高效液相色谱法测定脑组织和血浆:莫西沙星的药代动力学研究在小鼠模型的验证脑李氏杆菌病gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

莫西沙星是一种广谱抗菌8-methoxy-fluoroquinolone。为了评估的药代动力学性质莫西沙星在小鼠血浆和脑组织,我们开发了一个高性能液相色谱法(HPLC)测定方法。本研究是基于单一药物交付前静脉注射在中央李氏杆菌病小鼠模型。方法采用反相Lichrospher RP-18 precolumn (gydF4y2Ba毫米)和流动相组成的乙腈、甲醇、柠檬酸缓冲(gydF4y2Ba溴化十二烷基硫酸钠和四丁铵。荧光检测进行的激发波长290 nm和发射波长550 nm)。内部和inter-day化验的相对标准偏差< 10%。这种验证方法导致了保留时间短(8.0分钟)莫西沙星。5 - 250的标准曲线线性gydF4y2BaμgydF4y2Ba从0.1 - -2.5 g / L在等离子体和gydF4y2BaμgydF4y2Ba脑组织的g / g。量化的限制是5gydF4y2BaμgydF4y2Ba在等离子体和0.1 g / LgydF4y2BaμgydF4y2Ba在脑组织g / g。系统性的方法使检测抗菌在等离子体和中枢神经系统gydF4y2Ba李斯特菌gydF4y2Ba来华的老鼠。莫西沙星通过注射脑屏障后30到60分钟内注入时间框架。莫西沙星在受感染的药物动力学建模模型相比,控制老鼠。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

莫西沙星(1-cyclopropyl-6-fluoro-1 4-dihydro-8-methoxy-7 - [(4 as.7as) -octahydro-6H-pyrrolo - [3、4 b] pyridin-6-yl] 4-oxo-3-quinolinecarboxylic酸盐酸盐、湾12 - 8039)是一种氟喹诺酮分子活动具有广泛的抗菌谱包括革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

单核细胞增多性李斯特氏菌gydF4y2Ba是在环境中普遍存在的一种革兰氏阳性菌(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。兼性胞内食源性病原体,会导致严重的、危及生命的感染,尤其是败血症,堕胎,中枢神经系统(CNS)感染[gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。李氏杆菌病主要发生在高危人群,包括个人与受损严重的基础疾病或免疫(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。重要的是,莫西沙星对细胞外和细胞内快速杀菌活性gydF4y2Bal . monocytogenesgydF4y2Ba(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba];因此,这种药物可以被认为是更有效的比阿莫西林治疗参考,只有抑菌gydF4y2Bal . monocytogenesgydF4y2Ba(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。此外,Grayo等人确定最小抑制浓度(麦克风),一个大的集合gydF4y2Bal . monocytogenesgydF4y2Ba菌株,没有发现任何抵抗,无论他们的起源gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。其次,他们证实,莫西沙星快速gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba活动对gydF4y2Bal . monocytogenesgydF4y2Ba在BALB / c小鼠gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。评估的效率莫西沙星在这个中央李氏杆菌病小鼠模型(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba),药代动力学研究的氟喹诺酮类等离子体和大脑是必要的。事实上,一些结果甚至可以误导:磷霉素最近宣布有效对抗gydF4y2Bal . monocytogenes体内gydF4y2Ba,而事实并非如此gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在等离子体中,莫西沙星量化方法执行了澄清其临床疗效[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。由于细胞内的发展gydF4y2Bal . monocytogenesgydF4y2Ba莫西沙星,似乎更相关的测量浓度在中枢神经系统组织而不是在脑脊液(CSF) (gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。然而,没有确定莫西沙星浓度进行分析测定脑组织中(中枢神经系统)。因此,我们开发了一种高效液相色谱(HPLC)法测定血浆和脑的莫西沙星。我们的方法是利用评价莫西沙星的药代动力学参数在等离子体和大脑中枢神经系统李氏杆菌病小鼠模型进行验证。gydF4y2Ba

2。实验gydF4y2Ba

2.1。化学药品和试剂gydF4y2Ba

莫西沙星(图gydF4y2Ba1(一)gydF4y2Ba)和环丙沙星(图gydF4y2Ba1 (b)gydF4y2Ba)从拜耳制药公司购买(德国和法国)。Prolabo (Fontenay-sous-Bois /法国)提供了分析纯(Normapur) hydrogenphosphate钾,磷酸二氢钾和磷酸(85%)。σ(圣昆汀Fallavier法国)提供了溴化四丁铵(TBABr)。分级乙腈和甲醇从Prolabo购买。gydF4y2Ba

股票的解决方案的盐酸莫西沙星,环丙沙星甲醇(1 g / L):工作标准的解决方案和工作内部解决方案在甲醇(3 mg / L)。gydF4y2Ba

柠檬酸缓冲由25毫米的柠檬酸,10毫米十二烷基硫酸钠(SDS)和10毫米TBABr 500毫升水;pH值调整到3.5和0.1 M氢氧化钠。gydF4y2Ba

2.2。仪表gydF4y2Ba

色谱分析进行高效液相色谱系统由泵(10 LC,日本岛津公司,Touzart chirac,法国),恒温器(维持在25°C) 717 + autosampler水域,射频551荧光检测器(日本岛津公司、Touzart et chirac)、法国)。被处决的反相分离Lichrospher C18 precolumn和列(250×4毫米,5gydF4y2BaμgydF4y2Ba米)(默克公司,达姆施塔特,德国)。所有的数据进行了分析使用Chromeleon(版本6.7)。acetonitrile-methanol-buffer混合物的流动相组成(pH值3.5)(40:3:57,v / v / v)在1.0毫升/分钟的流量。荧光检测进行的激发波长290 nm和发射波长550 nm)。gydF4y2Ba

2.3。样品制备gydF4y2Ba

到100年gydF4y2BaμgydF4y2Ba等离子体或大脑的L (0.5 g碎0.5毫升的水),20gydF4y2BaμgydF4y2BaL工作内部标准的解决方案是补充道。样本与乙腈(100脱去蛋白质gydF4y2BaμgydF4y2BaL)。后离心10分钟(3000 rpm),上层清液(100gydF4y2BaμgydF4y2Ba与无菌水混合(400 L)gydF4y2BaμgydF4y2BaL);最后,20gydF4y2BaμgydF4y2Ba这个解决方案的L是注入色谱系统。gydF4y2Ba

对大脑,如上所述,我们添加了环丙沙星溶液(20gydF4y2BaμgydF4y2BaL)到100gydF4y2BaμgydF4y2BaL碎的大脑。然后,重复血浆样品过程中,20gydF4y2BaμgydF4y2BaL是注入色谱系统的解决方案。gydF4y2Ba

2.4。方法验证gydF4y2Ba

验证实验设计根据“指导Industry-bioanalytical方法验证,”推荐的美国食品和药物管理局(FDA) (gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。评价了该方法的特异性分析鼠标空白血浆(gydF4y2Ba)和小鼠大脑组织(gydF4y2Ba从单独的动物)。人血浆中执行的验证方法和实验中执行鼠标等离子体,组成控制老鼠和人血浆样品相比以前。gydF4y2Ba

试验被认为是令人满意的,如果精度,表示为相对标准偏差(RSD)或变异系数(%的简历),低于15%,between-run内变异。质量控制的独立样本准备校准标准,根据部分gydF4y2Ba2。4gydF4y2Ba。样本包含三种不同浓度的莫西沙星:下限附近的量化(定量限),中点附近的浓度范围和定量限。两个复制控制样品处理和分析验证三天。分析精度计算RSD,单向方差分析。RSD为低定量限被设定为< 20%。gydF4y2Ba

线性评估通过绘制校准曲线在人血浆和重复三个独立的运行。校准激增是由不同的莫西沙星在等离子体浓度和中枢神经系统组织与解决方案:5至250人gydF4y2BaμgydF4y2Bag / L(5、10、50、75、100、150年,175年,200年和250年gydF4y2BaμgydF4y2Bag / L),在0.1和2.5之间gydF4y2BaμgydF4y2Bag / g的大脑(0.1,0.5,0.75,1.0,1.5,1.75,2.0,和2.5gydF4y2BaμgydF4y2Ba大脑的g / g)。曲线拟合的线性回归方法通过测量峰面积比莫西沙星的内部标准的解决方案。gydF4y2Ba

复苏的莫西沙星决心通过对比postextraction质量控制样品平均峰面积比的均值甲醇标准(gydF4y2Ba)。复苏决定在三个不同的运行三个浓度(质量控制)。gydF4y2Ba

莫西沙星稳定被分析收购复制(gydF4y2Ba)三种不同浓度(质量控制样品)。以下为每个方法稳定性条件进行评估:长期稳定在−20°C,−80°C,三个冻融循环,18 h autosampler样品处理后。间隔±15%的初始浓度用于评估分析物稳定性。gydF4y2Ba

2.5。药代动力学的应用gydF4y2Ba

2.5.1。实验模型gydF4y2Ba

雌性BALB / c小鼠,7 - 8周大,购买的Elevage Janvier (Le Genest-St——岛、法国)。这种致命的毒株gydF4y2Bal . monocytogenesgydF4y2Ba缝隙(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba)提供的细菌学巴斯德医院的实验室(法国巴黎)和用于诱导李氏杆菌病在这些动物。gydF4y2Ba

老鼠体重(23到27 g),然后通过尾静脉外侧静脉注射1×10gydF4y2Ba^5gydF4y2Bal . monocytogenesgydF4y2Ba在0.5毫升的生理盐水等渗溶液诱导李氏杆菌病。在感染后36小时内,小鼠的腹腔内(i.p)注射治疗莫西沙星(50毫克/公斤,0.1毫升)。这个协议是巴斯德研究所的动物福利委员会批准。gydF4y2Ba

2.5.2。样品收集gydF4y2Ba

莫西沙星的药代动力学资料在小鼠血浆和脑组织(感染)后立即分析单一剂量的莫西沙星。莫西沙星浓度测定的样品收集在0 5、15、30、60、120、240、360和480分钟后一个单一药物注射。在每个采样时间,6每组动物牺牲。gydF4y2Ba

大脑在无菌生理盐水洗清除血液循环,然后干重(0.5 g±0.01 g),粉碎、均质无菌和离心机。等离子体被离心获得血液。脑上层清液和血浆样本立即冻结,储存在−80°C到分析。gydF4y2Ba

2.5.3。药代动力学分析gydF4y2Ba

浓度时间数据进行了分析使用noncompartmental模型零吸收和一阶通过非线性最小二乘法消除。药代动力学参数估计通过标准方法。最大血浆浓度和大脑(gydF4y2Ba)直接测定检查实验浓度时间曲线,的值浓度时间曲线下的面积(AUC)gydF4y2Ba_tgydF4y2Ba)计算通过使用梯形规则直到最后浓度测量。普及率(AUC大脑/ AUC等离子体)和控制之间的比例大小药代动力学参数变化和受感染的老鼠也计算。结果表示为±标准差。gydF4y2Ba

3所示。结果gydF4y2Ba

3.1。方法的验证gydF4y2Ba

在上述试验条件之后,莫西沙星分开的内部标准,环丙沙星;保留时间,分别为6.0和8.0分钟(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。获得的色谱分析的两个空白矩阵显示没有干扰峰保留时间相同的,没有干扰峰保留时间的观察这两个从人血浆氟喹诺酮类原料药,鼠标等离子体和老鼠的大脑。环丙沙星、莫西沙星之间的分辨率是2。gydF4y2Ba

获得的校准曲线绘制峰:面积比(莫西沙星/内部标准)和浓度线性范围在5到250gydF4y2BaμgydF4y2Ba等离子体和0.1 ~ 2.5 g / LgydF4y2BaμgydF4y2Bag / g在大脑组织中。线性观察莫西沙星在我们分析从血浆和脑组织(gydF4y2Ba= 0.999)在评估浓度范围。等离子体定量下限为5.0gydF4y2BaμgydF4y2Bag / L和0.1gydF4y2BaμgydF4y2Bag / g的大脑,校准曲线匹配的第一点。优秀的结果精密(CV < 10%;CV < 5%)和准确性(99.2 - -111.5%;分别为94.8 -106.2%)血浆和脑组织,(gydF4y2Ba对于每个控制;表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba(一)和gydF4y2Ba1gydF4y2Ba(b))。gydF4y2Ba

意思是莫西沙星提取从血浆和脑组织恢复75%以上(数据没有显示)。四个条件下的稳定性进行了实验。一式三份的质量控制样品进行了分析。标本保存在−−20°C和80°C稳定至少4个月(数据没有显示)。莫西沙星保持稳定在三冻融循环(等离子体between-run变异率< 11%,< 10%的大脑,和恢复范围从99%到103%对等离子体和大脑从100%到105%)。莫西沙星也保持稳定18 h后样品处理(CV < 5%, 98%到105%之间的复苏对等离子体和大脑的99%至106%)。gydF4y2Ba

3.2。药代动力学研究gydF4y2Ba

上述方法在测定意味着利用莫西沙星从等离子体浓度,中枢神经系统在一个单一的ip注入(50毫克/公斤)gydF4y2Bal . monocytogenesgydF4y2Ba感染和控制老鼠。药代动力学配置文件中表示数据gydF4y2Ba3(一个)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba3 (b)gydF4y2Ba莫西沙星和参数确定如表所示gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

在等离子体中,被感染的老鼠,莫西沙星gydF4y2Ba达到0.75 h (gydF4y2Ba17.3±6.6 mg / L)与1 h (gydF4y2Ba6.7±1.2 mg / L)为对照组。然而,1小时后,莫西沙星的浓度迅速下降,成为探测不到8小时后(与对照组6小时)。等离子体AUCgydF4y2Ba_24gydF4y2Ba27.1 mg·h / L和9.5 mg·h / L在感染和控制小鼠,分别。的AUCgydF4y2Ba_24gydF4y2Ba/麦克风比率(AUIC)莫西沙星是54岁的和gydF4y2Ba/麦克风比34在被感染的老鼠。gydF4y2Ba

在大脑组织,莫西沙星很快被发现(5分钟)和它的浓度达到峰值2.0±0.2gydF4y2BaμgydF4y2Ba(与0.8±0.3 g / ggydF4y2BaμgydF4y2Ba对照组中g / g)在1小时内的ip管理。0.75 h,脑后莫西沙星的浓度降低,但仍可检测8小时后政府在控制(6小时)。gydF4y2Ba

大脑AUCgydF4y2Ba_24gydF4y2Ba是3.3gydF4y2BaμgydF4y2BaggydF4y2Bah / g和1.0gydF4y2BaμgydF4y2BaggydF4y2Ba分别在感染和控制小鼠h / g。的AUCgydF4y2Ba_{大脑gydF4y2Ba}/ AUCgydF4y2Ba_{等离子体gydF4y2Ba}比总是大于0.1。gydF4y2Ba

4所示。讨论gydF4y2Ba

在这项研究中,我们描述了一种高效液相色谱方法量化莫西沙星渗透在等离子体和大脑。优化英航等人的方法是由修改几个preanalytical和分析步骤(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。特别是,我们评估和调整pH值和流动相的组成,SDS浓度,添加TBABr,检测模式。小鼠血浆和脑样本处理除蛋白与乙腈的低蛋白绑定莫西沙星(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。由于提取效率,我们决定验证方法使用环丙沙星作为内部标准。gydF4y2Ba

通过离子对反相色谱分离时10毫米的SDS浓度(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。梁等人表明,高于这个浓度,氟喹诺酮类决议并没有改善和列平衡时间为最佳。Competing-base代理(TBABr)添加10毫米的浓度增加分辨率之间的莫西沙星,环丙沙星和改善峰形gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。流动相是固定的pH值在3.5柠檬酸缓冲25毫米的浓度(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。最后,优化流动相由TBABr 10毫米,10毫米SDS, 25毫米柠檬酸、40%乙腈,3%甲醇在pH值3.5。由于莫西沙星,环丙沙星的属性,使用荧光检测因其敏感性和特异性比紫外检测药代动力学研究在复杂的矩阵。gydF4y2Ba

基于标准色谱条件的高效液相色谱方法,快速的样品制备和分析(少于10分钟)已经开发了一个dual-matrix莫西沙星(血浆和脑组织)的决心。定量限较低,被发现是5gydF4y2BaμgydF4y2Ba在等离子体和0.1 g / LgydF4y2BaμgydF4y2Bag / g的大脑。等离子体的定量限类似,在最近的研究报告(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。此外,我们不需要衍生化荧光分子(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。在血浆和脑组织,它是足够低,使药代动力学研究在老鼠身上,其他动物或人类。这是有益的和必要的高效液相色谱方法研究药物动力学和脑的渗透莫西沙星。描述了几种方法对莫西沙星量化不同的矩阵(血浆、尿液、脑脊液、腹膜、肺,等等)(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。然而,大多数这些方法的描述只有一个矩阵,其中一些有很高的定量限(90gydF4y2BaμgydF4y2Bag / L Hemanth Kumar和Ramachandran)描述的方法(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba)不适合老鼠药代动力学研究。gydF4y2Ba

据我们所知,本研究首次评估莫西沙星的大脑渗透通过测量浓度的小鼠模型脑ip治疗后李氏杆菌病。Rodriguez-Cerrato等人确定莫西沙星脑脊液渗透的兔模型gydF4y2Ba大肠杆菌gydF4y2Ba脑膜炎(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。Kanellakopoulou等人显示莫西沙星的药物动力学noninflamed CSF的人类gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。这两个研究研究莫西沙星在脑脊液药物动力学。相比之下,我们有调查莫西沙星药物动力学在血浆和脑组织由于细胞内的发展gydF4y2Bal . monocytogenesgydF4y2Ba。随后,我们展示了修改莫西沙星药物动力学之间的感染或控制老鼠(等离子体和大脑数据)。gydF4y2Ba

莫西沙星的大脑渗透在脑脊液显示根据它的存在,也突出了上升等。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。事实上,等离子体和中枢神经系统组织动力学增加了2.9和3.3倍,分别在控制和受感染的老鼠gydF4y2Ba半衰期,AUCgydF4y2Ba_{0-24 hgydF4y2Ba})。大脑血屏障的炎症可以解释这些参数的增加在大脑而不是等离子体。等离子体的增加可能是由于肝代谢的减少或消除肾脏感染gydF4y2Bal . monocytogenesgydF4y2Ba。gydF4y2Ba

我们的研究并非没有限制,包括漏报重动物感染之前和之后gydF4y2Bal . monocytogenesgydF4y2Ba确定潜在的脱水,占莫西沙星的等离子体浓度的增加相比,感染控制老鼠。此外,我们没有量化的浓度莫西沙星在老鼠的CSF区分扩散脑组织的血脑屏障和扩散。最后,我们没有确定莫西沙星在尿液的浓度;减少肾脏消除莫西沙星在被感染的老鼠可能解释在受感染动物血清莫西沙星浓度增加。gydF4y2Ba

作为Grayo等人表明,AUIC (AUC)gydF4y2Ba_{等离子体gydF4y2Ba}/麦克风)是最相关的参数来演示gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba效率。氟喹诺酮类原料药的AUIC出现足够的价值gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba在动物和临床试验,为其他感染,是30gydF4y2Ba22gydF4y2Ba)和125年(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba];在我们的研究中它等于54和可以解释莫西沙星在CNS李氏杆菌病的疗效gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。相比Alffenaar et al .,我们评估脑渗透AUC的决心gydF4y2Ba_{大脑gydF4y2Ba}/ AUCgydF4y2Ba_{等离子体gydF4y2Ba}比,而不是AUCgydF4y2Ba_{脑脊液gydF4y2Ba}/ AUCgydF4y2Ba_{等离子体gydF4y2Ba}比,更相关的定量抗菌扩散在组织的标志gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。这些比率都大于0.1,从等离子体不同的大脑。即使AUCgydF4y2Ba_{大脑gydF4y2Ba}/ AUCgydF4y2Ba_{等离子体gydF4y2Ba}率不高,大脑中的AUIC足以解释gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba莫西沙星的效果(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。随后,我们显示扩散的莫西沙星注射(5分钟后)在感染小鼠大脑组织与阿莫西林,考虑在gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。这种快速的扩散可能相关提高由于血脑屏障通透性脑膜的炎症导致长时间检测脑组织中的药物(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。此外,莫西沙星可以检测到8小时后政府在控制小鼠感染小鼠和6个小时。这证实了莫西沙星的好水平的大脑渗透了明智的et al。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba它可以解释gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba效率(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

5。结论gydF4y2Ba

我们已经开发和验证一个莫西沙星高效液相色谱测定方法在小鼠模型血浆和脑组织。基于这一敏感的方法,我们演示了莫西沙星渗透在中枢神经系统中第一次这李氏杆菌病模型。正如预期的那样,我们建议感染可以调节莫西沙星的药动学特征。事实上,抗菌浓度越高可以与改进的扩散到受感染的组织(血浆和脑)在李氏杆菌病比在一个健康的模式。这可以解释系统性抗菌素gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba莫西沙星对效率gydF4y2Bal . monocytogenesgydF4y2Ba。此外,要求临床数据证实了这些发现。gydF4y2Ba

由于一个很好的分离效率、灵敏度荧光检测及其简单,高效液相色谱方法可以满足分析要求任何其他复杂的组织(如肝或肺),或莫西沙星治疗药物监测的其他人类疾病(胆囊炎或结核等)。gydF4y2Ba

利益冲突gydF4y2Ba

作者宣称没有利益冲突。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

作者感谢Nila Bhana无知的通信、Wolters Kluwer业务,提供援助与英语编辑。这种援助是由阿斯特拉,法国。gydF4y2Ba

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