优化集成电路分离基于Isocratic-to-Gradient保留建模结合序贯搜索或进化算法

文摘

梯度使用离子色谱分离的八糖:阿糖醇,纤维二糖,果糖,海藻糖,乳果糖、蜜二糖,N-acetyl-D-glucosamine和棉子糖。分离方法优化使用单纯形的结合或与isocratic-to-gradient保留遗传算法建模。单纯形和遗传算法提供了很好的分离色谱图在一个类似的分析时间。然而,单纯形方法显示严重的缺点在处理局部最小值。因此,遗传算法方法证明作为梯度优化方法的选择。所有的计算/预测与实际样品色谱图比较数据,显示超过一个令人满意的协议。

1。介绍

权力平等主义的洗脱梯度一个展览一些优势,比如更简单,成本低,简单的仪器,不需要列reequilibration之间连续注射(1]。然而,梯度洗脱变得几乎不可避免的在传统的液相色谱法,包括离子色谱法(IC)。在梯度洗脱强度通常增加在分析模式,从而提供更窄的色谱峰和显著缩短分析时间。这样的特点是支持的情况下与多组分样品跨度保留范围宽(2]。

梯度洗脱的实现意味着找到合适的梯度程序。最佳洗脱的主要标准是一个很好的分辨率分析物之间伴随着一个可接受的分析时间。存在一个好的模型来预测的列输出是一个至关重要的项目优化色谱洗脱。IC开发在过去几十年里伴随着越来越多的模型、理论或实证,可以用来预测或解释实验色谱(3- - - - - -18]。在众多的方法中,保留isocratic-to-gradient (iso-to-grad)模型(12,16似乎是特别有趣的。这种模式主要是为系统开发与single-competing洗脱液;它是基于的转移从权力平等主义的梯度洗脱模式保留信息。

线性溶剂强度模型几乎是第一个也是最重要的模型,该模型描述了组件之间的关系的保留和浓度的离子竞争权力平等主义的洗脱。这个理论模型,由施耐德等人(1979年3),在其起源只考虑静电效应导致离子交换保留。因此,其他机制的存在或发生的影响因素保留将导致偏离线性模型。要解决这个问题一些作者作为非线性校正(包括一个额外的因素12,19,20.在集成电路和其他LC技术。这样的经验得到多项式模型被证明符合权力平等主义的实验数据明显优于线性。多项式代替线性模型的选择没有显著影响计算时间与现代电脑。因此作者决定与更好的拟合模型描述的权力平等主义的行为,也就是说,保留系数的对数多项式之间的依赖,竞争离子的洗脱液浓度,: 原则上只有三个权力平等主义的回归系数测定实验是足够的,模型的描述(1)。

保留系数计算 在哪里是一个组件保留时间和列的滞留时间。离子色谱法情况下,柱的滞留时间等于unretained化合物的保留时间,也就是说,列空白时间(21]。

另一方面,梯度洗脱可以一般通过洗脱积分方程进行描述 从(积分3)可以近似积分的和小的时间间隔。在这些间隔系数可以认为不变,可以计算出平均吗在区间的边界值,根据获得的(1)。通过这种方式,权力平等主义的保留信息转移到环境梯度。

iso-to-grad方法允许保留时间的预测几乎任何梯度仅使用几个权力平等主义的实验。然而,梯度洗脱的优化仍然是一个严重而复杂的问题,尤其是知道不同梯度程序在任何梯度域的数量几乎是无限的。这个问题可以简化对域(即通过设置不同的约束。,defining the sets of finite intervals in which the gradient curve may change, finite sets of gradient curve shapes, or finite sets of allowed gradient slopes [22- - - - - -25])。不幸的是,使用任何约束包括缺少真正的最优的可能性。增加的数量允许选项在每个有限集将产生更细的描述真实实验领域。然而,它将在同一时间显著增加可能的梯度概要文件的数量。这导致另一个问题,一个域的概要文件太大大幅增加所需的实验工作和建模时间,甚至可能超过现代计算机的性能。

数学模型能够描述优化表面梯度集成电路通常是非线性的和非常复杂的功能。因此这不是可行的解决(找到最佳)分析。事实上,往往有多个解决方案(当地极端)更复杂情况。有几种类型的方法可用于解决这类问题包括顺序搜索过程和演化算法(26]。

最著名的序贯方法之一是Nelder-Mead单纯形法(27]。介绍了单纯形方法的原理框图如图1(一)。用户定义一个限制数量的简单点,也就是说,顶点,通常是一个多因素的数量是不同的,。函数优化是在单纯形顶点处的值,通过计算或实验,使用先前构造的模型。然后决定最顶点,取而代之的是一个顶点,是通过反映出来维表面的反射被定义的休息顶点)。根据情况,反映了顶点可以进一步扩大或收缩。因此,下一个单纯形。估值和创造新的单工过程重复,直到一个预定义的标准是满足。

进化算法模拟不同的生物过程,试图优化高度复杂的函数(28]。遗传算法(29日,30.)(图1 (b)),代表的进化算法,是基于基因遗传和达尔文努力生存31日]。换句话说,他们模拟生物进化。他们允许人口组成的许多个人进化选择规则指定下一个优化预定义的目标函数值(28]。

这项工作重点是应用单纯形优化方法和遗传算法的梯度洗脱IC。传统的应用这两种方法在寻找最优梯度IC意味着在现实实验领域。执行一组有限的实验开始,随后,最差的实验输出替换为新的、更好的。这可能需要很长的时间和大量的实验工作。在本文描述的特定方法,实验的数量实际上是最小化;这部小说“实验”来取代旧的不是表现在现实领域,但通过应用最初iso-to-grad构造模型,在计算机上。

2。材料和方法

2.1。仪表

实验进行Dionex ics - 5000(热费希尔科学)离子色谱系统,配备了双泵(DP-5),洗脱液发生器模块(比如5)EGC三世KOH盒,德加单位在洗脱液生成器,不断再生阴离子陷阱列(CR-ATC),恒温控制的检测模块(DC-5),和一个autosampler(在美联社)。进行分离,系统配有Dionex强阴离子交换柱CarboPac PA20(3×150毫米)和各自的警卫列(3×30毫米)。脉冲电流滴定法检测模式,与参比电极Ag / AgCl黄金电极和工作。分离了在恒定温度下30°C,同时检测温度是20°C。洗脱液流速为0.5毫升/分钟,示例循环体积是10μL,数据收集率1 Hz。整个系统由Chromeleon 7计算机控制软件。

单纯形和遗传算法建模需要使用电脑。我们写代码的算法在Matlab环境2010 b。

2.2。试剂和解决方案

标准解决方案8糖:阿糖醇(150 ppm),纤维二糖(600 ppm),果糖(1000 ppm),海藻糖(100 ppm), N-acetyl-D-glucosamine (500 ppm),乳果糖(3000 ppm)、蜜二糖(600 ppm),和棉子糖(1000 ppm)准备在去离子水稀释适当数量的固体化合物(美国前六糖来自Sigma-Aldrich Ehrenstorfer博士和最后两个,德国)。固体化合物97%或更高的纯度。混合解决方案准备工作从标准解决方案浓度低于标准的100倍。所有的解决方案都保存在4°C。氢氧化洗脱液解决方案的解决方案准备工作在洗脱液发生器模块通过洗脱液泵水发电机室。

在所有情况下,18 MΩcm⁻¹使用水(美国微孔)。

3所示。建模

3.1。保留建模和计算的决议

为了确定参数的权力平等主义的保留模型(1每个糖),一组5执行权力平等主义的实验;实验中等距分布范围从2到98毫米KOH。峰值最大保留被建模为常见;然而,权力平等主义的模型也为50%的峰高定义点面对的一面以及50%的峰高指向尾矿的一面。这三个保留时间与每一个相关峰被用来预测之间的分辨率分析糖根据(32,33] 在哪里和是两个相邻糖和保留时间和是相应的峰宽度一半峰山庄。

为预测组件所需的空白时间保留在梯度洗脱权力平等主义的情况是一样的。

3.2。判别函数

单纯形顶点或从遗传人口单位价值准则函数,: 两个优化目标实现为标准:筛选了组件之间的最大数额的决议(括号中(5)]和最短的分析时间。所需的平衡调整了目标权重准则函数的正确选择和。misbalance可能会产生一个洗脱太长在一个极端或重叠在另一个峰值。因此有必要选择适当的重量值。为选择目的权重都是不同的从1到5的步骤1。

3.3。梯度域扫描

相同的梯度域是寻找最优分离条件与单纯形和遗传算法。洗脱液浓度范围从5到95毫米KOH;只有梯度洗脱时间短于生产30分钟被视为可以接受的。

单纯形方法的情况下,在可接受的时间范围分成30分钟等距间隔(不同)。这提供了单因素(时间点)洗脱液浓度的变化是可能的。在遗传算法的情况下单纯形的等价物因素称为基因。应用遗传算法,30分钟的时间范围分成3分钟间隔提供11个基因的浓度变化是可能的。

一个线性梯度在每个时间间隔的假定。洗脱液浓度的梯度定义(因子或基因的值)在每个区间的开始和结束。对应用方法,洗脱继续isocratically前30分钟后,最后一个因素或基因值。

优化过程隐含寻找最佳洗脱液浓度对每个因子或基因。因此,建立一个适当的设计需要点或单元的初始矩阵。

3.4。单纯形优化

在单纯形优化方法中,初始矩阵点是使用Doehlert创建的设计(34,35),它提供了格子点均匀的网格和等距分布在周围的空间有些中心点(36]。如果有多个搜索域中的最适条件,当地最适条件(而不是全球最佳)可能会使用不同的初始矩阵。为了验证这一点,我们不同Doehlert的参数设计。这些都是单因素的数量,(浓度区间特征距离),中心点位置(中心浓度)。单因素的数量是不同的从1到5,使用步骤1。浓度间隔选择预定义的梯度域范围内等距的90毫米KOH值5,10、15、30、45岁和90毫米KOH。中心点被选中作为一个权力平等主义的洗脱浓度在选定的浓度区间中点。Nelder-Mead三个特征参数,即反射系数、扩张、收缩、标准值1,2,和0.5,分别37- - - - - -39]。

优化将终止绝对差异因素的总和值时连续两次迭代的低于10的预定义的客观价值⁻¹⁵。

3.5。遗传算法优化

在遗传算法方法中,第一个30分钟的洗脱被分成10个同样大小的时间间隔提供11个基因的集合。所有基因的集合通常被称为染色体;它完全描述一个单位以其特有的洗脱特征。

遗传种群是由整数编码的值。100台的初始种群是由随机分配值从预定义的浓度梯度域范围人口中的所有基因。一个相当低的程度内的精英主义人口单位成立。这意味着每单位价值根据人口(5);之后最糟糕的70%被移除。其他单位作为父母的转换过程。根据规则:交叉进行两个parents-two后代。我们应用均匀交叉过程(28];转发从第一个父后代的基因是随机选择的,和其余的基因来自父母。新生人口与父母;后来这样的人口创造了价值。最差的50%的单位被剩下的成为新亲本种群。

基因的突变是每个人口生活现实。交叉限制没有突变的特点,新生人口从父母的特点;突变带来新的人口特征。突变在新生人口的比例可能会被认为是一个可调参数。突变的数量从5到110年新生人口多样(使用步骤5)的330个基因。CF值(5)最好的单位被记录在每个交叉+变异周期。优化后停止一个预定义的200的循环次数。

由于突变的随机初始种群设置和应用一般产生不同结果(不同的最适条件),一组10连续运行在所有情况下执行遗传算法的计算。

3.6。峰形状描述

广义物流分布函数是用来描述在计算色谱峰形状的单个组件: 的中值分布与参数相关联、参数特征分布宽度和参数熊的信息分布偏态(40,41]。根据广义物流分布函数峰值描述只需要四个实验(或计算)的数据。这些峰的保留时间是最大,峰的保留时间half-heights面对和拖尾峰和拉伸因子,: 拉伸因子实际上等于真正的色谱峰面积16]。

4所示。结果与讨论

单纯形和遗传算法优化的集成电路分离的解决方案8糖。传统的单纯形方法和遗传算法改善了合并iso-to-grad模型(15]。因此,单纯形和遗传算法搜索最优的虚拟实验领域,而不是真正的实验空间,产生时间和成本的显著降低。

4.1。权力平等主义的模型参数

原则上,只有三个权力平等主义的运行需要获得系数描述的二次依赖(1)。然而,更多的权力平等主义的实验通常提供一个更可靠的权力平等主义的模型。此外,它不能被人知道的先天的竞争离子的洗脱液将如何影响峰面积,这是峰的形状预测的基本特性。因此我们决定执行5权力平等主义的实验。观察重叠的组件,工作解决方案的纯分析物也筛选了。因此获得了一组权力平等主义的保留数据,以便计算模型的参数(1)。表中给出的计算参数1。

显然,选择多项式模型适合的保留行为对7 8研究糖()。在阿糖醇的情况下有一些差异。观察到的错误也可能被解释成比较保留时间的所有8糖以最低的洗脱液浓度(2毫米KOH)。洗脱顺序观察阿糖醇1.53分钟,3.85海藻糖,N-acetyl-D-glucosamine 15.83,果糖18.87,23.98蜜二糖、棉子糖27.92,40.12乳果糖,纤维二糖61.28和空白时间是0.93。相比其他糖,阿糖醇洗脱时间和空白时间之间的差异非常小,只有0.60分钟。复发是很重要的数据收集率探测器只是1 Hz。这么小的利率可能将保留的一些错误预测,这将是特别明显的极快如阿糖醇洗脱组件。

4.2。研究了梯度域

研究梯度域上设置的一些限制在两个应用优化方法。在单纯形优化的情况下我们不得不限制因素的数量和浓度区间。这些反过来单纯形的大小决定的。约束的遗传算法所带来的基因数量(11)人口单位以及允许浓度为每个基因值(整数编码的人口)。虽然集成电路的可接受的时间分析这两种方法将30分钟,应该指出,程序被允许预测最优分离洗脱时间超过30分钟。然而,这样的事件被简单地排除在进一步考虑。至于洗脱液浓度范围内,浓度高于95毫米产生不良数至少保留了糖的分离;浓度低于5毫米导致很长时间,在经济上不可行洗脱。

虽然在IC -梯度非常罕见,因为它们恶化基线行为,作者没有排除他们从模拟。在某些情况下,在达到满意的几个第一次洗脱分离组件的负梯度,原则上,减缓洗脱剩余的组件,否则会导致重叠峰。

4.3。准则函数权重

如前所述,我们必须适当的权重分配给两个贡献纳入标准函数CF (5),被选为单工的估值顶点或遗传单位。一个适当的平衡重量应该减少的可能性获得洗脱时间太长或与重叠峰洗脱。此外,单纯形方法总是产生同样的输出相同的起始条件,这不是在由于突变基因的方法。因此,CF权重的选择根据单纯形计算获得的结果执行;25单纯形和不同的权重值进行运行。单因素的数量在5的值保持不变,KOH浓度间隔15毫米。计算最佳洗脱比较根据峰的存在重叠或分析时间太长了。峰重叠的阈值被设定,这有点高于共同价值1.5或2 (42]。我们决定设置一个更严格的标准,因为我们重叠处理保留模型与可能的错误有关。结果,如图2分析表明,贡献的时间必须支持的贡献可接受分离重叠;也就是说,必须高于。不可接受的重量与空心圆圈标记在图组合2。我们决定选择权重因素的组合和进行进一步的计算。

4.4。单纯形优化

单形的大小不一的单纯形优化;6不同浓度间隔和数字使用5个不同的因素。结果如图特征3。2 -和肠胃病用药的情况下,最终达到优化权力平等主义的色谱图,不管浓度区间的大小应用(在图展示了一个例子3(一个))。4-factor的优化,得到了四种不同的色谱根据起点(数字3(一个)- - - - - -3 (d))。可接受分离得到5毫米的浓度区间的情况下,虽然最后糖筛选了容忍的边缘(图30分钟3 (b))。进一步增加的浓度区间分析时间减少;同时观察峰重叠(数据3(一个),3 (c),3 (d))。5-factor优化的结果最终产生五个不同的色谱图(图3(一个)和3 (e)- - - - - -3 (h))。分析一次又一次随着浓度的增加下降区间。最小的浓度区间提供了峰重叠和分析在同一时间太长(图3 (e))。好分离预测10和15毫米浓度间隔(数字3 (f)和3 (g))的区别显著缩短分析时间15毫米的情况。进一步提高峰值产生的浓度区间重叠(数字3(一个)和3 (h))。因此,最好的优化结果发生在梯度域扫描了单纯形算法具有5因素和15毫米KOH浓度区间的起点。重要的是要注意,一些不同的起始条件产生明显不同的“最优”分离。这表明应用单纯形算法在每一情况下都没有达到全局最优;也就是说,它有严重的问题在处理局部最小值。

它可以注意到梯度如图3继续即使列的最后一个组件筛选了。因此有必要澄清这样的观察,以避免任何可能的误解。浓度和时间域被定义之前搜索最优分离条件。因此,即使对那些组件筛选了非常快的情况下,其余部分的洗脱液浓度配置文件必须存在(无论它没有影响分离),但只有一个工件的应用计算程序。特定的洗脱液浓度剖面如图3后最后筛选了组件仅仅是第一个发现的算法。其他浓度剖面的选择继续最后筛选了组件将对分离没有影响,因为它已经实现。

4.5。遗传优化

在遗传算法中,我们处理突变在新生人口的比例和数量的交叉循环的重要问题。图4代表不同数量的突变的结果。

虽然最后交叉的循环次数设置为200,最好的改善单位的CF价值消失后通常更低的循环次数。我们称它为阈值的周期和我们记录CF值低于10⁻¹²。灰色的圈图4代表的中值阈值连续10运行的周期数和酒吧代表相应的值。根据结果绘制,中位数似乎相对独立的突变的数量。然而,相当多的散射的阈值的观察周期时,允许超过90个基因变异。总之,与60突变基因(即交叉。,18。2% of mutations) produced the smallest median of the threshold number of cycles (the shortest calculation time). At the same time it produced the minimum scattering of results. Therefore, this percentage of mutations was taken as the best one. Among the results calculated with this percentage of mutation, the gradient elution profile with the shortest elution time (18.89 min) was selected as the optimal one. It is important to point out that all 220 calculations using the genetic algorithm, regardless of the number of mutations applied or diverse initial populations randomly selected, produced extremely similar resolutions of adjacent components (值,表2)。的洗脱顺序分析糖总是相同的,没有一个山峰重叠。预测的标准差为所有糖和220号决议的计算是不高于1.28。同时,最大洗脱时间的标准偏差仅为0.39。

4.6。比较最优计算和实验色谱图

为了测试单工和遗传算法优化的结果,真正的集成电路分析计算最优KOH梯度(图下5)。实验与预测的色谱图比较。然而,对于预测的完整描述色谱必须选择一个适当的分布函数峰值的形状模型。广义逻辑函数证明了一个不错的选择中无机阴离子的峰形状预测集成电路(16,25)由于其简单性和公平的代表实验色谱。因此,为了创造一个更好的分离糖,它是应用在这种情况下。计算所需的所有数据,,广义物流提出了分布函数的参数表1和其他地方描述的计算过程16,25]。因此,只有拉伸系数的广义物流分布函数(7)将在这里讨论。如前所述的拉伸系数,在这种情况下等于真正的色谱图的峰面积。像之前所说的,在本研究测量电流的探测器应用。因为这个检测器是一种浓度选择性检测器,一个竞争离子浓度对峰面积的影响观察(图6)。分析糖减少的峰面积随洗脱液浓度的增加。权力平等主义的实验数据被用来估计拉伸系数,也就是说,峰面积。由于拉伸系数取决于竞争离子浓度,适当的值每峰以下列方式计算。首先,峰保留时间确定。第二,竞争离子浓度梯度的保留时间是发现概要文件计算。第三,峰面积估计竞争离子浓度使用从图附近的实验值6和线性插值。

预测和实际色谱图进行比较5。预测的色谱相比,有更广泛的带宽实验,提供轻微明显重叠的两个最后筛选了组件(数字5(一个)和5 (b))。这种重叠并不是无效的优化(所有的计算的结果值高于3)只是选择的峰形函数的乘积,这似乎不太适合糖比无机阴离子。尽管如此,色谱通常相互匹配,确定两种方法的适用性的优化集成电路分离。虽然遗传算法可能被认为是更好的对于分析时间(预计保留最后的淋洗糖18.98分钟,19.19分的遗传和单纯形优化,职责),很明显,这两种方法提供类似的分析时间。在这两种情况下最后两个筛选了糖(棉子糖和纤维二糖)有非常密切的保留时间。他们预测决议明显小于其他相邻糖对,几乎等于预定义的阈值。所需的分离这两个糖,因此,最可能的原因的分析计算时间长。

5。结论

这项工作描述了两种方法的应用,也就是说,单纯形和遗传算法,结合iso-to-grad保留模型梯度优化的集成电路分离。这种组合可以找到最优梯度的概要文件在虚拟域,从而减少实验工作量和成本。CF时间倾向因素选择分析函数的贡献(的分辨率和分析时间)。最优梯度剖面的单纯形方法是获得使用5单因素和15毫米KOH浓度区间的初始搜索。在遗传算法中,18.2%的突变在每个后代人口被发现是最优比例的快速和可靠的发现优化概要文件。单纯形方法表现出问题在处理局部最小值;也就是说,不同的起始条件导致显著不同的组件洗脱时间。同时,遗传算法不受局部最小值的问题:220计算提供了220几乎相同的分离。真正的样品实验色谱应用计算得到的最优梯度资料比较与预测的和良好的协议被发现。单纯形和遗传算法结合iso-to-grad模型被证明是一个潜在的应用在梯度IC优化。然而,遗传算法更好地应对局部最小值的问题。发达的方法提供了一个显著减少实验工作的(只有5权力平等主义的实验需要+更多的重叠峰)。 In addition, there is no practical limitation on the gradient profile to be tested. Based on the results of this study, the genetic algorithm in combination with the iso-to-grad retention modeling may be recommended as the method of choice for optimization in gradient ion chromatography.

利益冲突

作者声明没有金融或商业利益冲突。

确认

本研究是一个研究项目的一部分在工业水质系统离子交换过程,125-1253092-3004,Bioceramic、聚合物和复合纳米材料,125-1252970-3005,支持的科学,教育,体育克罗地亚共和国。作者感谢这种支持。作者感谢热费希尔科学博士在实验技术支持,特别是Nebojša Avdalović对他有价值的建议和建议。

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