文摘
在这项研究中,一个基因积极网络,提出了基于加权无向图,其中重量表示正相关的基因。皮尔森烧结的聚类算法被用来建立一个聚类树,在虚线剪树从下到上导致一些模块的子集。为了达到更好的模块划分,皮尔森相关系数模块化是寻求最优解决模块分解通过选择最优阈值。肝癌基因网络研究下,我们获得一个强大的阈值为0.67302,和很强的相关性阈值为0.80086。这些阈值的基础上,14个模块和十三分别获得很强的模块。一定程度的两种类型的模块之间的通信处理。最后,这两种类型的模块的生物学意义进行了分析和解释,这表明这些模块是肝癌的扩散和转移密切相关。新模块的这一发现可能为肝癌的治疗提供新的线索和想法。
1。介绍
肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一。大多数肝癌患者是在发达国家首先临床诊断,导致可怜的治疗和高死亡率。众所周知,肝癌的本质是基因的异常表达由各种原因引起的。在一个单元中有很多模块,这些模块共同实现一个功能的细胞。基因的功能模块是由相似的生理和功能方面。当基因功能模块收到影响,他们可能会导致疾病1]。许多基因微阵列数据的结果表达式,它包含的信息基因功能模块(2]。有一个非常重要的生物意义来确定基因功能模块的大规模基因表达分析。癌症基因治疗已成为一种新的治疗方法后手术切除,放疗和化疗、介入治疗。例如,最近发现腺相关病毒AAV3攻击人类肝癌可能是有用的。
基因网络是一个复杂的动态系统。因此,寻找基因模块的过程实际上是一个发现的过程从复杂网络社区结构。基因之间的相关性强弱,导致变异的基因集合。显然,一个强大的社区相关基因的集合就是我们正在寻找的。目前,有许多复杂网络的社区发现方法如GN-splitting算法(3)和新闻记者凝聚力算法(4),他们都使用图形没有重量。为了反映基因强度的大小,它激励我们用权重图。它值得提到皮尔森值可以用来测量基因之间的相关性。作为皮尔森值可能是积极的还是消极的,皮尔森的绝对是用来表达的权重5),这样的强度相关。不幸的是,这种正相关关系(相互促进)和负相关(相互抑制)也没有包含在方法(5]。基因功能模块是协作可能相辅相成的关系。因此,激励我们使用皮尔逊值大于0作为权重,以反映有关基因的正相关性。
在这项研究中,我们正在寻找具有相似功能的基因;因此,我们将使用一个无向加权图来描述基因网络的关系。我们所知,目前的功能模块主要是对基因网络图没有重量,例如,Q函数(6对我们的重图),这是无效的。出于这一点,我们设计一个PCC模块化算法来测量性能的模块化分解。
根据实验,如果模块分解优化不考虑阈值的大小,它可能导致获得的分解没有实际意义。为了克服这一缺点,我们提出一种改进算法,即间隔PCC模块化(IPM)。例如,为了获得一组很强的模块,我们预设的阈值范围区间(0.8,1),我们可以找到一个最大间隔的模块化。
2。GPN网络建设
2.1。网络和存储的定义
一个连接矩阵用于存储基因(GCN),社区网络元素是谁的,定义为 在哪里节点的皮尔森相关系数和,。
2.1的话。(1)表示两个基因之间没有线性关系。
(2)意味着一个基因之间的正相关关系。特别是当,这表明基因之间的完全正相关。
(3)意味着一个基因之间的负相关,和代表了一种完全基因之间的负相关。
因此从(2。1),有。当之间没有边缘节点和。
连接矩阵下三角矩阵,它存储一个无向加权图。注意到,没有封闭的循环和双向图中存在。这个矩阵是命名为皮尔逊连接矩阵(PCM)。
2.2。网络的类型
政府通讯网络可分为三种类型。(1)基因阳性网络(GPN):从政府通讯中提取一个网络,网络中所有的边的值大于0。(2)基因-网络(GNN):删除与权重大于0的边缘形成一个网络。(3)基因绝对网络(GAN):边的权值的绝对值作为政府通讯网络。
基因在一个模块应该相互加强,这意味着皮尔逊基因的值应大于0。因此,GPN网络将使用在这项研究中,定义如下:
GPN的10个基因网络图所示1。
3所示。皮尔森烧结的方法(PAM)
3.1。PAM算法的基本思想
层次聚类是一种传统的方法找到一个社交网络社区结构,可以分为两种类型(7]:烧结的方法和分裂的方法。PAM提出的主要原则是首先计算使用皮尔逊功能节点之间相似度的方法。然后添加新的边缘生组成的网络节点和0从边缘节点对最相似。重复这个过程,可能结束在任何节点。这个过程从空图形成结果图可以描述图2。在这个图中,x设在节点和y设在是节点之间的距离。我们称之为树结构为PAM聚类树。
基因的距离被定义为(8]
距离越大,基因之间的关系变得更远,反之亦然。在我们GPN,权重是阳性。因此,定义(3.1)可以用来测量干扰基因的研究。
在图2,当虚线从树的底部逐渐移动,不同节点可以集成到一个更大的社区。整个网络成为一个社区的虚线向上移动到顶部。树结构对应于不同的群落结构截止时从任何位置使用虚线。
如果红色虚线是放置在0.775中,我们可以获得5个模块如下:{G5、G6 G7}, {G1、G3、G4}, {G2}, {G8, G9}, {G10}。
3.2。算法实现
距离矩阵的定义PAM算法可以解决以下步骤。(1)初始化网络社区,每个节点是一个独特的社区。(2)计算最小距离使用迪杰斯特拉算法(9),然后结合最小距离节点对。(3)重复步骤2,直到整个网络合并到一个社区。的最大执行时间。
我们称之为树结构为“PAM聚类树”。
4所示。PCC模块化评估
类似于GN算法(3)和其他分解方法,PAM算法不能确定什么样的分解是最优的。它的意义价值分解的性能。在[6),模块化Q函数被用来衡量网络划分的质量。不幸的是,社区大差异,Q函数并不理想,评估模块的性能分区(9]。加权网络,我们引入一个标准函数来衡量网络划分的质量,也就是说,PCC模块功能。
在这里,网络被认为是分成模块:。
4.1。凝聚力(正)
凝聚力的测量正相关性的内部节点模块。为一个模块节点,最大的边缘和边的最大重量是1。我们使用内部的所有权值除以代表了凝聚力,所描述的 在哪里是我th模块;模块是节点的数量;是模块中的所有权值之和,表示为,在那里在模块和边的数量吗的重量是k边缘。重量不大于1,所以。如果该模块只有一个节点,其凝聚力的定义是1。
4.2。耦合(8)
耦合(8)是一个测量模块之间的关联程度,定义的 在哪里是权重的总和的外部边缘连接到模块中,表示为,在这是外部边缘连接到模块的数量,然后呢的重量吗r边缘。如果该模块只有一个节点,其耦合被定义为1。当,它相当于,这表明该模块的内部力量小于外部力量,和这个模块的划分通常是不合理的。
方程(4.2)反映了一个模块的依赖。低耦合,模块的独立性就越高。
4.3。PCC模块化
很明显,模型分区需要高内聚和低耦合。这个公式可以用来描述连接在社区内的紧张吗和反映社会的独立性。因此,新的模块化的定义是
新闻申诉委员会可以被理解为“培生”,“凝聚力”,“耦合”。替换(4.1)和(4.2)(4.3)收益率:
如果一个模块只有一个节点,它被称为离群值模块的PCC是0。
PCC的平均所有的模块是用来衡量整个网络的划分,定义为 在哪里表示模块的数量。当nonisolated点模块的数量离群值模块的数量。因为离群值的PCC价值模块是0,(4.5)可以写成
换句话说,网络分为模块。因为每个模块的PCC值不大于1,因此之一。
5。阈值和模块化的关系
5.1。一对一的阈值映射到模块化
从图2当设置为虚线,网络可以分为五个模块。的(3.1),阈值可以计算。删除PCC的边缘值小于0.41,图1可以转化为图3。
因此,当阈值= 0.41,网络GPN10图1分为五个模块:{G5、G6 G7}, {G1, G3、G4}, {G2}, {G8, G9}, {G10}。这个分区是一样的人物2。
而不是建筑PAM-tree划分模块,我们可以利用阈值分解网络。模块化分解对应一个模块功能;因此一个阈值只有一个对应的模块功能。
例如,通过设置不同的阈值,我们可以得到最终的分解(见表1),每个模块对应于PCC的模块化。相同的模块化的前提下,为了确保每个模块内部的相关性更强,我们选择一个较大的阈值。
基于网络的分解GPN10、表1反映了之间的关系””、“PCC”、““,”“阈值”,PCC“PCC模块化,””模块的数量。
每个阈值对应于一个分解,每个阈值对应于一个模块化。从图4当阈值= 0.2,网络的分解GPN10是最优的。在这种情况下,网络GPN10分为三个模块:{G1, G2, G3、G4 G5, G6,七国集团(G7)}, {G8, G9}, {G10}。
5.2。间隔PCC模块化(IPM)的定义
相关系数的绝对值是更大的和更强的相关性。相关系数接近1或−1,相关性很强。相关系数接近0,相关性较弱。
通常,我们判断强度两个变量的相关系数的范围(见表2)。
根据表2,我们定义五种不同范围的模块化。(1)模块化的弱相关:PCC (),∈[0.0,0.2)。(2)模块化的弱相关:PCC (),∈[0.2,0.4)。(3)模块化温和的相关性:PCC (),∈[0.4,0.6)。(4)模块化强相关性:PCC (),∈[0.6,0.8)。(5)模块化的很强的相关性:PCC (),∈[0.8,1.0]。
一般来说,我们发现很强的相关性或强相关模块通过使用(4.1)和(4.2)。
6。结果
6.1。获得肝癌基因模块
肝癌微阵列数据取自陈et al。10),这是可用的http://genome-www.stanford.edu/hcc/supplement.shtml。1648年在肝癌的基因差异表达,156年nontumor肝肝组织(82年74 nontumor肝和肝癌)。我们只研究肝癌的基因表达。缺失值的平均值取代了基因表达数据在相应的数据列或序列。
我们构建的GPN网络1648肝癌基因。接下来我们分别测试中的PCC值阈值区间[0.8,1]和[0.6,0.8)。根据PCC的最大价值,GPN网络,分别分为肝细胞癌很强的相关模块和HCC强相关模块。
但是。很强的相关性模块(VSCM)的肝细胞癌
在阈值区间[0.8,1],PCC曲线由图给出5,这表明,PCC是下降趋势。阈值区间内(0.8,1)阈值更大,模块化分解是变得更糟。当阈值在0.8和0.80086之间,模块化PCC值相等。为了使该模块相关系数大,我们选择阈值= 0.80086。在这种情况下,模块化PCC = 0.0441。
在图6当阈值= 0.80086,1360年网络分解成模块,其中包括150 nonisolated点模块。根据公式(4.6),PCC < 150/1360 = 0.1103。
在图7总共有13个模块和121个基因,其中每个模块不小于5个节点。模块编号和安排相关基因从强到弱的优势。为了区分很强相关模块(VSCM)强烈相关模块(SCM),我们纪念VSCM和SCM分别“S”和“W”,这意味着“强大”和“弱”。
在表3,“不”的缩写是“没有基因信息”和“反式”是指“转录位点”。基因在支架的数量,例如,SERPINA5(5)意味着有五个SERPINA5基因。绿色表示基因表达和较低的模块中红色代表基因高表达。
6.1.2。强烈的HCC相关模块(SCM)
在阈值区间(0.6,0.8),我们获得强大的模块化PCC曲线,发现图8。
当= 0.67302,最优PCC是0.0687。在这种情况下,肝细胞癌分为GPN网络= 955模块(见图9)和nonisolated模块的数量= 164。由公式(4.6),我们可以得到新闻申诉委员会< 164/955 = 0.172。
我们选择的模块有超过五个节点,根据订单安排的力量从强到弱的顺序如下(见图10)。
在图10505年,有14个模块和节点。将用更少的节点模块W1 W8, W12,确实,W14。模块包含大量节点W11, W4, W3, W2, W5,支W7。
在表4,总共有14个强大的模块,涉及504个基因。基因复制的数量在括号中。红色意味着基因在肝细胞癌和绿色表示高度表达的基因低表达。在W3均高表达的基因低表达,因此它不是彩色的。
通常,肝癌强相关模块(scm)可能包括肝癌的基因与很强的相关模块(VSCMs)。在表4,蓝色粗体标记基因出现在VSCMs。这种包容关系如表所示5。
表5显示了包含VSCM和scm的关系。表也可以被描述为W5≥S3;支W7≥S7;W2≥B2;W11≥S11 + S12 + S10 + S8;W10≥S6;确实≥S9;W1 = S1;W3≥S4 +向;W4≥S5。
6.2。肝细胞癌基因的生物学解释模块
肝细胞癌基因的生物学解释模块,如果不是另有规定,所有指的是斯坦福大学基因数据库:http://smd.stanford.edu/cgi-bin/source/sourceSearch。有太多的基因,我们只提供重要基因的生物学解释每个模块。根据每组的主要功能的基因,我们的名字每个模块。
6.2.1。比较与其他结果
在本节中,我们将展示我们的结果与实验结果的比较陈et al。10和燕等。1]。
模块S2(或W2)同意陈模块D et al。10)和模块C燕et al。1),与B淋巴细胞。b细胞免疫功能的障碍有很多与肝癌。
陈的模块S4同意模块E et al。10),基质细胞模块。的功能模块向与内皮细胞,和陈的模块G et al。10有类似的功能。
模块W3包含基因模块S4和向。因为S4基因意味着基质细胞,而向基因都位于基质,该模块W4是一个广义基质细胞模块。W4功能模块D由燕et al。1]。在肝细胞癌,S4处于低水平表达的基因,而向的表达水平较高。该模块W3不仅包含高表达基因,但也包括基因低表达。从这个角度来看,模型W3不同于任何其他模块。
模块S5(或W4)功能模块K的燕et al。1),其功能是补充。细菌感染的肝细胞可能与遗传疾病补充组件的模块。
模块S10是一致的模块J燕et al。1),主要对微管蛋白基因1,2,3所示。微管蛋白异常有对肝癌的发生和发展的影响。
模块S11所有出现在模块的基因由陈et al。10]。模块的功能也相同的功能模块从燕等。1),这是与细胞周期和增殖的癌细胞。
模块的基因S12核糖体蛋白,功能相同的模块引用的G燕et al。1]。核糖体蛋白功能障碍可能与肝癌有关。
的功能模块W11符合模块由陈et al。10),其功能是细胞增殖。指出,扩散模块从陈et al。10不包括S8, S10和S12。事实上,不仅肿瘤细胞增殖与细胞周期有关,但也与核糖体,微管蛋白。因为核糖体合成蛋白和微管蛋白包括有丝分裂,两个过程在细胞增殖至关重要。
组蛋白是一致的模块的模块W14我从燕等。1]。肝癌的发生可能与组蛋白的异常表达有关。
我们发现,12个基因模块如S2、S4,向,S5, S10, S11, S12, W2, W3, W4, W11和W14有特定的功能,在很大程度上符合基因簇发现燕et al。1陈]或et al。10]。它证明,PAM算法和PCC模块化可以有效地发现基因功能模块。
6.2.2。VSCM的特定模块
在本节中,我们将关注模块只有现有的在这个研究。的具体模块VSCM S1, S3, S6, S7、S8, S9,只有S8, S9高度表达。
(1)止血模块S1
在图11,模块的关键基因S1 SERPINA5,在血浆中扮演的止血作用。此外,SERPINA5能够抑制肝癌细胞的迁移。SERPINA5基因的低表达可能促进肝癌的发生和发展。
(2)运输模块S3
在图12,不意味着没有基因信息和反式转录位点。TROPBP和SLC35E1 S3的关键基因。TRIOB密切相关肝细胞癌(11]。此外,溶质的运输功能载体SLC35E1有关癌症(12]。因此,模块应该负责运输在肝癌细胞中。
(3)铁调节模块S6
在图的关键基因13CHAP2, AQP4, HAMP贷款。CKAP2 cytoskeleton-associated蛋白参与有丝分裂进程。AQP4编码的水通道蛋白家族的成员内在膜蛋白。水通道蛋白表达下降(13)可能会导致增加的阻力在肝癌细胞凋亡。产品由这个基因编码HAMP贷款参与铁稳态的维护。此模块与铁的规定。
(4)金属离子模块S7(见图14)
金属蛋白的基因在这个模块是最(MTs)的家庭,如MT1B和MT1G。MTs发挥关键作用的运输必不可少的重金属,有毒金属的解毒,保护细胞对抗氧化压力。癌细胞的MTs水平的增加可能与他们的扩散和防止细胞凋亡增加14]。
(5)S8 Antiterminator模块
从图15RPS10(核糖体蛋白S10)是最重要的基因在这个模块。RPS10(称为NusE)反映了另一个函数(15从核糖体模块S12]这是不同的。核糖体S10与肝癌(16],RPS10转录过程中发挥抗终止作用[17]。因此,核糖体S10可能是肝癌的抗终止因素。
(6)不朽的模块S9(见图16)
这个模块是最重要的所有模块的模块,其中任何两个基因紧密相关的。对于每一个基因的功能,我们可以总结如下。(1)入库单是一个强有力的生长因子,可促进肿瘤细胞的过度增殖。(2)C19orf6(也称为membralin) NMDAR1受体相关活动,促进肿瘤细胞的分化并入侵和转移。(3)RAD23A涉及消极监管的hiv - 1复制和冲程体积防止细胞分裂。因此RAD23A高表达是促进肿瘤细胞分裂。(4)ZNF451可能负调节转录因子的类固醇激素受体共激活剂(Src),在Src蛋白在肝癌细胞的增殖中起着重要的作用在细胞凋亡。(5)被RER1编码的蛋白质是一种多通道膜蛋白,使γ分泌酶复杂的装配。(6)被ABCF1编码的蛋白质是磷酸腺苷盒式总科的一员(ABC)转运蛋白。这种蛋白质可能是由肿瘤坏死因子-α在增强和发挥作用的蛋白质合成和炎症过程。肝癌的基因超表达将减少药物治疗的效率。
总结叙述,模块可能是肝癌细胞的秘密“不朽”。
6.2.3。具体模块的SCM
SCM的特定模块将W8, W9, W12,只有W12高度表达。
(1)将抗生长抑制模块
从图17,你会发现这个模块的重要基因HAAO, SDHAP1, RBP5。具体来说,喹啉酸,结果HAAO的产物,抑制肝癌细胞的生长。SDHAP1是线粒体的标志酶,它提供了电子呼吸链。视黄酸,由二次氧化RBP5可以抑制肝癌细胞的生长。
因此,低表达的基因在这个模块是切断的有氧能力呼吸链电子资源,使氧化产品合成抑制癌细胞的生长。因此,该模块命名为抗生长抑制模块。
(2)抗菌肽W8模块
在图18LEAP2(肝脏表达抗菌肽2)是最重要的基因W8模块的抗菌活性。
(3)纤维蛋白原模块W9(见图19)
有九个纤维蛋白原(FIB) W9基因模块,如FGA、FGB, FGG。心房纤颤是一种糖蛋白合成了肝脏和凝固过程中发挥着重要的生理作用。值得指出,FIB增加的早期阶段,但减少晚期肝癌18]。这个模块是一个低表达;因此,数据应该从先进的肝癌。
(4)W12凋亡模块
从图20.,最重要的三个基因模块W12 SHARPIN, CYC1 PUF60。SHARPIN干扰TNF-induced细胞死亡(19),CYC1访问为呼吸链电子和PUF60可能会增加更大程度的癌细胞的凋亡抵抗。这个模块提供了电子的呼吸链顺利合成抗凋亡蛋白;因此这个模块中凋亡的作用。
7所示。结论
通过使用皮尔逊烧结的方法(PAM)和皮尔逊相关系数(PCC)模块化,我们调查模块分解,分解的估值肝癌基因。通过使用数据从陈et al。10],提出的方法在这项研究中,我们已经获得了13个很强的相关模块和14强相关模块。除了一些常见的模块,我们已经发现了一些新的功能模块。
凝固模块W9 S1和纤维蛋白止血模块模块。指出,纤维蛋白原将是一个巨大的增长在肝癌早期,但在晚期肝癌,纤维蛋白质含量会下降到略低于正常水平。纤维蛋白原可以作为一个检测早期肝癌。
对癌细胞的无限繁殖的原因,我们发现S8 antiterminate模块,模块S9死去,W12抗生长抑制模块将和凋亡模块。只有将低表达,和其他人是高度表达。其中最模块是不朽的模块S9,这可能是整个肿瘤的无限繁殖的指挥中心。
有两个与金属相关的模块。铁调控模块S6和S7金属模块。这两个模块是在低表达,但是他们的功能是非常不同的。(1)模块S6是提高铁含量,制造更多的铁离子结合更多的氧气,并提供源源不断的能量的扩散和转移肝癌。(2)金属离子在模块S7与肿瘤分化和低在肝癌的内容。