临床意义的血液细菌感染的分子诊断工具:系统回顾

文摘

细菌血流感染(bBSI)代表的任何形式的侵入血液循环系统由细菌引起的,可以导致危重患者死亡。因此,有必要进行快速、准确的诊断和治疗败血症患者。到目前为止,不同的分子诊断工具被开发出来。大多数这些工具集中放大的基础技术,如聚合酶链反应(PCR),允许检测核酸(DNA和小分子rna)的细菌种类和测序或核酸杂交,使细菌的检测,以减少延迟的适当的抗生素治疗。然而,仍有需要改进的敏感性大多数分子技术以提高其准确性和允许准确、按时抗生素疗法治疗。在这方面,我们进行了一项系统回顾现有的研究在分子诊断bBSIs,报告的主要目的分子诊断病人的临床意义和好处。我们和谷歌学术搜索PubMed搜查了一遍。总共18综述论文表明,从传统的诊断方法转向分子工具是必要的,将导致bBSI准确的诊断和治疗。

1。介绍

血流感染(BSI)是一种危及生命的疾病引起的微生物的存在,一般细菌或真菌,血液中(1]。细菌感染血液(bBSI),由一系列细菌引起的,可以称之为社区获得性和医院的收购,导致高发病率和死亡率在世界各地2]。细菌毒力因素之后进入血液循环,并认为导致靶器官损伤(3]。培养技术仍相当大的兴趣的病原体导致bBSI的探测和识别。

循环血液中存在的细菌和细菌的产品已经知道了几十年。因此,探测和识别的细菌基于循环核酸的检测一直是一个常数和持续性的挑战4]。聚合酶链反应(PCR)检测可以做血液收集的抗凝剂(EDTA)管高度承诺。在缺乏具体临床确定性,广泛PCR,使用针对16 s rRNA基因的引物,23 s rRNA基因,和rpoB基因,尤其适合他们所有细菌无处不在5]。此外,matrix-assisted激光解吸/电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)是高度用于高通量鉴定细菌的琼脂板(2]。

当前黄金标准的血液中微生物检测和识别方法是血液文化(BC)。后者目前基于液体培养的自动和连续操作,其次是革兰氏染色法、亚文化和表型的使用方法来识别细菌抗生素敏感性及其相关。文化的一个主要缺点是所需的时间来完成整个描述过程,通常范围从1到5天以上(6]。结果从传统BC通常无法获得最初的病人表示之前24到72小时之后到诊所。公元前在资源匮乏的医疗保健设置,运行缓慢,这有时会迫使医生开出特异性的抗生素治疗病人需要初始使用经验疗法(7,8]。因此,快速检测细菌感染是最重要之一,大多数实验室细菌学预见功能单位。因此,快速和可靠的诊断的发现和应用bBSI代表主要的需要在重症患者的治疗4]。在这方面,我们进行了一项系统回顾对现有分子诊断bBSI展示他们的临床意义的主要目的在医疗设置。

2。方法

2.1。数据源

发表论文相关的仔细审查的话题都在谷歌学术搜索和PubMed搜索工具。谷歌学术搜索一直是我们的兴趣,因为它涵盖了广泛的科学论文在不同的研究领域;同样是PubMed涵盖约2600万生物医学论文来自Medline和生命科学期刊。用新发表论文数据库都是定期更新。

2.2。搜索策略

在线论文搜索进行了两种不同的日期(2016年2月12日和27日)。我们的研究是基于不同的关键字搜索相关评论的话题。我们使用以下关键词:“血液细菌感染”、“bBSIs”,“bBSI的分子诊断”,“临床意义bBSI”。这三个搜索关键词或条款中输入谷歌学者和PubMed。因此,我们认为,所有论文发表在临床意义的bBSI分子诊断工具。

2.3。包含和排除标准

论文检测,提取,基于不同的纳入和排除标准我们。这些标准都是首次应用于论文标题我们得到我们的搜索;因此我们选择论文审查符合并满足以下标准:被“发表在英语,”“分子诊断工具的开发提供信息bBSI及其临床意义,”或“发表在2000年到2016年。“然而,其他检索论文被拒绝基于以下排除标准:“发表在2000年之前,“”发表在英语以外的其他语言,”或“出版一本书。“检查所有这些提到的标准之后,论文被认为是审查通过PubMed如果他们提供全文。

3所示。结果与讨论

3.1。结果

发现我们的复习策略的完整描述在图中给出的流程图1。我们发表论文检索40了18个文件包含在本文中。总18论文包括综述的分析是基于以下几方面:出版物,研究国家,样本大小,病人的设置,类型的诊断工具,研究设计,性能,和论文的结果(表1)。

第一类的综述论文强调了发展和pcr检测的好处。pcr方法讨论了由18 8综述论文。黑暗et al ., 2011年报告的有用性PCR技术主要采用普遍调查,其次是测序,并强调了他们的高敏感性和特异性11]。Liesenfeld et al ., 2014年,补充说,PCR技术似乎优于BC鉴于其精度检测细菌和真菌(12]。坦南特et al ., 2015年调查的发展定量PCR (q-PCR)及其在检测中的应用沙门氏菌物种(13]。Jordana-Lluch et al ., 2015年,揭示了PCR的灵敏度改进和临床准确性(14]。卡拉拉et al ., 2013年报道,bsi的诊断挑战可以减少使用PCR方法,特别是多元聚合酶链式反应的技术,这项技术可以改善病人的生活15]。Lecuit Eloit, 2014年,建议血培养必须补充核酸测试和PCR (16]。莱曼et al ., 2008年,补充说,pcr诊断技术更准确的敏感性和特异性的检测目标的病原体(17]。张等人讨论了可用的分子技术通过强调更多的实时PCR是准确和快速的检测感染,从而降低死亡率和发病率(18]。

第二类的综述论文比较了公元前的PCR诊断意义。一些审查出版物报道公元前作为一名优秀的技术在诊断bBSI但也提出了它的各种缺点,比如周转时间长、容易污染,和错误的正面和负面的结果8,13,15- - - - - -17,19]。共有12个公元前18综述论文探索的性能和推荐不同的和改进的分子技术检测bsi特别强调细菌。黑暗et al .,公元前2011年,提到的使用兴趣也告知PCR技术更重要,因为它使检测甚至分钟生物体通过使用短的周转时间,强调细菌(11]。确诊Jordana-Lluch et al ., 2014,公元前的局限性,主要集中在生化鉴定,建议需要BC,取而代之的是PCR等分子技术(20.]。这也是强调Jordana-Lluch和他的合作者的报道,公元前是谁bBSI的金标准诊断工具,但患有低灵敏度,必须补充没有可耕种的方法如PCR (20.]。Chang et al ., 2013年,凸显了一些陷阱的BC等需要周转时间长、污染和得出结论,提供分子技术的风险,尤其是实时多重PCR,将改善诊断bBSI [18]。公元前在同一条克服缺点,常与他的同事们提出的分子工具等其他比传统PCR DNA微阵列,RNA-based荧光原位杂交探针,实时聚合酶链反应(18]。

相同的BC PCR是通过比较不同的田间试验。大多数是通过法et al ., 2015年,评价PCR扩增的Illumina公司测序16 s rDNA样本收集从重症监护室(ICU)。作为研究的一部分,他们建议分子方法可能使提高感染检测幼童腹壁薄弱。敏感的应用分子临床样本的方法可以识别更多的生物样品相比,公元前临床诊断,这对特定的生物是有选择性的。工作在病人的ICU使用样本实时PCR,黑暗et al ., 2011年,揭示了高的诊断特异性和3 - 10倍高灵敏度的实时PCR相比传统BC (11]。Jordana-Lluch et al ., 2015,而敏感性,特异性,阳性和阴性预测值的血培养的PCR加上电喷雾电离质谱法(PCR /质)评估临床样品和得出结论,分子技术表现远比BC (14]。钱包et al ., 2010年,通过分析ICU病人的样本使用BC和LightCycler-SeptiFast (LC-SF),获得以下结果:菌血症的积极性BCs率是10%,而LC-SF测试允许检测DNA在15%的情况下。LC-SF性能,根据其临床相关性,是如下:敏感性,78%;特异性,99%;阳性预测值,93%;和消极的预测价值,95%。管理是积极改变四8(50%)的病人因为生物检测到公元前LC-SF测试但不。LC-SF结果相比,快速获得BC。因此,他们的研究结果表明,LC-SF测试可能是一个有价值的补充工具管理临床疑似患者脓毒症(8]。莱曼et al ., 2008年,通过比较多路实时PCR鉴定结果与传统的公元前1548年临床分离株,报道整个PCR的特异性为98.8%;这种特异性明显高于公元前之一。这清楚地显示出多路实时PCR持有承诺更快速的细菌鉴定临床脓毒症(17]。相同的多重PCR是在样本检索评估博伊德和他的合作者的医院,他们的研究结果表明,相比于公元前,聚合酶链反应更敏感的细菌感染(21]。坦南特et al ., 2015年,检验的灵敏度q-PCR伤寒,在流行地区,从医院和健康志愿者采集标本。在田间试验,q-PCR诊断工具是40%血培养一样敏感。然而,当q-PCR阳性标本被认为是真正的阳性,血培养只有表现出28.57%≥90%的敏感性和特异性比较。q-PCR明显快于血培养的检测伤寒和副伤寒感染(13]。

所有的18综述论文强调的需要使用bBSIs的分子诊断技术。Warhurst et al ., 2015年报道,SeptiFast实时PCR快速检测的bsi虽然有一定的局限性,必须随着时间的处理(19];这是由王强调et al ., 2014年,世卫组织提到败血症死亡的主要原因之一是由于治疗延迟(22]。为了克服这一挑战,分子技术用于细菌的快速筛查。坦南特et al ., 2015年,调查了黄金标准的使用方法诊断伤寒所致伤寒沙门氏菌或甲型副伤寒沙门氏菌A或B在骨髓的文化(13]。然而,由于骨髓愿望是高度侵袭性,许多医院和大型医疗中心进行血培养。其他分子技术尝试,选择q-PCR增加敏感性和特异性。Liesenfeld et al ., 2014年,在脓毒症和被认为是种族之间的病原体和宿主的免疫系统。为了提高诊断的速度,提高灵敏度和检测血液中的病原体的临床效益,为细菌的DNA分子检测技术实现了在每个临床使用(但不是很有用12]。莱曼et al ., 2008年,显示早期检测的BSI在临床机构很重要。分子诊断工具可以有助于快速诊断败血症的病人比BC。在这里,多路实时pcr进行快速检测分析25临床上重要的病原体直接从全血在不到6个小时了(17]。Lecuit Eloit, 2014年,报道称,黄金标准技术存在的局限性,包括需要一个专门的专业人员和其固有的低效率检测传播挑剔的细菌等梅毒螺旋体和麻风杆菌。公元前已逐步补充,有时被核酸检测PCR和核酸序列的扩增(NASBA)。PCR的优点很多:速度、低成本、自动化、敏感性和特异性16]。Jordana-Lluch et al ., 2015年说,快速识别病因代理人的BSI是至关重要的早期管理最适当的抗生素治疗;因此,分子方法可能会提供一个优势目前培养的微生物诊断(14]。快速管理感兴趣的最适当的抗菌素治疗败血症的病人的生存;因此,一个快速的方法,使直接诊断分析血液样本没有文化是必要的。最近开发的平台,夫妻的病原体广泛PCR扩增DNA喷雾电离质谱法(PCR /质)识别任何可能存在的微生物在整个临床血液标本20.]。PCR /谱分析提供了一个优势matrix-assisted激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)质量分析,因为它已经从直接优化实现快速诊断临床血液标本。PCR /质是一个健壮的工具,它提供了一个替代BSI的诊断,因为它可以单独使用,提供可靠的结果已经最近发布新版本后(20.]。相同的分子工具显示高特异性的积极性,它是公元前相似;因此,改变它的设计需要增加细菌检测和开发其在临床实验室自动化版本(15]。这肯定会导致一种改进的电喷雾质谱灵敏度PCR /。

法et al ., 2015,表明每个延迟抗生素管理减少病人的生存机会;然后需要快速诊断工具和核酸技术和蛋白质组学的方法参与更准确的诊断bBSI [23]。LC-SF测试是基于第一个DNA测试开发直接从血液样本检测微生物不需要事先孵化。这样的测试是有很大潜力的,优化疑似脓毒症患者的管理。在一篇论文,作者表明,经济复苏的速度从菌血症显然是更好的与LC-SF这已确认这个测试的能力提高临床病人的生活(8]。LightCycler-SeptiFast (LC-SF),这是一个多路实时PCR测试,可以检测25常见病原体引起BSI在几小时内;事实上,LC-SF测试仍然可以提供有价值的信息识别疾病(18]。卡拉拉et al ., 2013年报道,BSI死亡率相关诊断延迟和经验性抗生素治疗的使用;和pcr诊断化验减少经验性治疗和改善病人的结果(15]。根据Bacconi et al ., 2014年,发展更加自动化,快速和敏感的分子工具能够检测的各种代理bBSI在低浓度具有挑战性但将极大地有助于减少不恰当的治疗(6]。

3.2。讨论

在全球范围内,bBSIs脓毒症是最常见的原因和高死亡率为特征24]。在发展中国家bBSIs发病率仍然很高;例如,在非洲,bBSIs已报告中10.7%的孩子和13.9%的成人严重发热性疾病患者承认医院(25]。快速、准确的诊断和治疗bBSIs生存至关重要的病人。Kumar等人报道了一个强大的关系延迟在适当的抗生素治疗和患者的生存严重的菌血症(26]。正确处理第一个小时内被报道与79.9%的存活率和每小时的延迟与平均减少7.6%的生存27]。抗生素耐药细菌的传播被认为是最重要的全球公共卫生的威胁。

在大多数设置,bBSIs诊断仍然是基于传统的血培养其次是识别和抗生素的敏感性测试细菌增长。然而,血培养显示敏感率仅为60%,不仅费时,而且费力。此外,它具有严重的生物安全风险由于细菌生长在体外进行随后的微生物分析。在过去的几十年里,已经有改善丰富增长媒体对自动化血培养系统,如Bactec和BacT /警报。该自动化系统使用软件允许快速检测细菌培养;这大大降低污染率(28,29日]。尽管这个公元前自动化系统,该技术仍然缓慢(3天)和准确诊断bBSIs不够敏感。分子诊断方法是公元前一个有趣的选择,因为它们导致敏感,具体,和快速(< 3小时)检测细菌的遗传物质在血液样本12]。大多数分子诊断工具是基于聚合酶链反应(PCR)。这种技术放大特定区域的细菌基因组水平足以检测。然而,这些分子工具尚未实现发展中国家在临床的设置,因为他们需要特定的实验室设施和技能(12]。

综述,显然注意到pcr技术增加bBSI检测的敏感性和特异性。此外,使用这种分子技术在诊断bBSI减少相关的风险,如周转时间长,错误的正面和负面的结果,导致了挑剔的细菌易于识别和预防的经验治疗。所有评审论文强调更多的分子技术的效率和速度。回顾了技术主要是基于自动化DNA提取、PCR设置,PCR扩增,扩增子净化、电喷雾质谱和PCR /。他们整体导致微生物鉴定从全血在不超过6小时14]。其他有希望的分子工具,荧光原位杂交(FISH)也能够检测病原体在更短的时间内,2到3个小时(12]。

完美的诊断技术也能够识别感染生物体和抗生素耐药性及时的决定因素,政府适当的治疗可以开始后不久的诊断结果。理想的分子方法分析病人的血液样本,并提供所需的所有信息立即直接优化抗菌治疗bBSI [30.]。因此,潜在的分子工具,如实时PCR技术是解决这一问题根据他们的能力来检测微量的病原DNA在病人的血液样本,生成结果在不到6个小时的测试。

从理论的角度来看,pcr诊断技术前景保持敏感和特定的目标病原体在很短的时间内检测。相比之下,对于一个好的和准确识别病原体的bBSI,几个并行或串行特定PCR分析或更普遍的PCR分析紧随其后的是特定的探针杂交或测序有针对性的细菌会带来更多的承诺17]。病原体的快速检测的血脓患者对适当的抗菌素治疗至关重要,准确了解致病微生物剂。例如,当涉及到目标菌血症,LC-SF足够高的准确性达到80%,特异性达到95%。这也揭示了特定菌血症的结果改进的歧视与多个目标菌血症(18]。多重PCR有可能迅速识别BSI,补偿失血文化敏感性。例如,在所有意大利医院、多重PCR (LC-SF, LightCycler-SeptiFast测试)与常规血液文化与样本来自803名疑似患者脓毒症。在这项研究中,不包括结果归因于污染物,SeptiFast显示的敏感性为85.0%,特异性93.5%相比,血培养;和积极成果的速度明显高于SeptiFast, 14.6%,比血培养,10.3% (12]。在一个相关的研究在巴基斯坦,实时PCR明显更快的检测和识别伤寒沙门氏菌或甲型副伤寒沙门氏菌比传统微生物技术;尽管这种技术已经错过了一些更敏感微生物检测到公元前(13]。PCR的细菌DNA似乎是当今最灵敏的分子技术;即使必须采取更多措施来提高其敏感性,PCR站在bBSI诊断是未来发展方向的工具。

广泛化验,引物目标变量地区the16S rRNA或18 s / 23 s rRNA基因,目前临床应用的诊断bBSI由于周转时间短,能够直接探测到任何noncultivable或可培养的病原体在病人的血液样本21]。此外,其他分子技术相比,PCR正在显现。例如,Liesenfeld et al ., 2014年,描述,荧光原位杂交(FISH)是可用的分子技术在2 - 3 h,并检测病原体的能力;另一种方法是基于化学发光DNA探针(rRNA)和工作像普通PCR检测(12]。此外,bBSIs的另一个分子诊断新方法,16 s宏基因组,最近开发了(31日]。16 s宏基因组由平行测序的细菌16 s rRNA (rRNA)使用下一代基因测序(上天)技术。相同的技术已经显示出优越的敏感性比标准血培养在其概念于75年进行了严重的发热性疾病患儿在布基纳法索(31日]。使用微阵列和生物标志物还被利用和研究纳入bBSI的诊断方案。

目前的芯片技术包括证明和Verigene测试。证明在于多重PCR结合微阵列,可以检测60细菌病原体在一个积极的文化样本(12]。主要检测两种抗生素耐药基因,台面式晶体管和vanA / B,总试验时间为3.5小时(32]。Verigene,细菌核酸微阵列分析,可以发现台面式晶体管和vanA / B耐药基因除了13革兰氏阳性细菌的总试验时间2.5小时(12,32]。

芯片工具,旁边有一个出现的各种化验瞄准生物标志物。大部分的这些技术目标木糖醇;急性期蛋白生物标志物如c反应蛋白(CRP)、lipopolysaccharide-binding蛋白质(LBP),原降钙素(PCT) pentraxin,血清淀粉样蛋白A,血浆铜蓝蛋白,和α1酸性糖蛋白;细胞因子和趋化因子;凝固生物标志物;可溶性受体和细胞表面33]。木糖醇的检测由革兰氏阴性细菌可能败血症患者血液中循环据报道被其他各种产品,如真菌细胞壁组件和血浆蛋白(33,34]。c反应蛋白,通常由肝脏释放炎症感染期间,一直在利用脓毒症诊断,特别是当它涉及的评估发生bBSI [35]。Lipopolysaccharide-binding蛋白质(LBP),作为一个急性期反应物绑定的革兰氏阴性细菌脂多糖,在急性期阶段水平提高到200μ克/毫升(36];因此,它是一个很好的感染的严重程度或结果的标志。然而,这种生物标记不推荐使用在临床的设置,因为它未能区分革兰氏阴性和革兰氏阳性菌血症(37]。PCT是主要用于蛋白质标记在世界的大部分地区;它有可能区分败血症和系统炎症呼吸道综合征(SIRS)也可以确定细菌负荷或指导抗生素治疗在重症监护病房33]。PCT在应对细菌内毒素或免疫interleukin-1等介质肿瘤坏死因子-α和白细胞介素- 6 (38]。Pentraxin、免疫系统蛋白质超家族,仍在调查其潜在的区分在脓毒症中,感染性休克,先生们39]。剩下的其他急性期蛋白,淀粉样蛋白A、血浆铜蓝蛋白、α1酸性糖蛋白,hepcidin据报道发生在败血症患者升高(40]。细胞因子的分泌是同时做促炎和抗炎感染的形式从最初的阶段;细胞因子在脓毒性更高的患者相比,nonseptic的(40,41]。然而,细胞因子目前用处有限,脓毒症生物标志物,因为他们有时会与其他非传染性的疾病33]。趋化因子如巨噬细胞移动抑制因子(MIF)和高移动事业部盒1提供价值评估的免疫反应。然而,他们也无法区分传染性和非传染性的系统性炎症(42]。其他标记,我们可以提到在髓细胞触发受体表达1 (sTREM-1),可溶性urokinase-type纤溶酶原激活物(suPAR) proadrenomedullin (proADM)和多形核的CD64指数。他们都承诺为败血症的患者的诊断和预后标记(43,44]。然而,他们仍然需要通过更大规模的研究进一步的调查。总的来说,使用组合生物标志物确实可能导致一种改进的诊断能力和后续败血症的病人。

系统回顾的结果后,我们相信下一代分子工具构成新的和强大的方法,可以确定主要物种造成bBSIs和检测各自负责抗生素抗性基因标记。分子诊断工具将提供独特的bBSI监视的可能性。所有卫生系统监测研究水平是重要的知道bBSI的病原体和设计适当的干预措施来控制抗生素耐药性的传播和指导医生在决定适当的抗生素处方。

4所示。结论

总之,值得注意的是分子技术正在成为另一个诊断bBSI有前途的选择。综述,pcr检测报告不可能显著改变的诊断bBSI通过增加敏感性,特异性和测试精度。这些技术通常是好,因为他们在多短的时间内产生更好的和可靠的结果比BC。在试验进行的国家,报告强调了测试结果的准确性导致及时和正确的抗生素管理。虽然成本仍然相对高一些的新开发的技术使用在一些贫穷的地方设置,我们希望得到廉价、准确、快速的方法要求低的训练。这将通过先进的基因组学、宏基因组、转录组、metatranscriptomics,蛋白质组学在一起合作在国际卫生服务。因此,这些复杂的工具的使用将很快转变研究设置和发达国家和发展中国家临床设置。显然这将解决的挑战通常延迟测试结果拯救当使用传统BC。我们都相信精化的快速和负担得起的工具检测患者血液样本中细菌病原体是全球公共卫生的极大兴趣。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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