交货)。j . Sm。,commonly known as Gu-Sui-Bu, is a fern plant widely distributed in southern China.Drynariae根茎是有效治疗骨质疏松和骨吸收1]。Drynariae根茎包含各种类型的化学成分,包括类黄酮、三萜烯酚酸及其苷。但类黄酮及其苷类是最丰富的成分Drynariae根茎(2,3]。此外,黄酮类化合物显示保护活动的骨质疏松,骨折,氧化损伤,炎症4- - - - - -10]。总类黄酮Drynariae根茎激活雌激素受体和可以替代雌激素对临床使用的趋势(11,12]。黄酮类化合物已被视为原则导致的生物活性成分Drynariae根茎。
的生物活性研究Drynariae根茎,关键的问题是如何研究的有效物质Drynariae根茎在骨质疏松症中发挥关键作用。小王提出了一个概念框架,照亮了吸收草本药物的生物活性成分(13]。一般来说,生物活性化合物吸收更可能参与治疗效果在活的有机体内后口服。因此,有必要测量等离子体中吸收的生物活性化合物了解草中的有效物质。在我们的初步研究,发现了八类黄酮口服后在等离子体Drynariae根茎提取(DRE),包括neoeriocitrin luteolin-7 -O- - - - - -β- - - - - -D圣草酚葡萄糖苷、黄芪甙、柚皮苷,毛地黄黄酮,柚苷配基,山柰酚(图1),这可能导致DRE的治疗效果。
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据我们所知,没有研究的药代动力学特征的八类黄酮在大鼠口服的衣服已经被报道。到目前为止,只有一个或两个类黄酮或其代谢物的衣服在大鼠血浆测定,不能完全反映药物口服后体内代谢过程DRE对人类或动物模型14]。因此,有必要建立一个适当的分析方法来描述衣服的药物动力学在活的有机体内。
在目前的研究中,一种快速、敏感和选择性UPLC-MS / MS方法的开发和验证八类黄酮的同时测定大鼠血浆中的衣服。血浆样本使用C18SPE列。检测使用三重四极杆串联质谱仪进行配备一个电喷雾电离接口(ESI)多反应监测(MRM)正离子模式。UPLC-MS /女士描述的新方法进行验证,并成功地应用于药代动力学研究的八类黄酮在大鼠口服DRE。
2。材料和方法
2.1。材料和试剂
Drynariae根茎自然生长在江西,中国从安国采购购买草药市场(湖北,中国)。Neoeriocitrin luteolin-7 -O- - - - - -β- - - - - -D圣草酚葡萄糖苷、黄芪甙、柚皮苷,毛地黄黄酮,柚苷配基,山柰酚和内部标准(槲皮素)从Bailingwei购买科技有限公司有限公司(中国,北京),纯度> 98%。高效液相色谱级得到的甲醇和乙腈Dikma(里士满希尔,纽约,美国)。醋酸(高效液相色谱级)总经理购自沙劳打电话化学能够允s a(西班牙巴塞罗那)。水由精馏提纯,Milli-Q®超纯水系统(微孔,贝德福德,妈,美国)。其他化学品和溶剂使用的均为分析纯。
2.2。仪器和分析条件
液相色谱分析进行一个ACQUITY UPLCTM系统(水域Corp .,米尔福德,妈,美国),其中包括一个冷却autosampler,柱温箱,两个泵。色谱分离进行了使用一个ACQUITY UPLCTM本·C18列(2.1×50毫米,1.7μ在35°C m)。流动相由1%乙酸在水的水相(A)和100%乙腈作为有机相(B),梯度洗脱程序是0 - 3分钟,10 - 30% B;3 - 4.5分钟,30 - 40% B;4.5 6分钟,40 - 70% B;和6 - 7分钟,70 - 90%的流量为0.3毫升/分钟,autosampler的温度是4°C,和进样体积是5μl
进行质谱检测使用水域®Micromass®Quattro总理™XE三重四极杆串联质谱仪配备一个电喷雾电离接口在正离子模式。ESI +源操作优化参数毛细管电压3.5 kV,源温度120°C,和反溶剂温度300°C。氮是用作反溶剂和锥气体流速的600和30 L·h−1,分别。氩作为碰撞气体的压力大约2.61×10−3mbar。定量分析了在多反应监测(MRM)模式下,母公司离子,女儿离子,锥电压,和碰撞能量的八个分析物和优化。表1显示产品离子[M + H]+八类黄酮的光谱女士的兴趣和及其分化途径。质心模式中的所有收集的数据加工使用MassLynx™NT 4.1软件与QuanLynx™程序(水域corp .)。八个分析物的结构显示在图中1。
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2.3。准备的标准和质量控制样品
股票的解决方案的标准八类黄酮和槲皮素(是)解决方案在10毫升容量瓶的准备。100年每个标准储备溶液μ克/毫升甲醇的制备。内部标准(槲皮素)200 ng / ml的股票解也用甲醇溶解。血浆浓度校准用标准的解决方案准备在-3749年3.749 ng / ml, neoeriocitrin luteolin-7 - 1.856 -4230 ng / mlO- - - - - -β- - - - - -D为黄芪甙配糖体,1.317 -1400 ng / ml,柚皮苷1.237 -6370 ng / ml,圣草酚0.135 -1040 ng / ml,毛地黄黄酮2.742 -3780 ng / ml,柚苷配基0.121 -1210 ng / ml,为山柰酚5.328 -1209 ng / ml。
三个浓度(低,中,高)无毒等离子体中的每个分析物的解决方案(40.4,202年为neoeriocitrin 2020 ng / ml, 5.04, 50.4, 504 ng / ml luteolin-7 -O- - - - - -β- - - - - -D葡萄糖苷、5.1、102、1020 ng / ml黄芪甙,10.2,408年为柚皮苷6120 ng / ml, 1.02, 40.8, 816 ng / ml圣草酚,10.1,40.4,1010 ng / ml木樨草素,5.2,41.6,208 ng / ml柚苷配基,和1.06,42.4,为山柰酚424 ng / ml)被用于质量控制(QC)评价UPLC-MS / MS分析。所有的解决方案都是在使用前储存在4°C。
2.4。准备和衣服的质量评估
的干燥根Drynariae根茎(1公斤)粉和提取三次在15倍体积的甲醇回流下每2小时。解决方案是过滤和蒸发压力减少Rotavapor延长三旋转蒸发器(Buchi有限公司、Labortechnik AG)、瑞士)。随后,集中提取在烤箱干,最后衣服的重量是198.9克,收益率为19.9%。衣服的主要黄酮类成分的内容与上述方法,定量测定结果neoeriocitrin(5.1毫克/克),luteolin-7 -O-β- - - - - -D葡萄糖苷(1.2毫克/克),黄芪甙(0.96毫克/克),柚皮苷(8.5毫克/克),圣草酚(0.66毫克/克),毛地黄黄酮(0.11毫克/克),柚苷配基(2.71毫克/克),和山柰酚(0.14毫克/克)。
2.5。制备的等离子体
(400整除的血浆样品μl)被放置在一个10毫升离心管;50μl的内部标准溶液(200 ng / ml)和50μ我添加了醋酸。混合物是涡1.0分钟,然后装上一个激活SPE C18列(SPE C18列是激活3毫升的甲醇在加载示例之前,和多余的洗了5毫升的纯净水)。与2毫升纯化水冲洗后,SPE柱与4.5毫升的甲醇和筛选了,洗出液蒸发干燥下温柔的氮。残留于140年重组μl甲醇和离心机在16000 g×15分钟;然后,一个5μl整除注入UPLC-MS / MS系统进行分析。
2.6。方法验证
验证该方法的特异性、线性、检测下限(LLOD)下限的量化(LLOQ),准确度和精密度,提取复苏,稳定,基体效应基于以前的工作的方法验证过程(15]。
2.6.1。特异性
我们比较了色谱空白血浆从六个人老鼠与相应的等离子体样品掺入了八个混合标准样品和和血浆样品经过口服的衣服。
2.6.2。线性和量化
校准曲线的八个标准由策划每个分析物的峰面积比的是与相应的浓度。降低检测极限(LLOD)被定义为最低浓度的信噪比3:1。量化的下限(LLOQ)确定最低浓度的校准曲线的信噪比10:1。
2.6.3。精密度和准确度
盘中精度和interday精密度和准确度进行评估为低,中,和高浓度QC样品六个复制在同一天,连续三天,每天一次。每个测试样本相关的校准曲线。精密计算的相对标准偏差(RSD %)和准确性相对误差(%)。这些结果表明,方法的精密度和准确度都在可接受的范围内。盘中的精度和interday精密度和准确度值最低可接受的再现性被拒绝在±15%,浓度在80% - -120%,精密度和准确度。
2.6.4。复苏和基体效应
复苏和矩阵的影响分析物测定低收入,中等,高浓度QC样品有六个复制。提取复苏决定在三个质量控制水平进行比较分析物的峰面积之间的等离子体注入前后分析物提取样品。基体效应进行评估的三个质量控制水平进行比较分析物的峰面积从等离子体与分析物在样品提取获得的纯标准解决方案在同一浓度;可接受的范围是80 - 120%。
2.6.5。稳定
测定的稳定性进行分析,低收入,中等,高浓度QC样品有三个复制。短期稳定性评估通过分析QC样品保存在autosampler (4°C) 36 h。评估长期稳定、QC样品储存在−20°C 30天。冻融稳定性评价是对QC血浆样本三个完整的冻结/解冻周期从−20°C到室温。
2.7。药代动力学研究的衣服
2.7.1。动物
雌性的雄性sd大鼠中(280 - 350 g)的动物安全性评价中心由黑龙江中医药大学(哈尔滨,黑龙江)。所有动物实验协议批准按照规定实验动物管理的国家科学技术委员会颁发的中华人民共和国。老鼠们被安置在24±2°C,和相对湿度是60±5%,12 h-12 h光暗周期。水和食物是免费提供。
2.7.2。药品监督管理局和取样
UPLC-MS / MS方法已成功应用于药代动力学研究的八类黄酮在大鼠口服DRE。计量解决方案是刚做好的衣服管理通过一个的单剂量口服填喂法大鼠4 g /公斤。动物实验期间可以免费获得水。一系列的收集血液样本在1.5毫升肝素化聚乙烯管从每个老鼠的亚轨道静脉雷克萨斯为0.08,0.33,0.5,0.67,1,2,4,6,8,12,24小时后管理。血液样本在4500×g离心10分钟,立即和上层的收集,储存在−20°C到分析。
2.7.3。数据分析
使用noncompartmental模型药代动力学参数测定和分析使用药代动力学软件WinNonlin标准版,版本1.1。数据显示为平均值±标准偏差(SD)为每一个参数。
3所示。结果与讨论
3.1。质条件的优化
3.1.1。质谱条件的优化
优化质谱条件下,适当混合neoeriocitrin的标准解决方案,luteolin-7 -O-β- - - - - -D圣草酚葡萄糖苷、黄芪甙、柚皮苷,毛地黄黄酮,柚苷配基、山柰酚、槲皮素在全扫描监控在正面和负面两种模式。信号强度和片段稳定积极的模式比在负模式的所有分析物。因此,积极的模式被用于分析。每个化合物的母离子和女儿离子获得(图1),锥电压和碰撞能量的八个分析物和(槲皮素)进行了优化。分子量,父离子,离子女儿,锥电压、碰撞能量,保留时间的八类黄酮和如表所示1。
3.1.2。色谱条件
实现对称峰形状和运行时间短的同时分析八个分析物,我们测试了各种流动相条件达到良好的分析物的分离。流动相我们最终优化1%乙酸酸水的水相(A)和100%乙腈作为有机相(B)。在优化UPLC-MS /女士同时测定条件的八个化合物,所有分析物迅速筛选了5.0分钟。
3.2。方法验证
3.2.1之上。特异性
neoeriocitrin的保留时间,luteolin-7 -O- - - - - -β- - - - - -D圣草酚葡萄糖苷、黄芪甙、柚皮苷,毛地黄黄酮,柚苷配基,山柰酚,是大约2.20分钟,2.36分,2.60分钟,2.69分,3.31分钟,3.63分,4.34分钟,4.43分,分别和3.42分钟。代表色谱空白血浆,与参考标准和空白血浆飙升,等离子体获得DRE口服后在图所示2。在建立最佳的色谱条件下,无显著干扰峰出现在分析物洗脱时间,而没有是和八个分析物之间发生干涉。
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3.2.2。线性和校准曲线
所有校准曲线表现出良好的线性(r2≥0.9990)测量范围。校准曲线线性浓度范围的3.75 neoeriocitrin -3749 ng / ml, luteolin-7 - 1.86 -4230 ng / mlO- - - - - -β- - - - - -D为黄芪甙配糖体,1.32 -1400 ng / ml,柚皮苷1.24 -6370 ng / ml,圣草酚0.14 -1040 ng / ml,毛地黄黄酮2.74 -3780 ng / ml, 0.12 -1210 ng / ml柚苷配基,分别为山柰酚和5.33 -1209 ng / ml。线性回归方程、相关系数、线性范围的八个分析物如表所示2。
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3.2.3。精密度和准确度
UPLC-MS / MS方法的精密度和准确度(表3)是在可接受的范围之内。盘中精度和interday精度在13.87% (R.S.D.),和准确性(重新)范围从−−0.25% 14.79%三个质量控制水平。
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3.2.4。复苏和基体效应
基体效应和恢复结果(表4)表示,没有内生物质电离等离子体有重要影响的分析物。基体效应是一个可接受的范围内(80.23% - -98.99%),并平均提取复苏的八个分析物,都大于89.45%。
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3.2.5。稳定
稳定性实验的结果(表5)表明,没有发生明显退化。八个分析物的浓度测量的稳定性研究是在−5.66% - -3.56%。数据表明,所有分析物后的大鼠血浆稳定存储−20°C 30天,三冻结/解冻周期后,存储后autosampler (4°C) 36 h。
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3.3。药代动力学研究
UPLC-MS / MS方法已成功应用于药代动力学研究的八类黄酮口服后衣服的剂量4克/公斤体重。意思是血浆浓度时间图如图3。表中列出的主要药代动力学参数6。
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口服后老鼠,所有分析物从胃肠道吸收,在等离子体中发现5分钟。然而,这两个最高DRE丰富的黄酮类化合物,柚皮苷和neoeriocitrin,显示高最大血浆浓度(C马克斯)(4414.18±360.38 ng / ml和1490.98±124.54 ng / ml)和高血浆浓度时间曲线下的面积从0 h∞AUC (0 -∞) (8760.77±347.83, 3340.34±237.36)。Neoeriocitrin仍然表现出最短T马克斯达到最高药物浓度(T马克斯h = 0.33)。柚皮苷在血浆浓度时间剖面,可以看到另一个小峰8 h(图3),这是与纯粹的柚皮苷的文学口头协议管理大鼠(16]。,这种现象可能是由于柚皮苷在大鼠的肝肠循环,也为其他苷报道。
柚苷配基,柚皮苷的糖苷配基,被吸收进血液T马克斯在6 h和消除T1/2口服后在3.2 h DRE,明显不同于其他化合物(T马克斯< 2 h)。缓慢的消除可能是由于这样的事实:口头管理柚皮苷可以代谢为柚苷配基,柚苷配基葡糖苷酸(17]。药代动力学特点柚苷配基很接近以前的报告(14]。luteolin-7——的血浆浓度O-β- - - - - -D葡萄糖苷、圣草酚、山柰酚较低,小曲线下面积(AUC)C马克斯。的T马克斯值luteolin-7 -O-β- - - - - -D葡萄糖苷和木樨草素1 h和0.5 h,分别,与以前的报告(18,19]。木樨草素的代谢物luteolin-7 -O-β- - - - - -D葡萄糖苷,血浆浓度前者大于后者。这可能由于转换从糖苷配质后口服DRE。
与合成药物相比,植物药物的成分非常复杂,有协同活动。在这项工作中,我们发现大多数分析物浓度达到了最大DRE的口服后2小时左右。这种现象也许允许DRE发挥它最大的药理作用在临床应用。
4所示。结论
总之,快速、灵敏、选择性UPLC-MS / MS方法成功地应用于药代动力学研究分析中国草药的活性化合物。衣服的主要有效成分,主要药代动力学参数为首次描述的八类黄酮。效率高、灵敏度和选择性的多个组件定量保证了UPLC耦合谱。MRM定量分析模式和两个最佳MRM转换每个分析物的准确性提高。结果表明,此方法可以应用于药代动力学研究的衣服。目前的结果可能提供有用的信息更好地了解衣服的主要成分的吸收,以及他们潜在的临床应用价值。
缩写
| UPLC-MS /女士: | Ultraperformance液相色谱串联质谱分析 |
| 衣服: | Drynariae根茎提取 |
| MRM: | 多反应监测 |
| 是: | 内部标准 |
| 应急服务国际公司+: | 电喷雾正离子模式 |
| 雨: | 乙腈 |
| 甲醇: | 甲醇 |
| 质量控制: | 质量控制 |
| LLOD: | 降低检测极限 |
| LLOQ: | 下限的量化 |
| S / N: | 限幅的比例 |
| 相对标准偏差: | 相对标准偏差 |
| 再保险: | 相对误差。 |
数据可用性
数据(图1 - 3)用于支持本研究的结果中包括文章和文件的补充信息。
的利益冲突
作者宣称他们没有利益冲突对这项研究。
确认
这项工作是由中国国家自然科学基金资助(81673621和81673621);哈尔滨师范大学科学和技术改进计划(14 xyg-03);黑龙江中医药大学科学研究基金(2015 xy04);和省级大学科技成果研究和培育基金(TSTAU-C2018020)。
补充材料
实验过程中所描述的图形抽象。实验分为药物提取,老鼠的胃内的管理、血浆样品处理、UPLC-MS / MS分析和数据处理。(补充材料)
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版权
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