PI3K / AKT通路的动态模型急性髓系白血病(aml)

文摘

急性髓系白血病(AML)是一种恶性造血障碍,其特征是不受控制的不成熟的骨髓细胞的扩散。在AML的情况下,磷酸肌醇3-kinases PI3K / AKT信号通路经常被激活并强烈导致这些细胞的增殖和生存。本文数学模型的PI3K / AKT信号通路在AML构造研究蛋白质在这些途径的动态。的模型是一个五维系统一阶的颂歌在AML描述了蛋白质之间的相互作用。这些组件之间的交互是假定遵循生化反应,由希尔的模拟方程。从数值模拟,有三个组件的潜在目标PI3K / AKT途径治疗AML患者的治疗。

1。介绍

急性髓系白血病(AML)是一个血液恶性肿瘤起源于骨髓。的渗透的特点是骨髓、血液、和其他组织增殖,分化异常,零星的低分化细胞的造血系统1,2]。AML是最常见的血液系统恶性肿瘤,说明了的积累获得造血祖细胞的体细胞基因改变。这个变更修改细胞增殖的正常机制,自我更新和分化3,4]。基于验证细胞遗传学和分子异常,美国国家综合癌症网络(机构)将病人分为三个风险类别,更好的风险,中间的风险,和糟糕的风险。NPM1基因突变的患者缺乏- itd和CEPBA突变被归类为有利的风险和患者- itd突变CN-AML和P53突变被归类为可怜的风险(5]。未经处理的AML患者导致致命的感染,出血,1年内或器官浸润的诊断,但往往在数周内个月(6]。标准的治疗策略在AML患者化疗,辐照,造血干细胞移植(HSCT) [1,5,7- - - - - -10]。这些治疗的主要目的是诱导缓解和预防复发的11]。近年来,尽管HSCT的潜在收益,posttransplantation结果仍然低迷,尤其是那些有高风险类别(10]。目前,新疗法的发展一直挑战进一步提高AML的临床结果,如细胞毒性剂、小分子抑制剂,和靶向治疗12]。

在过去的十年中,PI3K / AKT信号通路在人类疾病已被广泛的研究。这条通路在许多细胞功能中起着重要作用,包括分化、细胞凋亡、细胞周期进展(8]。异常的PI3K / AKT激活报道在AML的50 - 80%情况下(6]。PI3K / AKT / mTOR网络被激活在AML细胞通过多种机制包括上游致癌基因- itd等装备,国家管制当局方面,喀斯特或自分泌/旁分泌生长因子VEGF和igf - 1等。它也可以激活改变p110d或磷酸化途径PTEN的表达,组件和微环境信号包括趋化因子和粘附分子(13,14]。AKT激活与磷酸化FOXO3a在爆炸AML细胞含量严重超标,supressing诱导细胞凋亡和细胞周期调控的正常功能(4,15,16]。通常,FOXO3a转录激活多个基因作为目标。FOXO3a凋亡诱导基因的启动子结合,如女子,FasL,小道,和促进细胞周期抑制剂,如p21和p27。FOXO3a也激活自噬基因Gabarapl1 ATG12等等(7,9]。研究人员表明,磷酸化FOXO3a是AML的不良预后因子增加核扩散和总生存期(9,16]。

在一项研究中数学模型的癌症,自体免疫系统的动力学在慢性myeiloid白血病由克拉普et al。17]。白血病和淋巴瘤的数学模型,我们参考读者克拉普利维(15]。Hovewer,这些模型是细胞水平造型,研究细胞之间的相互作用和没有已知的出版的动力学模型,研究急性髓系白血病(AML)在分子水平上或biopathway。在biopathway造型,PI3K / AKT通路的模型进行了在18,19]。的造型相互作用蛋白质在细胞修复监管也一直在建造20.]。然而,这些模型没有专门研究一个特定的疾病。在之前的工作中,Adi等人在21]研究了数学模型,在一种蛋白激酶磷酸化PI3K / AKT信号通路。模型不包括FOXO3a蛋白质被称为AML的预后因素。这个模型也不遵循希尔方程描述substrate-enzyme多个配体结合站点交互。在本文中,我们建立一个数学模型,在AML认为FOXO3a PI3K / AKT途径,最重要的下游AKT通路。深刻理解PI3K / AKT信号通路,发挥作用的重要参数,AML将识别的发展。此外,一个策略可以确定通过靶向治疗AML的治疗疾病。为模型,米歇利斯Menten动力学和希尔方程的一些组件使用的生化反应。

2。模型开发

构造数学模型通过扩展中的一种蛋白激酶磷酸化模型(21]。通过添加FOXO3a定义的扩展模型,这是一个潜在的下游通路AKT的白血病进展。图1显示的复杂网络图的简化PI3K / AKT驱动AML细胞信号通路。我们的模型的重点是讨论五个蛋白质的活动PI3K / AKT通路,曾被观察到在AML细胞。我们假定蛋白质的相互作用遵循米Menten和希尔的方程。增长管理的突变基因在AML - itd等常见病例和结果在PI3K的激活(13]。PI3K然后催化磷酸化的激活磷脂酰肌醇酮糖(PIP2)可磷酸化的D3位置肌醇环在细胞外的刺激,导致形成的磷脂酰肌醇联结(PIP3)。在这个模型中,形成分组为一个单一的过程,称为PI3K的水平,和用 。这形成可以逆转抑癌基因PTEN催化PIP2 PIP3去磷酸化。PIP3去磷酸化,假定遵循希尔方程系数4。根据事实是PIP3有四个结合位点的PH值领域,也就是说,与PTEN SHIP1, InsP4,一种蛋白激酶(1]。

不活跃的一种蛋白激酶结合PIP3使3-phosphoinositide-dependent激酶1(基因)在Thr308使一种蛋白激酶磷酸化。充分激活,也一种蛋白激酶磷酸化Ser473 mTORC2。基因和mTORC2分组为一个单一的酶催化一种蛋白激酶的磷酸化(激活)。AKT激活是由蛋白磷酸酶2 (PP2A)和pleckstrin同源域富亮氨酸重复蛋白磷酸酶(PHLPP)。磷酸PP2A优先脱去磷酸AKT Thr308网站,而PHLPP专门脱去磷酸AKT Ser473网站上。在这个模型中,两个磷酸酶被组合成一个单一的酶催化AKT的去磷酸化。根据AKT的事实有两个结合位点,这种蛋白质的活动都要遵循希尔方程系数2。在未来下游通路,激活一种蛋白激酶磷酸化,抑制forkhead转录因子,FOXO3a。FOXO3a磷酸化促进其细胞质的离原子核易位。磷酸化通过AKTp刺24日爵士256年,爵士318年抑制FOXO3a活动增加核出口,这反过来增加扩散。 The FOXO3a in the cytoplasm, denoted by FOXO3ap, is the interaction with the 14-3-3 nuclear export protein. This interaction preventing nuclear reimport by concealing nuclear localization signals and promotes the FOXO3ap degradation by the proteasome [7,16]。在这个模型中,FOXO3a的发展都要遵循物流模型以及易位和搬迁的细胞质和细胞核被磷酸化和去磷酸化。根据这一事实FOXO3a有三个结合位点,希尔的方程系数3是使用。FOXO3ap提高rtk的表达和磷酸化可以反过来激活和维持这个途径(3]。因此,FOXO3a间接相互作用和提高PIP3活动,导致积极的反馈回路。重新激活或FOXO3a脱磷酸化,由PP2A,促进细胞核的搬迁。基于图1一个数学模型定义如下: 的变量 , , , ,和代表PIP3的浓度,AKT,一种蛋白激酶磷酸化(AKTp) FOXO3a,分别和FOXO3a磷酸化(FOXO3ap)。

在下一节中,我们做一些数值模拟来理解蛋白质的动力学PI3K / AKT通路。数值模拟将运行在两种不同情况下基于FOXO3a易位的存在从正常细胞的细胞质或核AML细胞了解FOXO / AKT通路的动态。在正常细胞的活动AKTp不诱导的易位FOXO3a从细胞核到细胞质中。在AML细胞异常PI3K / AKT信号通路导致磷酸化FOXO3a导致细胞质定位错觉和顺向退化这些蛋白质的9]。

正常的情况和AML细胞是杰出的基于差异在某些参数值。首先,PIP3 AML细胞脱磷酸化的恒定速率低于正常细胞由于上游PI3K信号通路中的各种异常机制,例如,PTEN缺失(8]。第二,去磷酸化的价值率AKT在AML细胞比正常细胞中的一个小。这是由于这一事实,在AML, PIP3水平的降低,扮演重要角色的一种蛋白质磷酸酶去磷酸化AKTp [8]。此外,在正常细胞中,假定AKTp并不产生易位FOXO3a离原子核的细胞质的参数值的磷酸化FOXO3a趋于零。最后的区别是,去磷酸化的FOXO3ap AML的速度小于正常细胞。这是由于FOXO3ap退化的AML细胞细胞质(7,9]。

3所示。结果与讨论

模型方程(1)- (5)不够可以允许我们进行数学分析。因此,在本文中,我们只提供数值模拟。在本节中,数值结果的系统(1)- (5)模拟采用4阶龙格-库塔方法提供集成在某些情况下根据参数值。系统中使用的参数值是基于获得的临床资料,可以在一些医学文献如表1和2。

表1和2显示动能率和初始浓度水平的各种蛋白质PI3K和AKT通路。AML细胞参数值 ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;和 对正常细胞,使用类似的参数值,除了 ; ; ;和 。

FOXO3a动态浓度和FOXO3ap AML和正常细胞在图2。图2(一个)表明存在FOXO3a磷酸化FOXO3ap浓度的增加中扮演了重要的角色。FOXO3a在细胞质中不活跃的存在,FOXO3ap在我们的模型中,意味着细胞凋亡机制是没有正常工作,因此没有细胞死亡。FOXO3ap也增强了细胞增殖,导致积累的异常细胞,因为他们不应该时停止生长。骨髓中的白细胞的寿命血统是3 - 12天左右23]。因此,应该有细胞凋亡之间的特点是低级FOXO3ap 3 - 12天时间后,不出现在AML细胞。可以看出FOXO3ap达到一个峰值在100分钟然后减少震荡一定水平(见图2(一个))。

FOXO3ap浓度的增加会影响FOXO3a浓度的降低。见图2(一个)FOXO3a最初浓度的增加,峰值在38分钟。此外,立即FOXO3a浓度降低,在低浓度小振幅振荡。在正常条件下,FOXO3a在细胞核转录因子的浓度远远高于那些在细胞质中,FOXO3ap;参见图2 (b)。FOXO3a在正常细胞的浓度达到最大水平在短时间内。FOXO3a后跟的增加略有增加FOXO3ap浓度要低得多。它表明FOXO3a不是转移到细胞质中。这表明FOXO3a促进细胞凋亡和细胞周期调控。因此,细胞周期调节的平衡可以保存完好。我们注意到如果FOXO3a磷酸化的恒定速率设置为零,FOXO3ap的浓度为零(见图2 (c))。

图3显示FOXO3ap的振荡和FOXO3a浓度在AML细胞。FOXO3ap浓度给定图的振荡3(一个)的振荡FOXO3a浓度图给出3 (b)。振荡表明,细胞周期和增殖继续发生,没有这些细胞的成熟。FOXO3a的行为可以用来识别AML疾病的存在。此外,从仿真,众所周知,高水平的FOXO3a和低水平的FOXO3ap AML细胞正常细胞不摆动;参见图4。它表明FOXO3a在细胞周期调控和细胞凋亡能正常工作。

接下来,我们将看到FOXO3a另一方面蛋白质的磷酸化的影响,如PIP3 AKT, AKTp。数据5和6显示的比较PIP3, AKT, AKTp浓度在正常细胞和AML细胞。可以看出,在长期的行为,PIP3和AKTp AML细胞的浓度高于正常细胞,而AKT AML细胞低于在正常细胞。在AML细胞,PIP3的浓度逐渐增加,在一定程度作为响应振荡FOXO3a磷酸化。PIP3浓度达到最高水平,在很长一段时间内一直维持在该水平和小振幅振荡;参见图5 (b)。图5 (c)说明了PIP3的浓度在正常细胞在低水平没有振荡。

图6显示了一种蛋白激酶和AKTp行为之间的差异在正常细胞和AKT AKTp AML细胞,分别。在正常情况下,当PIP3的水平降低,AKT活动减弱由磷酸酶去磷酸化。图6(一)显示了一种蛋白激酶在AML细胞随后持续低浓度比正常细胞。在AML细胞FOXO3a易位的结果从细胞核到细胞质中,AKT的浓度水平迅速降低,而AKTp立即增加和维持在一定水平。图6 (b)表明AKTp AML细胞随后持续在更高浓度比正常细胞。图7测试该模型通过增加FOXO3a磷酸化的恒定速率从1(图7(一)(图2)7 (b)),同时保持其他参数值一样的图2。这个提升的效果是,FOXO3a磷酸化率越大,FOXO3a和FOXO3ap的低浓度。这种情况是由于这一事实的更大价值FOXO3a磷酸化率将加速FOXO3a易位的细胞核,细胞质中,导致蛋白酶体降解。FOXO3a磷酸化率的增加并不非常影响AKT的动力学和AKTp,虽然PIP3浓度变得稍低。

4所示。结论

所示的数值模拟,关键组件驱动AML细胞是高水平的PIP3 AKTp, FOXO3ap,不活跃的FOXO3a在细胞质中。这些结果表明,这三个组件是潜在的治疗AML的目标,当然,由于对其他蛋白介导的蛋白质相互作用。例如,参数值与FOXO3a取自蛋白质FOXO3a有一个类似的功能,比如MDM2。它可以是非常有用的为确定合理的范围所涉及的各种生物化学反应的速率。随着越来越多的医疗事实知道AML的PI3K / AKT信号通路,该模型可能需要修改。可能其他方程表示的其他蛋白质或其他信号通路的变化,结合PI3K / AKT通路可能需要添加到系统中。数学分析模型也可能是有用的在这个途径理解蛋白质的相互作用。在未来的研究中,我们将分析数学的动力系统和相关研究分岔参数值的变化。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是支持的研究和高等教育部(Kemenristek DIKTI)印度尼西亚(批准号109 / SP2H / LT / DPRM / 2018)。特别感谢由于癌症造型团队UGM期间讨论研究。

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