疗效和安全性的Sarilumab COVID-19:系统回顾

文摘

背景。人们已经发现,有overactivation COVID-19患者的免疫反应。有几项研究正在评估免疫调节的作用。il - 6等抗体叫被发现在COVID-19的治疗功效。我们的目标是评估的角色sarilumab治疗COVID-19通过审查。主体。功能结果的基础上评估PaO₂/ FiO₂率、死亡率和通风。不良事件的研究也指出。五个研究纳入研究。PaO有改善₂/ FiO₂比,降低患者的死亡率,和通风的患者数量少,但没有明显差异的比较和sarilumab组。Sarilumab没有明显的不良事件,可以认为是一个安全的药物。结论。Sarilumab是安全的药物具有良好的临床结果COVID-19患者,因此,可以作为一个替代方案治疗。进一步的前瞻性研究探索与基线炎症生物标记的关系通常需要测量,如c反应蛋白和il - 6与治疗相关。

1。背景

世界卫生组织(世卫组织)已宣布COVID-19作为全球大流行首次发现在武汉,中国,2019年12月(1]。超过1.64亿人已经感染了全世界超过300万人死亡,这是在指数上升2)(图1)。COVID-19不同症状的范围从无症状到肺炎等症状,甚至可能导致multiorgan衰竭和死亡。根据疾病控制和预防中心(CDC), COVID-19的临床症状包括发烧、发冷、咳嗽、气短或呼吸困难,肌肉或全身酸痛、疲劳、头痛、喉咙痛、一个新的味道或气味,堵塞或流鼻涕、恶心或呕吐,腹泻(3]。双B.1.617 (E484K和L452R)和三突变体(V382L)单链RNA病毒株从全球21个国家已报告,这些病人与症状的严重程度而增加了先前的紧张和被分类为关注的变异由世界卫生组织(4]。

假设COVID-19导致细胞因子释放综合征(CRS),导致失调和过度增加宿主的免疫反应,即使的确切机制仍然未知(5]。许多促炎细胞因子参与CRS,其中,白细胞介素- 6 (il - 6)是最重要的。增加循环水平的促炎细胞因子(il - 1和il - 6)和趋化因子导致不良临床结果增加il - 6是一个贫穷的预后因子(6]。

这种情况没有明确的治疗方法,因此,症状管理到目前为止是唯一的治疗。美国食品和药物管理局(FDA)批准了抗病毒药物(remdesivir),皮质类固醇(地塞米松、强的松和甲基强的松龙),和单克隆抗体,尤其是il - 6抗体(叫、siltuximab和anakinra),治疗COVID-19。

Sarilumab,最初被批准用于风湿性关节炎,是一种人类单克隆抗体针对白介素受体。此外,这种药物被认为是治疗COVID-19标示外使用。最近的试验报告,它减少了住院时间,它被认为是一个安全的药物。没有具体的证据在试验中有其有效作用COVID-19的治疗。据我们所知,没有系统回顾可用来评估sarilumab的角色。在这次审查中,我们的目标是分析免疫调制剂的作用,sarilumab COVID-19患者的治疗。

2。方法

2.1。研究鉴定

系统搜索PubMed是在网上进行的数据库,https://clinicaltrials.gov,EMBASE使用关键字“Sarilumab”、“COVID,”和“非典COV-2”与”或“和”和“布尔操作符,而本文从2018年开始进行搜索。包括试验的参考列表和文章也搜索,以找到更多的文章。抽象是筛选使用microsoft excel 2013 (windows版本)全文筛选紧随其后。对于那些文章部分信息,关注作者联系通过电子邮件。未来的分析,我们检索所有的引用在所有的手稿。首选项报告系统综述和荟萃分析(棱镜)[7)和协议评审Cochrane手册详细的系统评价干预措施(8)进行报告。第一个主动搜索了2021年3月2日,在过去的2021年3月10日执行。

2.2。入选标准

研究选择基于以下标准:(我)COVID-19患者,包括所有的阶段(2)任何研究设计(随机对照试验与double-blindfold /观察研究/病例对照研究)对人类sarilumab报告临床结果(3)病人sarilumab作为实验药物

2.3。排除标准

研究被排除在外的基础上以下标准。(我)在其他实验动物研究(2)试验没有使用sarilumab作为实验药物(3)英文文章,没有可用的(iv)病例报告等所有其他形式的文章

2.4。数据提取

两位作者(SS和RC)提取的数据研究,包括研究和记录如下:1)作者;(B)的研究;(C)阶段的试验;(D)样本量;(E)研究设计;(F)的研究;(G)平均年龄;(H)性别;(我)疗效的措施;(J)不良反应; and (K) dose of sarilumab

不良反应包括所有的研究记录。提取的数据被另一个作者(BSP),检查和分歧是通过讨论来解决与其他作者(RD和BK)。

2.5。质量评估

我们评估在评估下列事项:(1)研究目标清晰;(2)研究期间是否(开始日期和结束日期)清楚地说明;(3)病人选择标准的描述是否清楚;(4)研究在多中心;(5)表示sarilumab治疗方法和剂量;(6)基线是否等价组显然是考虑;(7)主要结果(PaO的定义₂/ FiO₂比率或整体死亡率或研究前通风要求);(8)如果随访期间足够长的时间(月);(9)是否明确的风险比(人力资源)和95%置信区间(95% CI)表示;和(10)的局限性研究被认为是。我们没有使用质量评估作为排除标准。根据每项研究中使用的物品质量分数范围清廉),论文进行了评估。

2.6。有效性测量

患者的功能结果分析在下面的小标题:(我)动脉氧气分压(PaO₂(FiO) /启发的氧气₂)比率:是动脉氧分压的比例部分氧气。它有助于了解氧气从肺部血液(9]。(2)死亡:死亡是由使用不同尺度如six-category / seven-category顺序量表。(3)需要机械通气(无创通气(18)和侵入性机械通气(MV))。

2.7。数据合成

所有识别研究包括在叙述总结特点的汇总表。此外,使用描述性统计数据进行了综述。我们使用意味着连续变量和二分变量的频率和百分比。

3所示。结果

3.1。文献检索

文献检索结果在90年的研究。完整的筛选过程后的标题、摘要和全文,85研究未达到合格标准。最后,五篇文章不同的研究设计,符合包括审查的标准。研究选择的描述棱镜流程图,如图所示2。

3.2。质量评估结果

质量评估工具的使用,个人问题的研究回答“是”或“不”与“是”得1分,没有点“没有。“添加总分是对个人的研究表示在相应的列。5的质量包括研究是公平与平均质量分数为6.6和7(范围3 - 10)的得分中值(表1)。

3.3。文献标识

其中包括研究,在意大利进行了四个。Lescure等人的研究是一个跨国公司,随机,双盲,安慰剂对照III期试验。Montesarchio等人的研究是回顾性的。其他三个研究是开放的观察性研究。这项研究持续时间、样本大小、有效性措施,不良反应,剂量sarilumab表表示2。

3.4。病人的特点

共有552名患者包括从五个研究其中370(67.0%)是男性。包括病人的平均年龄是60.4岁。

3.5。测量的有效性

3.5.1。动脉氧气分压(PaO₂(FiO) /启发的氧气₂)比

改善临床观察时间较短和PaO在91%的情况下₂/ FiO₂比率> 100毫米汞柱,而临床改善长期观察与PaO在41%的情况下₂/ FiO₂比< 100 mm Hg(7(5 - 15)天与28(18-28)天;人力资源0.18;95%可信区间0.02 - -0.26; )(10]。中位数PaO₂/ FiO₂所有患者在基线是122(范围83 - 240年),和8 15(53.3%)插管时sarilumab管理局(11]。中位数基线PaO₂/ FiO₂患者应对sarilumab 121 mm Hg。中值基线PaO₂/ FiO₂是178 mm Hg的病人没有回应sarilumab [11]。

有改善氧化所表示的Horovitz指数≥50 48小时(12]。PaO₂/ FiO₂与临床改善单变量和多变量分析,发现临床改善多变量分析的一个独立危险因子(人力资源:0.87;95%可信区间0.86到0.99; )(10]。有一个负微不足道的相关性(r=−0.0005和 )PaO之间₂/ FiO₂比和肺整合(10]。

在内科病房,30(85.7%)不再需要补充氧气和PaO₂/ FiO₂比例增加患者的输液后积极SARS-CoV-2 sarilumab(3在供给24%(8.8%),1(2.8%)供给为35%,1例(2.8%)在HFNC(供给)的35%),而在重症监护室(ICU), 8例(88.9%)患者转移到医疗病房(4排放),1(11.1%)是在HFNC (FiO)₂26%),5例(35.7%)患者在ICU (13]。

3.5.2。死亡率

到死亡的平均时间为长sarilumab组(19天,四分位范围(差)(13 26)与4天,差(3 - 4); )(10]。一个病人没有改善Horovitz函数索引后死亡13天的住院治疗(12]。416年11%(44)的患者死于治疗诱发不良事件,与治疗组之间的相似率(安慰剂组(11%);sarilumab 200毫克(11%)和sarilumab 400毫克(10%))14]。两个病人死于ICU,不是归因于sarilumab。总体的死亡率是5.7%,此前政府sarilumab: 1(2.5%)病人死于内科病房,和2例(14.2%)患者死亡在ICU,分别为(13]。五个病人插管或呼吸器收到sarilumab后治疗后死亡(11]。

3.5.3。通风

六28 sarilumab组的患者和7对照组28例( )在机械通气(10]。在八个病人需要机械通气sarilumab管理之前,肺功能改善了其中3和1死后拔管由于大规模栓塞(11]。侵入性和非侵入性机械通气的细节研究Gremese等人如表所示3。

3.6。的不利影响

在研究Montesarchio et al ., 1名患者出现II级血小板减少症(11]。sarilumab组12/28例(43%)和10/28(36%),对照组患者报告的不良事件之间的基线和28天。sarilumab组的六名病人(21%)和5(18%),对照组有细菌感染在4/6例ICU感染与幼童腹壁薄弱sarilumab组(10]。治疗诱发不良事件率、感染和治疗诱发不良事件导致死亡类似治疗组间(14]。

4所示。讨论

白介素受体抗体,叫最初批准用于类风湿性关节炎对COVID-19已经批准药品核准标示外使用。同样,sarilumab,另一个il - 6抗体,也在试验治疗COVID-19。有改善呼吸功能以PaO衡量₂/ FiO₂比使用sarilumab [10,11]。但是,PaO的改善₂/ FiO₂率与对照组无统计学意义。叫已经建立了作为一个有效的药物在提高氧气从肺部转移到血液15]。死亡率评估6 -或7 - point顺序尺度确定的死亡人数下降但sarilumab组和对照组中没有统计学意义(13,14]。这些可能的原因可能是同时使用其他药物如地塞米松、lopinavir和肝素。类似于sarilumab, lopinavir也报告了类似的死亡率在lopinavir和标准治疗组(16]。此外,地塞米松死亡减少了1/3和五分之一COVID-19患者机械通气和没有侵入性机械通气,分别在恢复试验(17]。但是,同样的试验没有报告死亡率的减少的患者没有呼吸支持(17]。早期的细胞因子调制治疗(叫),在出现症状之前,恶化细胞激素风暴的爆发。因此,il - 6的时机疗法也可能影响死亡率。

免疫调节在严重的COVID-19病例被认为是有益的。当sarilumab鉴于ICU患者严重COVID-19,它被发现在健康状况明显改善,他们转移到医疗病房(13]。仅抑制il - 6可能不足以解释这种疾病的炎症阶段因为涉及其他炎性细胞因子和趋化因子。叫没有发现显著改善减少疾病的严重程度和时间插管或死亡在一个随机对照试验(18]。类似的发现在试验观察地塞米松和COVID-19患者常规治疗;这个试验表明生存利益相关呼吸支持的强度(17]。Sarilumab可能减少住院的天数。减少了机械通气的患者数量在EMPACTA或死亡,叫[随机安慰剂对照研究19]。

Sarilumab是安全的药物治疗诱发副作用较少。大部分的研究没有报告不良反应,以及研究报告的副反应,治疗诱发不良事件目前还不清楚。叫,另一个il - 6抗体,被发现是安全的,但是它显示增加传染的不良事件的发生率,如细菌和真菌感染,没有更好的结果和400毫克剂量单一剂量的患者相比,叫400毫克(20.]。包括研究进行了一个较短的时间,因此,长期不良事件目前还不清楚。

我们检查有几个局限性。首先,患者中大部分的研究没有招募临床预后标记的炎症或更糟。同时使用其他疗法以及sarilumab也有干扰的结果。疗效端点,被用来评估可能不敏感范围广泛的COVID-19因为它的范围从无症状到呼吸衰竭症状。同时,功能规模评估死亡率不同的在不同的研究。包括研究的样本量小,和研究的持续时间也短。最后,大部分的研究都是开放标签,并不是随机的,并进行了单中心设置。

5。结论

Sarilumab是安全的药物具有良好的临床结果COVID-19患者,因此,可能是另一种治疗方案。与更大的样本量和长期随访进一步前瞻性研究需要评估的有效作用il - 6拮抗剂。探索与基线炎症生物标记的关系如c反应蛋白(CRP)和il - 6将必要的相关治疗。

缩写

COVID-19:	2019年冠状病毒病
IL:	白介素
c反应蛋白:	c反应蛋白
加护病房:	重症监护室
人力资源:	风险比
HFNC:	高速流鼻导管
PaO2/ FiO2:	动脉氧/分压的氧气
人:	世界卫生组织
棱镜:	首选项报告系统回顾和荟萃分析
疾病预防控制中心:	疾病控制和预防中心
食品药品监督管理局:	食品和药物管理局
差:	四分位范围
新和合本:	无创通气
MV:	机械通风。

数据可用性

合格的研究人员可能请求访问质量评估表的通讯作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

SS和RC筛选文章,提取数据,评估研究的质量。BSP检查提取的数据。分歧被作者RD和BK解决。学生写的原稿审查和编辑了手稿。RC修改和编辑的手稿。BSP、RD和BK回顾了手稿。

引用

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