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分析方法在化学杂志》上
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分析方法在化学杂志》上/2017年/文章

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体积 2017年 |文章的ID 4878316 | https://doi.org/10.1155/2017/4878316

阿里阿德涅m . Brondi Jerusa加西亚,马塞洛·g·Trevisan, ”开发和验证的色谱方法使用串联紫外线/带电气溶胶探测器的同时测定氨氯地平Besylate和Olmesartan Medoxomil:应用Drug-Excipient兼容性研究”,分析方法在化学杂志》上, 卷。2017年, 文章的ID4878316, 8 页面, 2017年。 https://doi.org/10.1155/2017/4878316

开发和验证的色谱方法使用串联紫外线/带电气溶胶探测器的同时测定氨氯地平Besylate和Olmesartan Medoxomil:应用Drug-Excipient兼容性研究

阿里阿德涅m . Brondi,1 Jerusa s·加西亚,1 和 马塞洛·g·Trevisan1

1Alfenas LACFar-Institute化学、联邦大学(UNIFAL-MG) Alfenas, MG,巴西

学术编辑器:约瑟Esteve-Romero
收到了 2017年8月24日
接受 2017年10月22日
发表 2017年12月17日

文摘

进行了一项研究探讨氨氯地平的兼容性besylate和olmesartan medoxomil各种制药辅料。这两种药物也可以单独服用降压药,单一疗法或制药协会。研究进行了使用二元和三元混合物,和样本存储在40°C 3和6个月低于75%相对湿度和干燥条件。在这项研究中,一个方法基于高效液相色谱法(HPLC)同时测定的开发和验证氨氯地平besylate和olmesartan medoxomil样本制药预制剂研究中使用二极管阵列检测器(爸爸)和带电气溶胶探测器(CAD)。每个样本10分钟运行时保留时间为7.926分钟,4.408分钟氨氯地平与olmesartan分别。根据我的指导方针执行验证。校准曲线呈现线性动态范围从12到250年μ克毫升−1氨氯地平,从25到500年μ克毫升−1对于olmesartan确定系数(R2≥0.9908),重复性和再现性(表示为相对标准偏差)低于1.0%。玉米淀粉等辅料,croscarmellose钠,硬脂酸镁,聚乙烯醇,滑石,聚乙烯吡咯烷酮,一水乳糖、聚乙二醇加速稳定性测试后显示潜在的不兼容性。

1。介绍

氨氯地平besylate (AMLO),中科院= 111470-99-6,3-ethyl-5-methyl-2 - (2-aminoethoxymethyl) 4 (2-chlorophenyl) 1, 4-dihydro-6-methyl-3, 5-pyridinedicarboxylate benzenesulphonate,是一种钙通道阻断剂用于治疗高血压、心绞痛和其他心血管疾病。图1(一)显示了氨氯地平的化学结构besylate [1- - - - - -3]。

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(c)
图1
的化学结构(a)氨氯地平besylate, (b) olmesartan medoxomil,和(c) olmesartan。

Olmesartan medoxomil (OLME),中科院= 144689-63-4,1 h-imidazole-5-carboxylic酸、4 - (1-hydroxy-1-methylethyl) 2-propyl-1 - [(2′- (1 h-tetrazol-5-yl)[1,1′联苯)4 yl)甲基]- (5-methyl-2-oxo-1 3-dioxol-4-yl)甲基酯,是一种前体药物,进行酶水解,及其活性产品,Olmesartan,血管紧张素ⅱ受体阻滞剂(ARB)用于治疗和预防高血压。数据1 (b)和1 (c)的化学结构olmesartan medoxomil及其活跃的产品,olmesartan [4- - - - - -7]。

在单一疗法治疗高血压,拥有足够的治疗反应,但至少70%的病人需要两个或两个以上的充分控制血压的药物。在这些情况下,药物的药品协会是一个适当的管理(8]。

美国Pharmacopeial公约(USP)建议测定AMLO液相色谱的流动相(LC)测定使用包含甲醇,乙腈,和缓冲溶液(三甲胺和磷酸,pH值3.0)35的比例:15:50。OLME的决心,USP建议LC试验使用一个包含缓冲溶液的流动相(磷酸,pH值3.4)和乙腈的比例33:779]。同时测定AMLO OLME已经在文献中报道在人血浆2,10),尿,10和剂型11- - - - - -13]。然而,到目前为止,还没有报告的使用带电气溶胶探测器(CAD) AMLO和/或OLME的决心。

CAD是相对近期的技术,其主要特点是一个普遍的非易失性分析物的探测器。响应可能会有所不同根据流动相的组成,和有一些限制流动相:这些可能不是盐和溶剂必须稳定。CAD是一个探测器独立的化学结构、光学特性,分析物的电离能力,生产类似的反应不同的化合物,这使得即使没有量化标准的可用性,因为探测器措施的电荷量,分析物的量成正比。在CAD,高效液相色谱洗脱液喷雾的文丘里效应产生的惰性气体载体,通常氮、改变洗脱液成小水滴。小水滴是由气流干燥管,溶剂蒸发。负责二次流形成的气溶胶的氮通过高压铂丝,和带电气溶胶是由静电计测量14- - - - - -21]。

drug-excipient兼容性研究是一个重要的步骤在药物剂型的发展。药物的不相容与一个或多个辅料配方会影响稳定性和/或活动产品的生物利用度,从而影响其配方的安全性和有效性。drug-excipient不兼容可以由于共价药物与赋形剂之间的反应,和/或excipient-promoted内在退化的药物。这项研究还允许知道包装最合适的类型和建立适当的储存条件(22- - - - - -25]。

这项工作的目的是开发和验证一个敏感LC与CAD方法测定AMLO OLME,可应用于drug-excipient兼容性的研究。

2。实验

2.1。化学药品和试剂

氨氯地平besylate和olmesartan medoxomil由疼痛(瓜鲁柳斯、巴西)。药用辅料,如玉米淀粉、微晶纤维素,croscarmellose钠,硬脂酸镁,二氧化钛,聚乙烯醇,滑石,聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、一水乳糖、聚乙二醇(PEG),一般用于制定AMLO和OLME, USP年级。乙腈LC年级(美国j.t Baker)和extrapure醋酸铵(核、巴西)被用来为LC流动相分析。HPLC-CAD方法的开发和验证,氨氯地平besylate制药标准(美国圣路易斯Sigma-Aldrich)和olmesartan medoxomil欧洲药典参考标准(欧洲理事会药品和医疗质量,斯特拉斯堡,法国)。主系统MS2000水净化(Gehaka、巴西)被用来获得超纯水(电阻率18 MΩ厘米−1)。

2.2。器和色谱条件

用于高效液相色谱分析,液相色谱系统UHPLC终极3000(美国热科学Dionex),组成一个液化石油气- 3400 rs泵集成真空脱气装置,autosampler wps - 3000 rs 100μ太极拳- 3000 L喷射器,RS柱温箱,爸爸- 3000 RS二极管阵列检测器和Dionex日冕超RS带电气溶胶探测器使用。总之,权力平等主义的洗脱与列Eclipse XDB-C18(4.6×250毫米,5μm;美国安捷伦科技公司,圣克莱尔)在室温(25°C)使用流动相组成的醋酸铵(pH值6.8 0.5摩尔L−1)和乙腈(40:60 v / v)。注入体积是10µL,流速为0.5毫升min−1。流动相、标准的解决方案,和样本尼龙过滤器过滤(0.45µm;缝匠肌、哥廷根、德国)注入色谱系统。软件Chromeleon 6.8(美国沃尔瑟姆热科学Dionex)是用来记录色谱图,峰值量化和集成。这种方法的灵感来源于Qutab描述的方法等。12]。流量的变化进行改善色谱分辨率和对称的山峰,和减少注入体积发生由于高浓度的样品待定。

CAD使用习得率的最佳条件是10 Hz足够数量的数据点,和时间常数过滤器,用于减少色谱图的噪声,是0级。CAD条件的优化进行了观察峰的分辨率和对称。

2.3。方法的验证

进行了验证研究根据我的指导方针的提出分析方法如动态范围、校准曲线,检测极限(LOD),定量限度(定量限),精度,精度和方法鲁棒性26]。

动态范围在15.0 - -250.0μ克毫升−1AMLO和25.0 - -500.0μ克毫升−1OLME。线性和多项式(订单2)校准曲线得到通过策划针对标称浓度的峰面积最小二乘(22,27]。

确定LOD和定量限,对比测量参考标准的解决方案在低浓度的分析师和空白样品进行;的LOD和被定义为信噪比定量限3:1和10:1,分别26,28]。

精度是由经济复苏方法。三个样品进行分析之前和之后的一个已知数量的每个分析物的标准解决方案。精度表示方法的能力提供可重复的结果。盘中精度评估是复制三个样本的一天,而interday精度是决定连续超过三天。

特异性是由比较空白的任何干扰峰,纯粹的辅料,在初始时间和三元混合物注入和检查由HPLC-DAD峰纯度。

小变化等色谱条件的流动相(60±2%的乙腈比例),列温度(25±5°C),和流率(0.5±0.1毫升分钟−1)进行评估提出的高效液相色谱方法的鲁棒性。

2.3。Drug-Excipient相容性研究

稳定性研究进行了单独使用AMLO和OLME,二元混合物由AMLO和每个所选药物赋形剂1:1 (m / m)比,二元混合物由OLME和每个所选药物赋形剂1:1 (m / m)比三元混合物由AMLO, OLME,和每个所选药物赋形剂1:4:5 (m / m / m)比,和一个二元混合物由AMLO和OLME 1: 4 (m / m)比例。混合物是准备使用分析天平(日本岛津公司AUW220D)并提交使用涡物理同质化为5分钟。每个混合物分成五个部分。第一部分的样本进行了分析。两份样本也存储3和6个月稳定性室40±0.5°C使用饱和氯化钠溶液(平均75±1% RH)监测的温度/湿度数据记录器。两部分的样本也存储3和6个月稳定性室40±0.5°C和干燥条件(22]。

3所示。结果与讨论

3.1。方法验证

使用爸爸和CAD色谱结果进行评估。在爸爸,选择最佳波长239 nm和250 nm AMLO OLME,分别。的典型色谱AMLO和OLME HPLC-based获得的方法呈现在图2。OLME的平均滞留时间和AMLO分别为4.336和7.854分钟,分别。在AMLO CAD、获得的色谱图有两个高峰:第一个为3.987分钟,从besylate分数,第二个峰值为7.926分钟,从AMLO。OLME色谱注册的CAD目前只有一个峰值为4.408分钟。保留时间的延迟观测到注册的爸爸和CAD是因为额外的距离流必须旅行到达这个检测器。

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(c)
图2
色谱图记录在239纳米(a), (b) 250海里,(c) CAD。
3.1.1。校准曲线

动态范围和校准曲线估计通过分析AMLO和OLME标准。AMLO的校正曲线和OLME是建立在从15.0到250.0不等μ克毫升−1从25.0到500.0μ克毫升−1,分别。校正曲线的线性和爸爸的反应。确定系数(R2)等于或优于0.995。相对标准偏差值的斜率等于或优于3%。校准标准,每个点的浓度都重新计算方程的线性回归曲线。校准曲线与CAD数据计算和线性多项式适合(表1)。多项式适合显示更好的确定系数(R2比线性符合(> 0.999)R2> 0.991)。线性响应没有预期,由于气溶胶充电不直接取决于气溶胶的质量。尽管众所周知,电晕CAD响应非线性四个数量级的范围内,我们发现信号分析化合物的研究范围几乎是线性的(14- - - - - -21,29日]。
范围(μ克毫升−1) 方程 R2 LOD (μ克毫升−1) (定量限μ克毫升−1)
AMLO 15 - 250 DAD-linear 0.9953 1 4
y= 0.5862x+ 1.4772
CAD-linear 0.0083 4 10
y= 0.0221x−0.0356
CAD-polynomial 0.9994 4 10
y=−2.10−5x2+ 0.0271x+ 0.1454
OLME 25 - 500 DAD-linear 0.9958 1 10
y= 0.6918x+ 4.1201
CAD-linear 0.9908 5 15
y= 0.0159x−0.817
CAD-polynomial 0.9988 5 15
y=−2.10−5x2+ 0.0257x+ 0.2194
表1
校正曲线的线性和多项式方程AMLO OLME由HPLC-DAD和HPLC-CAD。
3.1.2。检测极限(LOD)和量化的极限(定量限)

确定信噪比(S / N)是由比较测量信号已知低浓度的分析物的样品与空白样品,建立最低浓度的分析物可以可靠地检测到。LOD和定量限为每个校准曲线展示在表1。

3.1.3。准确度和精密度

复苏的准确性AMLO OLME评估三个浓度。所有样本的意味着复苏每次运行(表95.46 - -101.85%的范围2)。的精度计算十连续注射的一个样本,和观察到的相对标准偏差值AMLO OLME在0.42 - -0.57%的范围。从三天,中间精密计算相对标准偏差值在0.67 - -0.96%的范围。
浓度(μ克毫升−1) 爸爸(n= 5) 计算机辅助设计(n= 5)
恢复(%) RSD =盘中(%) 相对标准偏差interday (%) 恢复(%) RSD =盘中(%) 相对标准偏差interday (%)
AMLO 20. 95.46 0.54 0.96 95.52 0.57 0.88
40 101.85 0.56 0.81 100.72 0.49 0.85
80年 100.31 0.42 0.68 99.45 0.51 0.91
OLME 50 99.34 0.48 0.89 99.22 0.52 0.93
One hundred. 100.66 0.45 0.87 100.89 0.43 0.84
150年 97.92 0.39 0.67 99.72 0.42 0.89
n:复制的数量。
表2
精密度和准确度AMLO和OLME由HPLC-DAD HPLC-CAD。
3.1.4。特异性

特异性的评价方法可以观察到的数据2,3,4。图2表明,药物有好看的山峰。观察图3,它可以指出的辅料没有峰保留时间和药物一样。图4表明,即使在赋形剂的存在,这种药物峰保留时间和对称性显示没有变化。色谱表明,没有明显的干扰峰出现在分析物的保留时间和峰很好解决,决议> 1.5。峰纯度匹配,计算软件在三元混合物Chromeleon化验,为99.93%,RSD为0.06% AMLO OLME RSD为0.08%和98.76%,基于爸爸每次运行的光谱。

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图3
色谱纯药物和辅料的爸爸(a)和(b) CAD。
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(b)
图4
色谱图的三元混合物初始时间记录的爸爸(a)和(b) CAD。
3.1.5。鲁棒性

提出的高效液相色谱方法的鲁棒性受到轻微的变化评估色谱参数包括流量(±0.1毫升min−1),流动相乙腈的比例(60±2%),和列温度(±5°C)。之后,药物内容和保留时间被确定。结果总结表3证明了提出了其预期强劲的高效液相色谱法(HPLC)应用程序。
色谱条件 AMLO OLME
爸爸 计算机辅助设计 爸爸 计算机辅助设计
浓度(μ克毫升−1) (分钟) 浓度(μ克毫升−1) (分钟) 浓度(μ克毫升−1) (分钟) 浓度(μ克毫升−1) (分钟)
原始的方法 176.4±0.1 7.854 176.3±0.1 7.926 300.3±0.1 4.336 299.8±0.1 3.987
流动相:乙腈- 62% 164.7±0.1 7.556 165.3±0.1 7.976 288.8±0.1 4.327 287.5±0.1 4.76
流动相:乙腈- 58% 165.5±0.1 7.921 166.1±0.1 8.341 309.2±0.1 4.406 310.4±0.1 4.755
流量:0.4毫升分钟−1 172.5±0.1 8.291 171.4±0.1 8.711 295.9±0.1 4.512 294.7±0.1 4.860
流量:0.6毫升分钟−1 173.1±0.1 7.125 174.5±0.1 7.545 298.2±0.1 4.154 299.4±0.1 4.500
柱温:30°C 187.4±0.1 7.601 188.6±0.1 8.022 284.6±0.1 4.391 285.4±0.1 4.742
列温度:20°C 181.3±0.1 8.095 180.2±0.1 8.514 280.1±0.1 4.395 279.3±0.1 4.745
:保留时间。
表3
鲁棒性研究AMLO OLME由HPLC-DAD和HPLC-CAD。
3.2。Drug-Excipient相容性研究

OLME AMLO的色谱图,三元混合物与赋形剂初始时间呈现在图4。在这两种高效液相色谱检测器,爸爸和CAD、辅料的测试显示在色谱分析物的干扰,这使得drug-excipient兼容性的方法充分的研究。

3和6个月后稳定的孵化室40°C±1°C在干燥和75%±5%相对湿度条件下,分析了样本来验证AMLO和OLME的内容。样本准备这样的预期浓度AMLO是100年μ克毫升−1和OLME是400μ克毫升−1,所以这些值对应于AMLO和OLME的100%。减少5%的这些值表明药物降解,因此,化学药品之间的不相容和赋形剂(22]。总结了drug-excipient兼容性研究的结果表4和5,通过色谱二元混合物(30.]。
赋形剂 二元混合物 三元混合物
3个月 6个月 3个月 6个月
AMLO (%) OLME (%) AMLO (%) OLME (%) AMLO (%) OLME (%) AMLO (%) OLME (%)
玉米淀粉 102.9±0.4 101.3±0.5 98.2±0.5 97.5±0.6 99.4±0.1 101.7±0.6 98.0±0.6 102.8±0.9
100.3±0.2 101.7±0.3 101.6±0.6 98.7±0.5 99.4±0.6 100.6±0.5 98.6±0.9 103.6±0.3
微晶纤维素 98.8±0.5 98.4±0.7 99.6±0.5 97.5±0.7 100.8±0.6 102.3±0.9 98.1±0.8 103.7±0.5
Croscarmellose钠 109.2±0.4 99.8±0.3 97.9±0.4 103.9±0.5 101.1±0.2 101.8±0.6 98.9±0.6 101.5±0.4
硬脂酸镁 103.0±0.5 98.0±0.6 105.0±0.7 100.9±0.4 99.4±0.6 99.0±0.2 100.5±0.4 100.9±0.8
聚乙烯醇 104.6±0.4 98.0±0.4 98.6±0.5 102.5±0.3 103.1±0.4 100.2±0.2 99.6±0.3 101.9±0.3
二氧化钛 104.3±0.6 99.1±0.2 101.2±0.6 100.8±0.6 99.8±0.4 102.6±0.8 99.8±0.6 102.1±0.7
滑石 98.0±0.7 98.9±0.6 98.2±0.8 99.8±0.8 103.7±0.3 98.8±0.7 99.5±0.7 101.5±0.6
PVP 101.1±0.3 99.5±0.5 100.8±0.6 100.0±0.5 98.5±0.8 101.8±0.8 101.9±0.3 101.3±0.9
乳糖一水 100.2±0.8 103.6±0.9 97.9±0.7 103.5±0.8 98.5±0.4 98.5±0.2 100.5±0.7 99.7±0.5
挂钩 99.3±0.3 98.7±0.4 101.4±0.5 99.2±0.5 102.3±0.5 99.5±0.2 99.3±0.4 102.7±0.5
表4
复苏AMLO和OLME 3和6个月后40°C±1°C在干燥条件下二元和三元混合物。
赋形剂 二元混合物 三元混合物
3个月 6个月 3个月 6个月
AMLO (%) OLME (%) AMLO (%) OLME (%) AMLO (%) OLME (%) AMLO (%) OLME (%)
玉米淀粉 99.3±0.5 102.4±0.4 104.3±0.2 107.1±0.8 101.7±0.4 99.2±0.9 99.2±0.5 110.1±0.7
99.0±0.5 100.5±0.7 74.2±0.4 102.5±0.8 100.5±0.7 98.7±0.9 82.7±0.9 101.5±0.7
微晶纤维素 102.3±0.3 100.4±0.4 98.2±0.4 100.8±0.5 105.9±0.9 98.2±0.4 101.7±0.2 101.2±0.2
Croscarmellose钠 99.7±0.8 100.3±0.5 99.8±0.3 102.6±0.3 103.2±0.8 99.4±0.6 92.3±0.3 93.7±0.5
硬脂酸镁 100.8±0.8 101.6±0.4 99.6±0.6 100.4±0.6 99.0±0.2 99.5±0.4 81.2±0.7 83.1±0.7
聚乙烯醇 98.3±0.9 98.5±0.9 100.7±0.8 102.9±0.4 98.2±0.6 100.3±0.2 84.4±0.6 83.6±0.2
二氧化钛 98.1±0.9 100.6±0.5 98.3±0.4 99.9±0.5 98.4±0.6 98.1±0.4 101.8±0.3 104.3±0.4
滑石 99.9±0.7 98.7±0.6 104.1±0.5 101.1±0.3 99.4±0.3 100.5±0.5 84.2±0.4 79.5±0.6
PVP 98.1±0.9 99.0±0.7 98.2±0.7 83.7±0.9 101.3±0.7 101.9±0.4 75.2±0.5 81.1±0.9
乳糖一水 100.3±0.6 101.8±0.6 73.7±0.3 76.1±0.6 98.9±0.9 101.3±0.8 78.3±0.8 74.2±0.8
挂钩 99.1±0.7 99.8±0.5 103.1±0.3 98.2±0.9 99.9±0.5 99.1±0.6 82.4±0.7 86.9±0.4
表5
复苏AMLO和OLME 3和6个月后40°C±1°C下75%±5%相对湿度在二元和三元混合物。

在40°C±1°C在干燥条件下,AMLO OLME, 3和6个月后,不存在二元和三元混合物浓度复苏的变化,表明在干旱条件下,AMLO OLME兼容的赋形剂的研究。

在40°C±1°C 75%±5%相对湿度下,3个月后,AMLO OLME并没有呈现在二元和三元混合物的浓度变化。然而,6个月后,二元混合物AMLO与玉米淀粉和一水乳糖和OLME PVP和一水乳糖浓度降低。的三元混合物显示浓度减少AMLO和OLME croscarmellose钠,硬脂酸镁,聚乙烯醇,滑石,PVP,一水乳糖、挂钩。三元混合物玉米淀粉显示只有AMLO浓度降低。由于这些减少药物的浓度,这些辅料不包含AMLO制备配方和OLME表示。因此,如果这些辅料,不用于制定AMLO OLME,这应该是远离在温和湿度和温度。

4所示。结论

的高效液相色谱法同时测定AMLO和OLME验证根据我的指导方针。日冕CAD探测器被发现一个强大的工具,因为它是相对近期的,几乎没有验证方法。

LOD和定量限低于CAD爸爸的礼物。然而,探测器呈现令人满意的精度,精度、专一性和鲁棒性。爸爸CAD的主要优点是,它是一个探测器独立的化学结构和光学特性。CAD允许量化即使没有标准的可用性,因为它产生相似的响应不同的化合物,由于探测器测量电荷的数量,这是成正比的分析物(14,15]。

drug-excipient兼容性的研究显示,在40°C,在干燥的情况下,没有不相容,表明可以使用测试辅料配方包含AMLO OLME,只要他们存储湿度。在40°C,在75%的相对湿度下,玉米淀粉等辅料,croscarmellose钠,硬脂酸镁,聚乙烯醇,滑石,PVP,一水乳糖、和挂钩显示化学不相容AMLO和OLME,因为这些辅料是不显示的制备配方AMLO OLME。因此,如果使用它们,制定应远离湿度和气温温和。

的利益冲突

作者宣称他们没有利益冲突的研究。

确认

这项工作是支持的斗篷和FAPEMIG。

引用

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