硫酸聚糖和相关消化酶Zika病毒传染性:病毒-宿主相互作用的潜在机制在药物发现和观点

文摘

广泛的报道,是一个持续的Zika病毒(ZIKV)疫情在拉丁美洲的国家。最近的研究结果表明,ZIKV导致严重缺陷在子宫内的胎儿和新生儿的神经系统发育。很少有人了解的分子机制参与ZIKV传染性。潜在的治疗药物也正在调查中。在这个报告中,行动的可能机制由葡糖氨基葡聚糖(笑话)显示在宿主细胞表面蛋白聚糖,并可能负责ZIKV与表面蛋白相互作用,突出显示。作为最常见的病毒,这些硫酸聚糖作为病毒附件到宿主细胞受体在感染和重要的条目。(1)外源硫酸聚糖的应用不同的起源和化学结构的能力与病毒附件竞争受体(据说笑料)和(2)GAG-degrading酶能够消化病毒附件受体细胞可以作为anti-ZIKV治疗有益。这种沟通的尝试,因此,为今后的研究提供一些指导项目旨在揭开背后的分子机制ZIKV传染性和开发治疗能够减少造成的灾难性的后果ZIKV疫情在美洲。

1。作品简介:在美洲Zika病毒爆发的后果!

在很大程度上全球直播,目前Zika病毒(ZIKV)感染爆发在拉丁美洲,包括里约热内卢,巴西(1- - - - - -5),2016年夏季奥运会的举行。ZIKV感染疫情已经开始在2015年初。巴西是拉丁美洲的第一个国家正式报告暴发ZIKV国际相关部门(6]。推测存在有关如何以及何时ZIKV有地方性地进入巴西。人们最初认为ZIKV获得进入中国可能通过被感染的非洲人来参加2014年世界杯。这两个事件的协会,2014年世界杯和2015年- 2016年ZIKV流行在巴西,价格是非常合理的。如今,人们普遍认为,该病毒已获得世界杯之前进入这个国家。尽管如此,没有真正的证据被发现或提出对病毒的起源到目前为止,关于感染的起始时间窗口,传播的方式在最初的爆发时期。当前公共卫生问题引起ZIKV [7)在巴西已经间接地加剧了内部正在进行的政治和经济冲突。

临床症状和/或症状的成年人患有ZIKV-caused发烧并不那么严重,和健康的病人可以恢复传统的药用方法在一个相对简单的方法。然而,如果孕妇和婴儿被发现在受感染的人群中,这后果会非常悲惨,在某种程度上,临床上难以管理8,9]。它已经被众多媒体最近报道ZIKV孕妇感染是一个巨大的风险或那些计划怀孕10,11]。这依赖于ZIKV可以严重损害和妥协在子宫内胎儿的大脑发育。这种神经损害的严重的后果,名叫先天性头小畸型,临床不可逆转,造成神经元减少生产由于增殖缺陷和/或死亡的皮质祖细胞(12]。主头小畸型发生在胎儿或新生儿会导致严重的神经异常。它包括畸形的大脑形态学和生理学以及头部的解剖缺陷(6]。在新生儿承诺的减少围头小畸形症是一种明确的视觉符号的毁灭性的后果ZIKV感染和流行在美洲。头部和大脑的畸形是由神经发育缺陷的胎儿在怀孕的时间。主头小畸型与脑损伤相关的出生和未出生的婴儿喜欢视觉,听觉,和认知障碍和运动障碍是造成一切后果ZIKV [13]。这是因为ZIKV会导致额外的胎儿异常在大脑器官除了像眼睛,耳朵,和四肢。一些神经缺陷造成ZIKV非常类似于那些已经描述的格林-巴利综合征,发生在成人(14]。

在2016年初,美国疾病控制和预防中心发布了旅行指导和警告关于受影响国家的拉丁美洲,包括使用加强预防措施,并建议孕妇要考虑推迟他们的旅行15,16]。一个类似的警告通知已发布由世界卫生组织(17]。这个国际实体访问巴西的椅子一起为了追求短期评估当地卫生当局的担忧和毁灭性的后果ZIKV传染性怀孕患者携带婴儿患有头小畸型和婴儿的孩子犯下ZIKV-caused出生缺陷。警告也已经发送给游客愿意参观这个国家在2016年国际事件的时间像狂欢节和夏季奥运会(18]。

2。ZIKV的一般特征和它的传染性

ZIKV属于病毒同属黄病毒属,属黄病毒(19]。像其他黄病毒,ZIKV包膜二十面体病毒由nonsegmented,单链,积极意义核糖核酸是遗传物质(20.]。这就解释了为什么ZIKV股票共同引起的病理学特征与其他黄病毒引起的疾病如登革热、黄热病、日本脑炎、西尼罗河病毒(21]。最喜欢黄病毒,ZIKV由daytime-active传播伊蚊蚊子,如埃及伊蚊和答:蚊(14]。病毒的名字来自乌干达的Zika森林,在病毒于1947年首次分离(21]。最大的原因之一ZIKV感染和传播率的增加在中美洲和南美洲的国家是大陆传播向量是无所不在地传播,由于热带气候。

ZIKV不仅有能力感染树突细胞,真皮成纤维细胞和表皮角化细胞靠近点蚊子已经咬伤(22)还神经细胞(23),神经干细胞(24),和大脑瀑样(24]。ZIKV攻击和破坏的能力发展和成熟的神经组织在胎儿在子宫内的元素被观察的临床事实推导出主头小畸型发生在新生儿从历来的孕妇在怀孕期间患有ZIKV发烧。考虑今年出版的贝尔和同事(1971)(23),证据的潜在危险造成的神经系统ZIKV不是最近的科学发现。这部小说发现最近报道的协会ZIKV传染性与胎儿发育的严重的脑损伤。本协会出版的没有预期的贝尔和同事45年前(23]。

不幸的是,这种联系是通过一个悲哀的方式观察大量的新生儿出生犯下了严重神经缺陷巧合地出现在一个非常短的时间内只在某些城市的巴西。最近调查显示额外的传输方式可能会导致利率的增长ZIKV流行在拉丁美洲的国家。除了常见的媒介传播和母婴传播(垂直),ZIKV也可以通过性接触传播(25- - - - - -27和输血28]。

如今,头小畸型的发生之间的关系在新生儿和ZIKV已经建立29日]。在这最近出版审查论文,作者强调了最初的实验证据,加强了ZIKV之间潜在的联系,在新生儿头小畸型的高发病率。

3所示。可能ZIKV-Host葡糖氨基葡聚糖的交互作用

是常见的一系列包膜RNA-composed病毒包括蚊媒的黄病毒、粘多糖(笑话)显示在宿主细胞的表面蛋白聚糖必须形成一个一阶矩与蛋白质分子复杂的嵌入式在信封上为了触发病毒感染(病毒粒子30.- - - - - -33]。这GAG-dependent分子机制不仅发生在病毒属于黄病毒家族也在其他家庭成员。例子是单纯疱疹病毒(HSV) [34)、巨细胞病毒(35),都属于Herpesviridae家族,乳头瘤病毒(乳头的家庭)36]。因此,它是一种常见的对大多数病毒感染的作用机制。在大多数这样的情况下,重复是视为比coreceptors依恋因素本身,因为它们没有“直接”负责病毒进入宿主细胞,但帮助函数的主要病毒受体细胞或病毒颗粒之前专注于宿主细胞表面的病毒入侵。

在感染各种病毒、呕吐类型、硫酸乙酰肝素(HS)(图1(一)(图)和硫酸软骨素(CS)1 (b)),调节病毒附件和绑定到宿主细胞。后时刻,这些硫酸聚糖还可以帮助病毒进入宿主细胞。例如,HS是宿主细胞表面分子的目标登革热病毒的包膜蛋白在传染性的初始步骤(37]。CS-E(图1 (b))是绑定的主题在CS的宿主细胞蛋白聚糖的发展日本脑炎病毒感染(38]。虽然CS作为附件病毒感染发生在神经细胞受体(37),可能的结果是最丰富的功能性呕吐的神经系统39,40),海关作为病毒附件感染发生在又有些皮肤保护方面的新细胞受体(41),鉴于其在这个丰富的组织(42]。HS-dependent机制被广泛研究了人类免疫缺陷病毒(HIV)的情况下(43- - - - - -50]。在这些情况下,海关在绑定中扮演着重要角色envelope-embedded糖蛋白120 (gp120)艾滋病毒粘附到宿主CD4⁺T细胞(43,46,48- - - - - -50]。HS-gp120复杂的目的是尽可能的多个潜在的抗病毒候选人对抗HIV的目标(49,50]。糖蛋白41 (gp41)似乎也存在一些额外的属性绑定到宿主细胞HS (45]。

(一)

(b)

(一)
(b)

图1

结构表征(a)硫酸乙酰肝素(HS)和(b)硫酸软骨素(CS)和亚型。(a)的重复二糖单位商品由交替4-linked糖醛酸和4-linked氨基葡萄糖(GlcNX)单位。糖醛酸可以- - - - - -D-glucuronic酸(GlcA)作为其主要的组件或- - - - - -l-glucuronic酸(IdoA)。对于可能的替换,GlcNX单位经常N乙酰化(GlcNAc),偶尔N-sulfated (GlcNS),而且很少N -免费(氨基NH₂集团GlcN)。O硫酸盐化作用可以发生在两个单位的商品。而2 -O硫酸盐化作用IdoA偶尔发生,6 -O硫酸盐化作用GlcNS单位是很常见的。3 -O硫酸盐化作用也可能发生在偶尔GlcNS6S单位但很少的数量。(b)的重复二糖单位CS是由交替4-linked组成的β- - - - - -D-glucuronic酸(GlcA)和3-linked- - - - - -D培养(GalNAc)单位。c亚型不同根据硫酸盐化作用模式如下:CS-A主要是4 -O-sulfated GalNAc单位,CS-C主要是6 -O-sulfated GalNAc单位,CD-D主要是2 -O-sulfated GlcA单位和6 -O-sulfated GalNAc单位,CS-E大多是4,6 -O-disulfated GalNAc单位。在这两个面板,椭圆内的糖苷键表示,而单糖类型内部的矩形表示。快速符号的硫酸盐化作用模式、硫酸盐化作用网站突出了浅灰色阴影的矩形。

在类比上图所示的HIV病例的广泛研究的独立专家从不同的实验室过程中观察到的世界,通常由其他病毒引起的感染类型包括那些属于黄病毒家族,形成分子间复杂的宿主细胞表面蛋白的笑料ZIKV很可能发生。共识后,以防这黄病毒感染又有些皮肤保护方面的新细胞,如树突状细胞真皮成纤维细胞,和表皮角化细胞附近的蚊子咬的地方,HS(图1(一))是最可能的插科打诨类型作为功能附件ZIKV受体。在这黄病毒感染神经细胞神经元或神经干细胞等,CS(图1 (b))可能是最可能的插科打诨类型函数作为ZIKV附件受体。HS的前提下发挥作用在皮肤细胞和CS在神经元ZIKV传染性是完全基于这些搞笑类型的丰富和具体发生在这些特定的组织。尽管科学成果对于GAG-dependent ZIKV传染性的机制仍然几乎不存在的这一刻,主要是因为ZIKV最近很流行,对于提出的推测GAG-dependent ZIKV-host互动机制是相当合理的考虑到大多数病毒的传染性的一般机制。这些推测必须与科学界普遍参与ZIKV研究。

4所示。潜在的硫酸对ZIKV Glycan-Related治疗策略

假设分子间复杂的由宿主细胞的笑料和病毒表面蛋白必须组装为了触发病毒传染性,宿主细胞笑料的抑制剂和竞争对手,甚至酶能够打通这些表面笑料的宿主细胞,可能是医学研究为了减少病毒传染性的水平。这种治疗策略一直在大量的出版物报道关于各种病毒。获得的目标或设计潜在外部硫酸聚糖可以作为潜在的治疗应用并且最终对病毒感染是相当的相关医学(51]。

例如,硫酸聚糖各种起源和独特的结构已确定,调查对多种病毒感染,特别是由于包膜病毒如HSV,巨细胞病毒、疱疹性口炎病毒,艾滋病毒(52]。这些潜在的硫酸盐类聚糖主要调查对艾滋病病毒的情况下(1)孤立的笑话像CS (53],硫酸dermatan [54],HS [50),肝素(55,56与CD4 [], HS共轭57),结构上不常见的笑料孤立从海洋生物58)如海参fucosylated CS (59)和海鞘类dermatan硫酸盐独特的硫酸盐化作用模式(60];(2)marine-derived硫酸聚糖等卡拉胶(61年,62年],agarans [63年),硫酸半乳糖体(64年,65年),硫酸fucans /摘要研究[66年];和(3)合成聚糖呕吐等类似物和/或结构修改笑话(67年- - - - - -70年),商用葡聚糖硫酸盐(56,66年,71年,72年),戊聚糖polysulfate [73年),其他的例子。

硫酸聚糖作为竞争对手的宿主细胞笑料,并不排斥潜在的医学疗法可用于调查。酶能降解细胞GAG分子如heparinases heparitinases,透明质酸酶,chondroitinases额外可用的化合物并可能对病毒感染具有有益的属性。这些消化酶能裂开应该限制附件从宿主细胞受体,因此减少的传染性病毒的水平。GAG附件受体活性的损失,间接病毒绑定,和传染性的发病率已经成功报告基孔肯雅病毒的情况下,甲病毒mosquito-transmissible也威胁着公共卫生在拉丁美洲地区像ZIKV30.]。基孔肯雅热,医学探索GAG-digestive酶可能在ZIKV药物发展的道路。

因此,(1)硫酸聚糖的医疗效果的不同来源和化学结构,(2)GAG-degrading酶应该针对ZIKV临床调查。这是特别重要的,紧急为了避免有害影响到胎儿的神经系统孕妇和新生儿。硫酸聚糖和相关的酶,因此,视为潜在疗法现成的使用以减少和控制带来的灾难性的后果ZIKV爆发在拉丁美洲。具体目标为未来的研究项目涉及ZIKV感染可能是紧随其后的是研究人员为了速度有关的分子机制的理解ZIKV传染性和开发适当的治疗能够提高打击ZIKV爆发及其有害对公共卫生的影响。这些研究的目标是在下一节中描述。

5。为未来的研究结论、观点、目标项目,和挑战

ZIKV感染疫情发生在拉丁美洲国家。大传播是蚊子的丰度的结果向量ZIKV负责传递和传播。虽然在成人症状通常是轻微的,后果会很悲剧,以防孕妇和婴儿新生儿感染虫媒病毒。这依赖于ZIKV会损害胎儿在子宫内的神经系统在其发展和新生婴儿。头小畸型、脑损伤和破坏视觉、听觉,认知,和运动功能都ZIKV造成的严重后果。ZIKV是黄病毒能够感染不仅又有些皮肤保护方面的新细胞附近地区的蚊子咬还细胞神经系统。

通常观察到在大多数病毒的感染,包括黄病毒,一种分子间复杂的由宿主细胞表面蛋白聚糖的笑料,GAG-binding病毒表面的蛋白质必须形成为了启动病毒传染性。而海关作为病毒附件肤质细胞受体,CS在神经细胞。GAG类型病毒附件到宿主细胞中扮演关键性的角色,有时候,在重要的病毒进入细胞。这些笑话可以瞄准目标分子在许多研究项目有关抗病毒药物的发展。GAG类似物和/或抑制剂可以应用于体内感染系统潜在的竞争者对所需的功能笑料病毒传染性的进步。在这些竞争者中,硫酸聚糖不同的起源和各种化学结构很大程度上是由独立的实验室调查世界。GAG-degrading酶能够移除GAG-based病毒附件受体也有前途的医学分子选择可用的应用程序对病毒。它们可用于抗击病毒类型取决于宿主细胞插科打诨附件受体的进步他们的传染性。ZIKV GAG-dependent病毒很可能像许多黄病毒家族的其他成员。

我们希望看到ZIKV流行病的发病率的减少在美洲在下一个月,不仅通过疾病控制的主要方法是直接消除蚊子向量及其增殖的斑点,但也通过额外的临床方法治疗活跃分子的就业能够作用于受感染的系统。硫酸聚糖和GAG-degrading酶是在这些化合物用于临床实验和进一步的临床试验,以开发新的和有效的anti-ZIKV代理。与矢量控制着重于预防、分子方法提供可能的治疗感染的病人。这是怀孕的患者感染ZIKV尤为重要,以避免系统的病毒传播和间接损害胎儿的神经元。

然而,设计和开发策略建议这里不会简单的实现。一系列的预防措施和调查之前必须遵循的硫酸聚糖和相关消化酶中社区的能力。首先,测试关于硫酸聚糖可能的副作用,或GAG-degrading酶,必须执行,以防止意外伤害患者自干扰生理咽功能在动物和人类对健康可能会导致不良后果。这是因为笑料至关重要分子无所不在地显示在所有的细胞和组织的表面。策略旨在阻止其正常功能的药理目的必须控制和指示几乎完全ZIKV-related传染性。否则,石斑鱼的其他生物功能会受到影响。除此之外,必须实现对实验室动物试验以评估效率、有效性、生物利用度、剂量反应这些建议的治疗策略。其次,生物利用度可能的carbohydrate-related疗法旨在被用来对付ZIKV传染性必须深入分析。抗病毒药物开发中的难点的能力充分渗透中枢神经系统在很大程度上是已知的。另一个点是调查这些硫酸聚糖和相关酶的可行性穿越在怀孕期间,胎盘的能力,这样他们可以功能来保护子宫中的胎儿。 Thirdly, another challenge of this moment would be the research on the potential medical contributions of marine medicinal compounds as recently suggested in the research program entitled海洋药用作者(58]。

重复是必不可少的附件和许多病毒和其他的传染性病毒相关事件。假设,减毒黄热病病毒(YFV)应变17 d疫苗(74年)细胞适应YFV和登革热病毒2型(DENV 2)新几内亚C株需要笑话,特别是商品为适当的函数(75年]。此外,蜱传脑炎也只显示绑定石斑鱼(HS)细胞培养适应(76年]。以使其毒性,ZIKV可以绑定自然石斑鱼(HS或CS)在传染性像东部马脑炎病毒(EEEV) [76年,77年),或结合人工笑话像辛德毕斯病毒(SINV) [77年),或请求细胞适应像neuroadapted SINV和EEEV77年]。还有其他RNA病毒,不依靠的搞笑但仍然可以neurovirulent。这些不同的方面GAG-dependent(或独立)ZIKV传染性的机制仍不清楚。

虽然没有提出科学数据通信,所述观点关注关键主题调查在未来相关研究项目ZIKV传染性。这些想法必须与社区共享,尤其是与调查旨在执行未来的碳水化合物,研究相关的酶,其功能在ZIKV病毒性传染性。具体目标为未来研究项目参与对抗ZIKV感染可能是一系列的分析在以下几方面:(1)在传染性carbohydrate-related分子机制,特别是笑料参与宿主细胞相互作用的初始事件;(2)商品的主要限制组件的角色又有些皮肤保护方面的新感染细胞的蛋白聚糖;(3)CS的主要限制的角色类型的神经系统先天性头小畸型和进步中神经元ZIKV感染病例;(4)可能anti-ZIKV响应的各种硫酸聚糖化验通过体外和体内模型,可以模拟受感染的条件;(5)医疗机制的潜在硫酸聚糖对ZIKV报道其他flavivirus-caused感染(78年,79年];(6)的可能性进行临床试验对未来医学的使用外源性硫酸聚糖能够与所需的插科打诨附件受体被认为竞争ZIKV传染性;(7)的医学评估GAG-degrading酶作为潜在的治疗药物的进展ZIKV感染,考虑表面高速钢和CSs(图1)的宿主细胞,他们共同的基板之前报道其他病毒性疾病;(8)的可能性进行临床试验的医疗应用GAG-digestive酶能够移除所需的附件宿主细胞受体ZIKV传染性的进展;(9)呕吐机制(HS / CS)端依赖的传染性ZIKV描述为其他RNA病毒(a)通过自然绑定,如EEEV (b)通过人工绑定SINV等,并通过细胞适应神经毒性(c)作为描述细胞适应SINV EEEV [76年)和(10)的容量相关的各种硫酸聚糖和降解酶在侵入孕妇的血脑屏障和胎盘。第九方面具有十分重要的意义。因为很少有neurovirulent RNA-constituted病毒传染性不一定绑定和需要的搞笑,这将是一个大惊喜看到这种现象也发生在ZIKV传染性。如果ZIKV传染性GAG-independent机制被发现,最上面的目标提出了未来的研究项目ZIKV将一文不值。因此,这九方面是高优先级的解决方案。不管结果在这个问题上,硫酸的生物作用的笑料ZIKV传染性必须有针对性的在未来的一代又一代的研究有关的分子机制和可能的治疗因子参与ZIKV疫情威胁孕妇和儿童人口的拉丁美洲国家的规模在一个大流行。

相互竞争的利益

可能是h . Pomin宣称没有利益冲突。

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