登革热感染大出血和死亡率的预测因素:印度南部一家三级护理中心的回顾性观察研究

摘要

我们进行了一项回顾性观察研究，以描述在南印度一家三级医院确诊为登革热的患者的临床概况和结果。本研究共纳入2014年4月至2018年10月收治的159例患者。呕吐(70.4%)、肌痛(60.4%)、头痛(42.1%)、腹痛(38.4%)、出血(38%)和皮疹(37.1%)是最常见的症状。平均住院时间为4.9天(SD±2.4)，中位费用为19,708 INR ($285) (IQR INR 12,968-32,056($188 - $305))。大出血与SGOT和SGPT升高、重症登革热和继发性登革热相关。死亡率与老年有关;白细胞总数、血清胆红素、血清肌酐、SGOT和SGPT升高;和较高的SOFA得分。鉴于这些观察，我们建议根据世卫组织登革热分类对患者进行分层，并避免使用血小板减少作为疾病严重程度的单一标志。

1.介绍

登革热是由黄病毒科的登革病毒引起的[1］．登革病毒复合物中有四种抗原上不同的病毒，即DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4 [1］．登革热通过蚊虫媒介在人与人之间传播埃及伊蚊或白纹伊蚊吃血时[1］．

在一九九七年，世界卫生组织将登革热感染分为三种类型:登革热、登革热出血热和登革热休克综合征[2］．2009年对这一分类进行了修订，将三种类型分别确定为无预警标志登革热、有预警标志登革热和严重登革热[3.］．

使用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测或使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测非结构蛋白1 (NS1)，可以在很早就诊断登革热感染。NS1抗原最早可在感染后第1天检测到，其敏感性约为80%，特异性为99% [4］．这些检测彻底改变了登革热的诊断。

尽管世界各地对登革热的各个方面进行了大量研究，但印度南部缺乏数据。在一年中的某些月份，观察到有大量的登革热感染患者，人们常常强烈感到卫生保健系统无法满足这一病人负担。在这里，我们报告了印度南部一家三级医院5年多来收治的登革热感染患者的临床概况和结果。

2.材料和方法

2．1．研究设计

这是一项回顾性观察研究，研究对象是根据2009年CDC(疾病控制和预防中心)登革热病例定义确诊为登革热入院的患者。该研究在开始前已获得机构审查委员会(IRB)的批准。根据《加强流行病学观察性研究报告(STROBE)》指南报告观察性研究结果[5］．

2．2.设置

这项研究是在维洛尔基督教医学院和医院进行的，这是印度南部一个拥有2858个床位的大学教学机构(图)1)．2014年4月至2018年10月期间，所有在内科(5单元)住院的患者都被纳入研究。

2．3.结果测量

观察的结果指标包括死亡率、大出血、需要重症监护、通气、透析、输血、器官系统受损伤和住院费用。

2．4．统计方法

从电子病历中提取患者数据，并使用SPSS 25 (IBM, Armonk, NY)进行分析。所有分类基线数据均使用数字和百分比进行描述。连续数据用中位数和标准差来描述。以大出血和死亡率作为各参数的结果变量进行交叉列表。使用卡方检验、Fisher精确检验和独立样本评估与这些结果具有统计学意义的关联t以及。

3.结果与讨论

在研究期间，共有159名确诊为登革热感染的患者入院，其中男性96人(60.4%)，女性63人(39.6%)。平均年龄31.3岁(SD 13.5)。糖尿病患者17例(10.7%)，免疫抑制剂患者4例(2.5%)。

呕吐(70.4%)、肌痛(60.4%)、头痛(42.1%)、腹痛(38.4%)、出血(38%)和皮疹(37.1%)是最常见的症状(见表)1)．入院时血红蛋白中位数为144 g/L(四分位差(IQR) 129 ~ 158)，血小板计数31 × 10^3./μL (IQR 15-85)，白细胞计数为4.9 × 10⁹/L (IQR 3.2-8.2)，血清肌酐为64.05μmol/L (IQR 53.4-78.5)，总胆红素0.6 mg/dL (IQR 0.4-0.9)， SGOT(血清谷草转氨酶)149 U/L (IQR 77-325)， SGPT(血清谷丙转氨酶)92 U/L (IQR 37-189)， SOFA(顺序器官衰竭评估)平均评分3.27(表37-189)2)．在就诊时，肝炎患者占65.8%，脑炎患者占6.2%，肾功能不全患者占5.6%。

15.1%的患者早期感染登革热(NS1抗原阳性)，23.9%的患者为原发性登革热(IgM抗体阳性)，76.2%的患者为继发性登革热(IgG抗体阳性)。

根据世界卫生组织(who)对登革热严重程度的分类，约十分之一(12.6%)的入院患者患有无预警信号的登革热，44%和43.4%的患者患有有预警信号的登革热和严重登革热。

接受血小板输注的患者比例为27%，而接受新鲜冷冻血浆和包装红细胞的患者比例分别为19.5%和1.2%。

SGOT和SGPT升高、重度登革热和继发性登革热与大出血相关(见表)3.)．年龄的增加;总白细胞计数、血清总胆红素、血清肌酐、SGOT和SGPT升高;SOFA(顺序器官衰竭评估)评分高与死亡率相关(见表)4)．

10月(26.4%)、11月(19.5%)、9月(12.6%)、8月(12%)患者入院最多(图)2)．大多数患者来自Vellore(26.4%)、Chittoor(17.6%)和Tiruvannamalai(8.6%)地区(图1)．

平均住院时间为4.9天(SD 2.4)，中位费用为19,708卢比(285美元)(IQR INR 12,968-32,056卢比($188 - $305))。4名患者需要ICU(重症监护病房)护理——4名患者都需要呼吸支持，3名需要肌力支持，1名需要血液透析。最终，四名患者全部死亡。因此，本研究中登革热感染的死亡率为159名患者中的4名(2.5%)。

3．1.讨论

登革热是一个重大的全球公共卫生问题，特别是在热带和亚热带国家。这种疾病的负担在印度等国家尤其明显，在登革热“季节”，那里的卫生保健系统因登革热患者而不堪重负。由于床位有限，并不是所有到医院就诊的病人都能入院接受监控。因此，许多病人在门诊治疗。登革热是一种独特的疾病，在疾病明显消退伴发热的阶段可能预示着进展到关键阶段，其特征是毛细血管渗漏、休克、多器官功能障碍和出血。虽然这种情况只发生在一小部分人身上，但它有潜在的致命危险。特定个体发展为严重登革热倾向背后的分子和免疫机制已以合理清晰的方式阐明[6］．然而，从临床角度来看，没有可靠的预测因子可以预测病情发展为严重登革热[7，8］．

在印度，登革热在14个邦是应报告的疾病，在29个邦是地方病[9］．根据卫生和家庭福利部2017-18年度报告，喀拉拉邦报告的病例最多[9］．在进行这项研究的泰米尔纳德邦，病例数量排名第三[9］．报告的登革热病例总数每年都在增加。这可能是由于更好的病例报告，而不是疾病发病率的实际增加。还有人担心，严重少报病例，因此低估了该病的实际负担。这是因为国家数据是基于被动的实验室监测。估计登革热发病率的首批以人口为基础的研究之一是在Vellore进行的，发现发病率为每1000名儿童年49.5例[10］．然而，这项研究只包括儿童。目前还没有来自印度个别地区的更多数据。

目前的研究是在印度南部一个2858个床位的三级护理教学机构中进行的，数据来自过去5年。这家医院迎合社会各阶层的需要。虽然我们是一个转诊中心，但我们从急诊科和门诊接受未经过滤的患者群体。

在我们的研究中，受登革热影响的男性多于女性，平均年龄为31.3岁。多数患者入院时出现血小板减少，并有不同程度的肝转氨酶升高。最常见的受累器官是肝脏，其中肝炎占65.8%。

多数患者表现为继发性登革热(76.2%)。有预警信号的登革热患者(44%)和严重登革热患者(43.4%)多于无预警信号的登革热患者(12.6%)。只有1.2%的患者有出血，需要填充细胞输血，尽管有显著的血小板减少发生率。然而，27%的患者确实接受了血小板输血，因此，无法确定这些患者如果不输血是否会出血。8月至11月是就诊人数最多的月份，这是该国这一地区的季风季节。Ganeshkumar等人的一项系统综述和meta分析报告显示，本研究中2.5%的死亡率与2.6%的病死率相当[11］．

2009年，世卫组织对1997年的登革热分类进行了修改，目的是帮助医生识别需要加强监测和复苏的登革热患者。然而，登革热被认为是一种“血小板减少”疾病，媒体关注由此导致的出血和死亡，导致在决策过程中过分重视血小板计数。在登革热中，通常是毛细血管渗漏和多器官功能障碍状态导致死亡。

本研究的数据证实了这一点。在入院的患者总数中，有超过十分之一的患者没有任何预警迹象，这导致了一种假设，即入院是为了监测血小板计数。此外，入学费用中位数是19708卢比(285美元)，这绝不是一个微不足道的数字，特别是在印度这样的国家，人均月收入是10534卢比(152美元)。从这个角度来看，截至2011年，21.9%的印度人口生活在贫困线以下，21.2%的就业人口每天的购买力平价低于1.9美元。这一成本与印度其他研究报告的成本相当，是直接医疗成本[11，12］．实际成本(包括直接非医疗成本和间接成本)将会更高。因此，如果避免不必要的住院治疗，可以节省大量费用。

还应注意的是，血小板减少和大出血之间没有统计学关联。预测大出血的因素有SGOT、SGPT、重度登革热和继发性登革热。在死亡率方面也看到了类似的情况——血小板减少不能预测死亡率，但老年人;白细胞总数、血清胆红素、血清肌酐、SGOT和SGPT升高;SOFA得分也很高。登革热通常与白细胞减少有关。因此，与登革热相关的白细胞增多应被视为危险信号。

这些观察结果强调，有必要使用世卫组织的登革热分类，同时决定在门诊基础上接纳谁并进行随访。尽管有违直觉，但只关注血小板减少症会导致不必要的住院，给患者带来不必要的经济负担，并消耗宝贵的有限医疗资源。尽管在血小板减少患者中预防性血小板输注的概念可能很诱人，但益处并不明显。事实上，一项多中心随机对照试验表明，预防性血小板输注在预防出血方面并不优于单独的支持治疗，而且它可能与不良反应有关[13］．

最后，人们注意到，所有需要重症监护的病人都死于这种疾病。这强调，当患者出现警告信号和严重登革热时，在他们发展到多器官功能障碍状态之前，需要提供积极的复苏。这一阶段死亡率的急剧上升在向患者亲属解释预后时具有一定的意义。

总之，我们建议根据世界卫生组织登革热分类对患者进行分层。我们建议避免使用血小板减少作为疾病严重程度的标志。无预警信号的登革热患者可在门诊基础上进行管理，而有预警信号的登革热患者、重症登革热患者、老年患者、白细胞计数、血清胆红素、肌酐、SGOT和SGPT升高的患者以及SOFA评分高的患者应作为住院患者进行管理。因为他们大出血和死亡的风险更高

在印度和全世界，登革热仍然是一个严重的公共卫生问题。人们尝试了多种治疗登革热的策略，包括增加血小板计数的措施[14］．随着登革热疫苗研究的进展，它可能很快成为一种疫苗可预防的疾病[15- - - - - -17］．然而，在这成为现实之前，我们需要适应和克服并不断努力，更好地了解这种疾病，并根据最新的证据改变做法。

4.结论

在我们的研究中，年轻男性更容易出现登革热感染。大多数患者出现呕吐、肌痛等非特异性症状，44.7%的患者有出血表现。10月份就诊的患者数量最高，来自韦洛尔区。平均SOFA评分为3.27分，表明患者病情并不严重。多数患者继发性登革热感染。肝炎是登革热感染最常见的并发症。根据世卫组织登革热严重程度分类，大多数患者要么有警告信号，要么患有严重登革热感染。SGOT和SGPT升高、重度登革热和继发性登革热与大出血相关。年龄增加;总白细胞计数、血清总胆红素、血清肌酐、SGOT和SGPT升高; and high SOFA score were associated with increased mortality. The mortality in our study was 2.5%.

数据可用性

支持本研究发现的数据可根据第一作者和通讯作者的要求提供。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者要感谢Varghese John教授审阅了这篇文章。

参考文献

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