比较液相色谱研究并发Canagliflozin测定与二甲双胍联合平板电脑gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

新的HPLC-UV方法(方法),同时测定的二甲双胍(满足)和canagliflozin(迦南),相比发达国家和另一个小说UPLC-UV方法(方法B)在平板的组合。有关方法、权力平等主义的分离是由C18柱(100毫米gydF4y2Ba2.1毫米,3gydF4y2Ba使用甲醇和0.03 m)磷酸盐缓冲剂(gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba )作为流动相pH值3.2。同时,色谱分离方法B实现通过海泼斯尔合金®黄金(50毫米gydF4y2Ba2.1毫米,1.9gydF4y2Ba米),流动相是甲醇和0.03米磷酸缓冲的比率gydF4y2Ba 。在两者中,检测在波长240纳米。在1-50线性方法显示出令人满意的结果gydF4y2BaggydF4y2Ba毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}和0.5 -100gydF4y2BaggydF4y2Ba毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba},而线性方法B是-50年为0.1gydF4y2BaggydF4y2Ba毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}和0.25 -100gydF4y2BaggydF4y2Ba毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}分别为迦南和满足,。准确度和精密度,方法的准确性gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba ,而方法B的准确性gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba 分别为迦南和满足,。精密的% RSD为发现小于2%为三个浓度分析三次。这两种方法是方便质量实验室,但UPLC法提供的优势更短的运行时间和更高的灵敏度。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

糖尿病2型(DMT2)是一种进行性疾病,并完全控制高血糖初始单药治疗和生活方式的修改后,联合治疗通常需要保持血糖控制(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

盐酸二甲双胍(遇到)(图gydF4y2Ba1 (b)gydF4y2Ba)是最广泛使用的药物治疗DMT2 dimethylbiguanidine结构。Metformin-based组合发现更好的疗效和宽容而不是其他单一降血糖药治疗。二甲双胍治疗的特性是由于其在抑制肝葡萄糖生产行动,尤其是糖质新生。也在外围组织二甲双胍增加胰岛素敏感性gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

Canagliflozin(迦南),其他代理在这个二进制研究(图gydF4y2Ba1(一)gydF4y2Ba),是钠葡萄糖转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂,由詹森发达DMT2治疗制药有限公司2014。Canagliflozin改善尿葡萄糖通过减少葡萄糖肾排泄的阈值。SGLT2是葡萄糖转运蛋白亲和力较低和高容量肾脏重吸收的葡萄糖的主要原因(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

因为迦南是一个相对较新的药物,没有官方药典方法对其分析,但遇到了真正的技术分析在《英国药典(BP) (gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)和美国药典(USP) (gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。指的是文学,稀疏方法宣称(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]浓度同时保证迦南和满足制剂或在实验室准备的混合物。客观对比报告和提出方法是体现在表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba为了便于正确理解本研究的目的。gydF4y2Ba

其他一些方法测定发现迦南,在剂型或等离子体。帕特尔et al。gydF4y2Ba10gydF4y2BaKaur)和et al。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba)实现了迦南在体积和浓度的测定的使用UV-spectroscopy剂型。而针对和Sharmila [gydF4y2Ba12gydF4y2Ba)取得更敏感的方法利用反相高效液相色谱技术,伊克巴尔et al。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]表现UHPLC迦南的方法检测血浆使用MS / MS和荧光探测器在另一项研究。尽管下限检测和量化实现在这项研究中,质量和荧光检测器是安静的昂贵而臭名昭著。他们可能不作为常规方法在质量控制实验室。gydF4y2Ba

相反,各种分析方法开发的调查遇到了用分光光度法和色谱技术。二甲双胍通过紫外分光光度法测定在最近的empagliflozin剂型(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)和热门gliptins: alogliptin和linagliptin在准备混合物或上市剂型(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。除此之外,有报道说方法分析了利用或超高效液相色谱与其他降糖剂如empagliflozin [gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,linagliptin alogliptin,吡格列酮(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba],sitagliptin [gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba],sitagliptin降解产物。最近,灵敏的质技术与各种生物分析应用程序还发现在文学遇到检测和量化gydF4y2Ba22gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

没有UPLC-UV方法发现,迦南和同时量化在平板电脑。此外,UPLC被证明是更经济高效液相色谱与减少有机溶剂消耗和运行时间和导致更锋利的山峰。此外,UPLC提供高灵敏度毫微克水平促进发展的新的分析方法研究药物。gydF4y2Ba

这项工作的目标是发展新的、更多的敏感UPLC-UV和HPLC-UV并发方法量化的散装和迦南和药物制剂。这是紧随其后的是完整的验证为每个方法。作者的想法比较研究使用两种不同的固定阶段中需要找到最合适的分析方法在短时间内适用于QC实验室给分析师更可取的选择检测器根据底层应用程序。此外,输出从一个比较研究用两列不同维度将有用的分析师工作领域的药品质量控制。gydF4y2Ba

2。实验gydF4y2Ba

2.1。仪器方法A和BgydF4y2Ba

掌握液相色谱设备是热的UPLC费舍尔最终3000超高液相色谱(美国)。紫外检测器(爸爸,3000 RS)和(wps - 3000 trs、热科学)(美国)autosampler被雇佣。高效液相色谱技术(方法)BDS海波西尔(美国)C18柱(100×3毫米,3gydF4y2BaµgydF4y2Ba米)和用于UPLC法(方法B)海波西尔金(美国)C18柱(50毫米×2.1毫米,1.9gydF4y2BaμgydF4y2Ba使用m)。软件用于LC系统ChromLeon 7。溶剂脱气使用Elmasonic年代60 H利用水浴超声发生器(德国)。调整pH值、Jenway数字酸度计(英国)。gydF4y2Ba

2.2。样品和试剂的来源gydF4y2Ba

工业品位的行材料迦南和满足Invokamet®包含在每一个平板电脑平板电脑得到50毫克迦南和1000毫克詹森制药、公司有限公司(美国)。二甲双胍(遇到)请提供的“化学工业发展”(CID)开罗,埃及;canagliflozin(迦南)从宝鸡购买Guokang生物技术有限公司,有限公司,中国。迦南,满足大部分纯度是99.90%和99.88%,分别。去离子水是产生内部,乙腈、甲醇、和磷酸氢钾粉高效液相色谱年级从西格玛奥德里奇被购买。gydF4y2Ba

2.3。色谱分离条件gydF4y2Ba

2.3.1。高性能LC分离(方法一)gydF4y2Ba

色谱法应用通过海泼斯尔合金BDS C18柱(100×3毫米,3gydF4y2BaµgydF4y2Ba从热科学m),纽约,美国。一个二元流动相组成的75%甲醇和25%(0.03米)磷酸盐缓冲剂pH值维持在3.2调整使用磷酸。流动相使用前,由真空毕希纳Millipore-filtered通过0.2微孔过滤器,然后脱气。分离是在240海里。流动相是1.3 mLmin注入gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}流量,权力平等主义的洗脱是在室温下完成的。10gydF4y2BaL被改编为足够的注入量。gydF4y2Ba

2.3.2。B超表现LC(方法)gydF4y2Ba

分离是由海泼斯尔合金金列(列挤满了超纯硅),50×2.1毫米(1.9gydF4y2Ba利用m)。权力平等主义的洗脱,流动相制备甲醇的混合物和0.03磷酸盐缓冲剂(80:20,v / v)。使用磷酸pH值调整为3.5。240纳米波长选择。流动相过滤最初使用0.2gydF4y2Bam膜过滤,然后脱气前使用。0.4 mLmin的流量gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}是适应。在室温下完成10分离gydF4y2BaL注入体积。gydF4y2Ba

2.4。股票的准备工作gydF4y2Ba

迦南和遇到了股票的解决方案集中1 mg·毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}最初准确地准备与甲醇。通过稀释相应的股票的解决方案与移动阶段,我们获得工作的解决方案被用于每个方法(A和B)。所有人都保存在4°C和废弃后30天。gydF4y2Ba

2.5。平板样品的制备gydF4y2Ba

十块Invokamet 50迦南/ 1000遇到了完全是重,粉和混合。获得特定数量的粉末含有100毫克的遇见和5毫克的迦南是溶解在30毫升的甲醇在100毫升容量瓶中,用了20分钟。最终的解决方案是过滤和由与甲醇体积。然后做某些稀释浓度准备调查的两个组件通过移动阶段。这一步是伴随着添加精确计算数量的纯药物达到标准技术。gydF4y2Ba

2.6。应用程序gydF4y2Ba

2.6.1。高效液相色谱法校准曲线gydF4y2Ba

校准曲线通过准备5个解决方案建立了每种药物的使用范围内提到的流动相浓度:1-50gydF4y2BaµgydF4y2Bag·毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}和0.5 -100gydF4y2BaµgydF4y2Bag·毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}分别为迦南和满足,。10gydF4y2BaL整除被注入到固定相。校准曲线被建立为每个药物通过绘制每个药物吸光度的峰面积对其相应的浓度。gydF4y2Ba

2.6.2。UPLC法校准曲线gydF4y2Ba

校准曲线是建立由各药物准备5个解决方案使用范围的流动相浓度的0.1 -50gydF4y2BaµgydF4y2Bag·毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}和0.25 -100gydF4y2BaµgydF4y2Bag·毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}分别为迦南和满足,然后只有10gydF4y2BaL注射。通过绘制区域的峰值(AUP)下相应的药物对其浓度,获得校准曲线。gydF4y2Ba

2.6.3。迦南的研究和在实验室混合物和Invokamet平板电脑gydF4y2Ba

程序是早些时候宣布申请不同比率的迦南和见过平板电脑样品,准备下一节gydF4y2Ba2。5gydF4y2Ba。不同浓度的研究药物从每个计算回归方程得到。gydF4y2Ba

3所示。结果与讨论gydF4y2Ba

值得一提的是,该方法的第一个方法应用UPLC技术研究药物而不是高效液相色谱的分析技术。UPLC是更有利的gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]在承受高系统背压,提高分辨率,较短的运行时间,和更少的消耗品。还提议的方法是使用简单的流动相使其进一步应用在不同的探测器。结果证实了方法的有效性表现更好的分辨率和锋利的山峰。gydF4y2Ba

使用一个海波西尔金C18柱(50×2.1毫米,1.9gydF4y2Ba米)显示更好的结果比常用的对称®C18柱(100×2.1毫米,3gydF4y2Ba米)。当高压应用于UPLC结合1.9gydF4y2Ba米粒子,高峰观察能力,敏感的迦南的决心是至关重要的,因为低贡献在医药结合。gydF4y2Ba

3.1。色谱调查关于分离条件gydF4y2Ba

关于方法,高效液相色谱法分析药物首先尝试使用各种甲醇或乙腈与水的组合,但是没有发生分离。增加缓冲然后决定。磷酸缓冲选择两个浓度(0.03和0.05米)不同与有机相的比例。所有报道的方法显示使用乙腈分离。首先是实现与不同比例(从40%到75%)的总流动相。分离是通过使用乙腈和磷酸盐缓冲剂;甲醇是试图分离混合物由于其低成本相对乙腈。25的比例75:甲醇:0.03 M磷酸盐缓冲剂gydF4y2Bav / vgydF4y2Ba(pH值:3.2)给最好的峰值与有效决议,满意的,理性的测定值作为显示在图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。流动相泵在高效液相色谱BDS海波西尔C18柱(100×3毫米,3gydF4y2BaµgydF4y2Ba米)。流量进行优化给每个峰智能与最优保留时间轮廓;它被调整为1.3毫升·分钟gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}。分离是在波长240 nm,没有应用温度对列。gydF4y2Ba

针对最优检测的研究药物,应用方法B使用UPLC海波西尔金列(50×3毫米,1.9gydF4y2BaµgydF4y2Ba米)。流动相甲醇或乙腈与水的结果没有分离。磷酸盐缓冲剂(0.03米)在增加比率到20%的总流动相甲醇注入固定相实现权力平等主义的模式;这与智能峰形状达到分离。当然,优化流动相的pH值是必须的。这是将酸性地区(2.5和3.5),以确保其价值低于的pka研究药物由两个以上单位;因此调整pH值3.5使用磷酸显示最好的结果。波长的检测也是240海里实现两种药物的敏感性最高。此外,甲醇比例是必不可少的这种技术改善分辨率两个筛选了山峰之间的获得与改进的形状和光滑的轮廓在室温。0.4毫升·敏gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}流量和注射量是10gydF4y2BalgydF4y2Ba

3.2。验证的方法gydF4y2Ba

验证了按照我的指导方针(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.2.1之上。线性gydF4y2Ba

在最佳条件下,迦南和满足是评估通过研究不同浓度的药物。之间达到满意的线性曲线下的面积(AUC)及其相应的每种药物浓度;回归方程得到价值高的相关系数如表中列出gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。方法显示1-50满意的线性浓度范围内gydF4y2BaµgydF4y2Bag·毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}和0.5 -100gydF4y2BaµgydF4y2Bag·毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}分别为迦南和满足,而方法使用范围为0.1 -50 B有不错的效果gydF4y2BaµgydF4y2Bag·毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}和0.25 -100gydF4y2BaµgydF4y2Bag·毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}分别为迦南和满足,。gydF4y2Ba

3.2.2。准确度和精密度gydF4y2Ba

结果的准确性验证了通过计算每种药物的浓度比例恢复五每个方法(A和B)。此外,计算百分比复苏的每种药物在实验室准备的混合物。调查结果包括标准差和均值的复苏中提到的表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。精度验证了通过分析3种不同浓度的迦南和了三次,每个方法在同一天测试盘中可重复性。然后测试interday精度和确认再现性,分析三种不同浓度的分析物是连续三天使用声明的程序。结果%相对标准偏差被发现在三个浓度小于2%,表中gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

3.2.3。鲁棒性gydF4y2Ba

鲁棒性的方法A和B被分析物的峰面积均匀性验证后故意表现在色谱条件下微小的变化。这是确定通过研究微小的变化的影响在实验参数对两座山峰之间的分辨率和迦南。高效液相色谱方法使用3-micron C18柱,从1.3 mLmin流量改变gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}1.2 mLmingydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}和1.4 mLmingydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba},有机溶剂的比例改变%gydF4y2Ba1,pH值的价值流动相的改变从3.2到2.9和3.1;结果没有显著变化,表明良好的鲁棒性的方法。gydF4y2Ba

3.2.4。特异性gydF4y2Ba

在目前的工作中,特异性测试通过分析四种不同浓度的药物使用方法A和B的其他药物在实验室准备的混合物(表gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)和添加剂和辅料结合剂型的表来表示gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

3.2.5。检测极限和限制提出了量化的方法gydF4y2Ba

检测极限(LOD)和量化的限制(定量限)也进行了计算,并表示在表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。LOD是任何分析物的浓度信号/噪声比为3.3;与此同时定量限信号/噪声比10。gydF4y2Ba

3.2.6。系统适应性测试gydF4y2Ba

这些测试是确保足够的色谱方法,其中主要包括柱效率,色谱峰的拖尾因子和分辨率之间的峰值。所有这些结果在表中找到gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

3.2.7。标准技术应用剂型gydF4y2Ba

该色谱方法是令人满意的用于制药剂型(图的分析gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。此外,标准之外的技术工作。这种技术是通过添加不同的已知数量的纯药物不同的已知浓度之前准备的药品使用上述过程。最终浓度被估计使用每个相应的回归方程;日期表表示gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

3.3。统计分析gydF4y2Ba

迦南的结果分析了这些调查UPLC和高效液相色谱方法在统计学上报道的方法相比迦南(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba和满足gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。计算的值gydF4y2Ba和gydF4y2Ba低于他们的列表值在95%置信水平。这揭示了有关精密度和准确度无重大差异如表所示gydF4y2Ba6gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

3.4。讲话的过程gydF4y2Ba

缺乏UPLC-UV并发迦南的分析方法和在平板电脑的动机我们提出和发展这样一个方法(方法B)。基于我们未来的工作计划,这个比较研究被认为是一个关键的一步来决定哪个方法可以进一步用于药物的分析和量化研究,与他们不同的降解产物或生物体液。此外,如表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,拟议的高效液相色谱方法(方法一)有很多优势在之前报道HPLC-UV方法包括与最低的使用更简单的流动相缓冲内容,较短的运行时间,研究验证参数,并考虑在两个组件在药物制剂的比率。gydF4y2Ba

此外,开发了UPLC技术(方法B)其他主要成果,包括在最敏感的检测波长的两种研究药物初步调查后,使用简单的流动相,是一种含有较高的有机相的比例混合磷酸盐缓冲剂浓度最低(0.03米),山峰之间更高的分辨率,调整pH值低于pka考虑药物的两个以上的单位,更低的LOD和值,定量限和高通量分析,更不用说的敏感性的方法能够检测到迦南,在100 ng·毫升之间的浓度范围gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}和50000 ng·毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}和250 ng·毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}和100000 ng·毫升gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba},分别。gydF4y2Ba

4所示。结论gydF4y2Ba

拟议中的对比色谱研究表明UPLC-UV (B)方法是更敏感。此外,它不仅提供了更多的优势,优雅的完全分离,但同时,HPLC-UV方法相比,它提供了短时间的发展和有效的分析。线性在毫微克范围使用方法B支持我们未来的计划分析相同的药物的降解产物和生物液体。此外,任何建议的方法适用于在质量控制实验室。gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

作者宣称没有利益冲突。gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

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