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跨学科视角传染病
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跨学科视角传染病/2020年/文章

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体积 2020年 |文章的ID 5185896 | https://doi.org/10.1155/2020/5185896

Rkia Eddabra, Mounsef Neffa, ”突变与利福平耐药性有关结核分枝杆菌从摩洛哥病人隔离:系统性回顾”,跨学科视角传染病, 卷。2020年, 文章的ID5185896, 8 页面, 2020年。 https://doi.org/10.1155/2020/5185896

突变与利福平耐药性有关结核分枝杆菌从摩洛哥病人隔离:系统性回顾

Rkia Eddabra1,2和 Mounsef Neffa3

1更高的盖勒敏护士职业和卫生技术学院,盖勒敏,摩洛哥

2微生物生物技术实验室和植物保护、科学教师,大学伊本Zohr,摩洛哥阿加迪尔

3生物实验室、生物技术、民族药物学和医疗团队:应用生物化学生物资源的稳定物价,默罕默德1日大学。科学学院、Oujda、摩洛哥

学术编辑器:普拉萨德Subhada聚苯胺
收到了 2020年5月30日
修改后的 2020年9月23日
接受 2020年9月25日
发表 09年10月2020年

文摘

背景。近年来,治疗肺结核患者已经受到越来越多的耐药性,尤其是耐利福平,这是最有效的一线抗生素结核分枝杆菌。方法。我们进行了系统回顾文献的搜索PubMed数据库rifampicin-resistant的研究结核分枝杆菌从摩洛哥(MTB)隔离病人,在2010年和2020年出版。本综述的目的是量化最常见的突变的频率与利福平耐药性有关,来描述这些突变的频率同时发生。确定研究批判性评价的质量评估诊断准确性研究了(QUADAS-2)工具。结果。6研究满足我们的入选标准。结果表明,结核分枝杆菌的99.36%隔离单点突变,和最常见的突变的密码子rpo531 B基因表型耐药菌株的70.33%。然而,10.38%抗结核分枝杆菌的菌株表型RIF没有表现出任何的突变rpoB基因。结论。识别resistance-associated突变的利福平耐药结核病的可以是一个很好的标志,但缺乏目标序列的突变进行解释时必须特别谨慎。

1。背景

耐药结核病是一个重大的公共卫生问题,在对抗结核病威胁进展(1]。利福平(RIF)是公开最有效的药物之一,由于其快速的杀菌效果(2]。耐利福平涉及改变基因编码βRNA聚合酶的亚基(rpoB基因)[3]。多项研究表明,超过95%的RIF-resistant菌株存在在一个81碱基对的区域rpoB基因称为RIF-resistance确定区域(RRDR)或热点区域,位于密码子507年和533年之间rpoB基因(4,5]。突变的类型包括单核苷酸的变化,导致单一的氨基酸替换(93%),(4%),在坐标系删除和插入操作时(3%)(6- - - - - -8]。

世界卫生组织(世卫组织)估计,在2018年,大约有一百万新发病例rifampicin-resistant结核病(RIFR一样),其中有78%的耐多药结核病(mdr - TB)(定义为至少耐异烟肼和利福平,有或没有抵抗其他一线药物(盛名)),只有25%的治疗(9]。结核病的增加耐药菌株的出现是由于治疗违约者和其他挑战(延迟开始治疗,治疗不足,新感染…)(10,11]。世界卫生组织报道,MDR / RIFR结核病在全球范围内被发现在以前TB-treated病例的18%和2018年3.4%的新病例(9]。

在摩洛哥,结核病流行和一个主要公共卫生问题和36 000例结核病通知2018年,有近150新病例每100 000居民(12]。MDR / RIF的发生率R一样,估计530年相比,2018年到2015年的160例患者(13]。尽管使用直接观察治疗的短期策略,自1991年以来,控制这一疾病发病率仍在增长,以惊人的速度增加的数量每年都在耐多药结核病(14]。在摩洛哥,据报道,耐多药结核病被发现在1%的新结核感染和以前治疗病例的8.7% (15]。

快速检测在临床分离耐利福平将有一个明显的病人以及公共卫生利益,包括早期获得适当的治疗和控制结核分枝杆菌(MBT)通过减少耐药菌株的传播(16- - - - - -18]。药敏测试(DST)诱发严重的延误导致耐药性的检测结核分枝杆菌的极其缓慢的增长(需要几周几个月)19]。为了克服表型方法的局限性,各种分子检测方法已被世界卫生组织推荐和支持(20.]。这些方法可以加快MBT鉴定和药敏测试,从而导致更快和更具体的治疗的患者(20.]。

到目前为止,还没有系统的复习试图评估最常见的突变的患病率与RIF阻力在摩洛哥。重要的是要理解的频率和地理分布突变与RIF电阻有关。目前的系统评价的目的是量化最常见的突变有关rpoB基因结核分枝杆菌从摩洛哥病人隔离。

2。方法

2.1。文献检索

在所有同行评议的出版物进行搜索PubMed评估突变rifampicin-resistant隔离结核分枝杆菌。搜索限于研究发表在2010年和2020年之间。通过执行搜索PubMed使用以下关键字单独作为一个详尽的结合应用和接线员:“利福平、”“阻力”,“肺结核”,“突变”,和“摩洛哥”在不同的组合。

我们有限的审查临床研究用英语写的。审查文章的选择是在三个阶段:看标题,摘要,然后全文图1。


图1
流程图说明研究的选择。
2.2。出版选择标准

所有研究符合下列选择入选标准:(1)提供原始数据(2)耐药药敏测试证实的(DST)方法作为参考标准(3)我们包含了基础研究,利用液体和/或坚实DST的媒体(4)评估的突变rpoB结核分枝杆菌基因在临床菌株(RIFR和/或MDR)

重复的出版物的研究被排除在分析。

2.3。数据采集

数据提取每个出版符合入选标准如下:第一作者,出版年,地理起源的标本,一年的样本采集(研究期间),性别比例、年龄范围,样本大小,表型药敏测试方法,基因型的检测方法,抗总数,受到隔离测试。

个人孤立突变信息包括以下:基因突变的位置,氨基酸和核苷酸的变化,突变的频率rpoB基因。数据记录和编制使用Excel软件(微软,微软,佤邦)。

2.4。计算累积突变频率

累积在耐药突变频率隔离计算的数量抗性分离的突变被发现,除以总数量的表型耐药隔离测试在研究[21]。

2.5。评估个人研究的方法学质量

我们评估研究质量的使用质量评估的诊断准确性研究了(QUADAS-2),验证工具诊断研究[22]。显得无用工具包括4个关键领域包括病人选择,选择指数测试,参考标准,优化流程和时间(22]。

每个域的风险评估方面的偏见,和前三个领域也担心的适用性评估(23]。如果一个域的所有信号问题的答案是“是的”,偏见的风险评价为“低”;如果有信号问题域是“不,”偏见被判断为“高的风险。如果使用“不清楚偏见提供足够的信息(22]。被判断为低,适用性高,或不清楚类似的标准。

3所示。结果

3.1。研究选择

最初的搜索参数确定18研究发表在2010年和2020年之间。全文屏幕后,11被排除在外,他们不符合入选标准(图1),7出版物符合所有合格标准。然而,一项研究被排除在外,因为结核分枝杆菌的菌株参加另外两个研究纳入这个系统综述(24,256),最后,研究包括在审查中。

3.2。方法学质量的研究

每个单独的质量评估研究的补充材料(可用在这里)。没有偏见的研究高危三QUADAS-2域(病人选择,指数测试,参考标准)。所有研究都不清楚风险的病人选择偏见。一项研究是在高风险的流量和时间偏差,造成这一事实并不是所有选定的患者中基因型的药敏分析。大部分的研究都是在低或不清楚风险指数测试和参考标准偏差。关于适用性,所有的研究都是在低风险病人选择和不清楚的风险指数测试,和一项研究有高风险的参考标准,造成这一事实解释参考测试虽然了解基因型的药敏结果。

3.3。包括研究的一般特征

包括研究的特点给出了表1。包括6的研究,最早出版于2013年,4(66.66%)在2017年发表的研究(2)和2018年(2研究)。所有研究报告的这些菌株被从不同的地理起源摩洛哥城市。
研究包括在审查中 研究区域 研究人群 不。结核分枝杆菌临床分离株 年的集合 性别比例 年龄范围 样本大小
1 Oudghiri et al . 201826] 不同的城市在摩洛哥 确诊肺结核 703年 2010 - 2102 3所示。2 3 - 62(80% 16-45岁年龄组的) 新:228
以前治疗(药物复发和失败):264
接受治疗:33
不可用:178
2 卡里et al . 201827] 不同的城市位于北部地区 疑似结核病患者 70年 2013 - 2014 5.36 16 - 72 新:42
以前治疗(药物复发和失败):14
未知的治疗历史:14
3 Ennassiri et al . 201728] 不同的城市在摩洛哥 肺结核 319年 2013 - 2015 4.4 年龄中位数为35.6。 新:88
以前治疗:231
4 Bentaleb et al . 201729日] 不同的城市在摩洛哥 确诊肺结核 67年 NA NA NA NA
5 Chaoui et al . 201424] 不同的城市在摩洛哥 肺结核 500年 结核分枝杆菌分离株的收集在一段五年 NA NA NA
6 Zakham et al . 201325] 不同的城市在摩洛哥 疑似结核病患者 133年 NA 2.64 15 - 80(平均年龄38) 新:100
以前治疗(药物复发或衰竭,慢性病例):33
娜:没有,结核病:肺结核、结核分枝杆菌和:结核分枝杆菌。
表1
特性的研究包括在审查中。

总共有1589结核的临床分离收集证实肺患者(24,26,28,29日),和203年分离收集从疑似结核病患者25,27]。25.55%(458/1792)的结核病患者新发病例,30.25%(542/1792)以前治疗,1.84%(33/1792)的患者在接受治疗。信息的42.35%(759/1792)的患者并不是可用的。

3.4。突变rpoB基因

传统药敏测试(DST)进行Lowenstein-Jensen (L-J)中24- - - - - -26,29日)或使用比例法(27,28]。结果显示(表不同的表型阻力资料2);总1792 MTB标本,874(48.77%)对所有一线药物敏感,耐异烟肼(INH 248 (13.84%)R),436 (24.33%)RIF耐药,和234年(13.05%)多药抗药性肺结核病的病人。耐利福平结核分枝杆菌918菌株的表型和/或异烟肼(248异烟肼R436 RIFR,234耐多药),495 (238 RIFR23、234耐多药和异烟肼R)受到rpoB突变分析由不同的基因分型电阻测试:PCR和DNA测序25,26],qPCR-HRM [29日],rifoligotyping [24),基因型的测试是做文化和DNA后立即使用或储存在−20°C到使用;然而,对于基因型®MTBDR+V2.0 (27,28),试验后被应用在痰标本中直接或坚实的文化(表2)。表型数据相比,49(10.38%)(8耐多药和41 RIFR结核分枝杆菌)菌株表型耐RIF没有表现出任何的突变rpoB基因(表2)。
常规药敏测试(DST) 基因型的药敏方法 比较表型和基因型的阻力(异烟肼R/ RIFR)
研究包括在审查中 隔离(n) 所有一线药物敏感 异烟肼R RIFR 耐多药 分子鉴定 样品处理和DNA提取 隔离(n)
Oudghiri et al . 201826] 703年 221年 194年 198年 90年 PCR和DNA测序(仅对MDR执行:90) DNA是由刮殖民地悬浮在蒸馏水,其次是热失活 84年 6 MDR测序地区分离株中不含突变(157个基点)
DNA是立即使用或储存在−20°C到使用
卡里et al . 201827] 70年 19 13 12 26 基因型®MTBDR+V2.0(表现为耐药菌株:51) 分析是应用于直接痰标本和文化隔离 47 4(1异烟肼R和3 RIFR)表型耐药菌株没有表现出任何使用基因型突变®MTBDR+分析
Ennassiri et al . 201728] 319年 172年 31日 9 107年 基因型®MTBDR+V2.0 (RIF执行R和耐多药:116) 试验后进行隔离固体文化或直接在净化痰标本 98年 18 RIFR样本失踪的野生型探针与突变探测没有收获
Bentaleb et al . 201729日] 67年 22 - - - - - - 45 - - - - - - qPCR-HRM (120 pb) (RIF执行R特性:45) DNA提取和纯化使用QIAamp DNA迷你工具根据制造商的协议 40 5 RIFR包含没有突变菌株rpoB放大区域,被归类为表型RIF-resistant隔离
DNA是储存在−20°C到使用
Chaoui et al . 201424] 500年 346年 - - - - - - 154年 - - - - - - RIFO (RIF执行R压力:154) DNA是由刮殖民地悬浮在1 x TE缓冲,其次是热失活 140年 14 RIFR隔离,表型耐药没有表现出任何点突变的热点地区rpoB基因
DNA是储存在−20°C到使用
Zakham et al . 201325] 133年 94年 10 18 11 PCR和DNA测序(执行所有耐药菌株:39) 标本净化N-acetyl-l-cysteine首次解冻和离心机。对于每个标本,小球被热休克治疗 33 6(3异烟肼R1 RIFR和2 MDR)没有表现出任何点突变菌株的放大区域(rpoB和katG基因和韩国仁荷启动子区域)
DNA是立即使用或储存在−20°C到使用
总 1792年 874年 248年 436年 234年 - - - - - - - - - - - - 442年 53(4异烟肼R8 MDR, 41 RIFR)
n:数量;异烟肼R:异烟肼耐药;RIFR:利福平耐药;RIFO: rifoligotyping;qPCR-HRM:定量聚合酶链reaction-high-resolution融化;耐多药耐药。
表2
表型和基因型的药敏结果。

突变数据(突变位置、原始氨基酸和核苷酸突变氨基酸和核苷酸)和累积频率rpoB基因的报道在表3。21个不同类型的突变被确定(双突变在密码子516年和531年被算作一种类型)。
位置 511年 513年 516年 518年 520年 522年 526年 527年 531年 双重突变 未知突变
类型的突变 CTG > 20 创新艺人经纪公司> CCA 棉酚> CTA 创新艺人经纪公司> CTA GTC广汽> 广汽> TAC 广汽> CAC D AAC格式 D 在20 TCG > TTG CAC > TAC CAC > CTC CAC > TGC CAC >公司治理文化 CAC - >自动增益控制 CAC > AAC格式 CAC >广汽 亚美大陆煤层气有限公司> CAG TCG > TTG TCG > TGG
氨基酸的变化 低浓缩铀/职业 Glu /职业 Glu /低浓缩铀 Glu /低浓缩铀 Asp /瓦尔 Asp /酪氨酸 Asp /他 - - - - - - - - - - - - Ser /低浓缩铀 他/酪氨酸 他/低浓缩铀 他/半胱氨酸 他/参数 他/爵士 他/ Asn 他/ Asp 赖氨酸/ Glu Ser /低浓缩铀 Ser / Trp - - - - - - - - - - - -
Oudghiri et al . 201826),n= 90 - - - - - - 1 - - - - - - 1 3 2 3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 3 4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 62年 5 - - - - - - 6
卡里et al . 201827),n= 38 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 8 - - - - - - 23 - - - - - - - - - - - - 3
Ennassiri et al . 201728),n= 116 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 9 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 6 - - - - - - 78年 - - - - - - 3 18
Bentaleb et al . 201729日),n= 45 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 2 1 3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 32 2 - - - - - - 5
Chaoui et al . 201424),n= 154 1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 9 4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 2 4 1 1 - - - - - - - - - - - - 1 - - - - - - - - - - - - 109年 8 - - - - - - 14
Zakham et al . 201325),n= 29 - - - - - - 1 1 - - - - - - 2 2 1 2 1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 1 1 - - - - - - - - - - - - 1 12 1 - - - - - - 3
(总数n=472) 1 2 1 1 27 8 4 2 1 2 8 2 4 4 5 1 14 1 316年 16 3 49
累积频率% 0.21 0.85 8.26 0.42 0.21 0.42 8.05 0.21 70.33 0.64 10.38
双重突变位置516 & 531。D 删除。
表3
全球中确定突变的频率rpoB基因启动子的RIFR结核分枝杆菌的分离。

我们发现有一个多样化的rpoB基因突变(19个不同的错义突变和2删除密码子518年和520年)。99.36% (n= 496)隔离单点突变,最常发生的突变RIF-resistant隔离,在531的位置rpoB基因被发现在占332/472(70.33%)的表型耐药菌株。3隔离两个密码子516年和531年发生了变异。

其他值得注意的突变中确定rpoB包括位置516年和526年,它被发现在8.26%和8.05%的耐药菌株,分别。剩下的突变被发现在一个有限的数量和频率的表型耐药隔离中不到1%。

4所示。讨论

耐药结核分枝杆菌与染色体突变染色体的基因(例如,katG,韩国仁荷,rpoB,pncA,embB,rrs,gyrA,gyrB),而不是通过质粒或转座子30.]。一线药物,通常用于治疗肺结核的如异烟肼(INH)、利福平(RIF)、吡嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醇(EMB),正在成为无效由于某些基因突变(31日),去除通过抵抗抗结核药物医疗设备有严重的影响。

结核病菌株,一线抗结核治疗方案更难以治疗的药物敏感(32),需要延长化疗治疗(2年),是昂贵的和有毒的药物,和较高的治疗失败和死亡13,33]。快速诊断和准确检测各种形式的耐药结核病是一个关键因素有效的病人护理和减少和遏制这些耐药菌株的传播34]。

利福平是一种最有效的抗结核抗生素用于对抗感染结核分枝杆菌。电阻的结核分枝杆菌利福平是主要是由于突变的热点地区rpoB基因(4,5),它已经表明,利福平耐药性的出现发生很少相比其他抗生素35),约90% rifampicin-resistant病例也耐异烟肼(36]。因此,利福平耐药性是一个代理标记为耐药和耐多药结核病。

在目前的审查,495年结核分枝杆菌隔离从个人在不同的摩洛哥城市与结核病检测他们对一线抗结核药物的药物敏感性使用不同的分子检测,其中472 (RIFR和/或MDR)筛查突变与利福平耐药性有关。结果表明,516年密码子突变(8.26%)、526(8.05%)和531(70.33%)是最相关和利福平耐药性突变。这些突变已经报道,在先前发表的研究一致,株从世界的其他地方,这反映出全球模式(37- - - - - -39]。

尽管事实上,基因型的药敏测试具有很高的敏感性和特异性,但仍无法检测所有的阻力,尤其是在与小说或未知菌株耐药机制(40,41]。综述,49隔离确诊表型RIF-resistance没有港口的任何已知的突变rpoB基因,这可能是由于这一事实RIF resistance-conferring突变存在的其他地方rpoB基因(如V146F I572F) [42,43),这表明突变的性质和频率rpoB基因相差很大,不同地理区域之间44),由于不是所有的突变是由探测目标的使用(45),或据报道,分子检测仍有一些缺点,如产品交叉污染是主要问题导致假阳性结果(20.]。交叉污染的原因尚未阐明正确(46),但这可能是由于实验室程序(协议预处理、DNA提取和检测放大产品的)(47]。因此,未能与快速分子检测检测RIF-resistance(约10%的病例在这项研究),添加到失败的结核病治疗耐多药结核病的危险因素的发展,可以在抗击结核病风险收益。

这是第一个系统综述描述频率、位置和类型的rpoB突变RIF-resistant隔离结核分枝杆菌在摩洛哥。然而,当前的局限性包括相对较少的研究满足选择标准,大多数选择研究小样本大小,和之前的信息处理状态是不幸的是通常缺乏;因此,我们可以不提供可靠的初级或持续感染的患病率。多项研究表明,突变rpoB基因是不同的从一个世界到另一个地区结核病流行地区(44,48]。因此,对耐药菌株的特性需要进一步的研究来描述有足够的深度和澄清的行为中发现的突变ropB分离株的基因分析循环在摩洛哥。

5。结论

最常见的突变在RIF-resistance密码子决定地区(RRDR)rpoB基因是531、526和516年,尽管有其他失踪的突变。因此,研究突变,尤其是筛选rpoB与利福平耐药性相关基因,应该在不同的摩洛哥的一个更大的人口和城市的扩展,它可以揭示新的区域可能发生突变,在目标地区。

数据可用性

资料正确引用,可以从已经发表的原始研究的文章,获得可用在电子数据库(例如,PubMed)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

补充材料

表S1:表格表示QUADAS-2结果。(补充材料)

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