HIV感染和齐多夫定治疗对红细胞参数和尿甲基丙二酸水平的影响

摘要

背景．贫血是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的常见并发症。本研究旨在探讨HIV感染和齐多夫定对HIV感染患者红细胞(RBC)参数和尿甲基丙二酸(UMMA)水平的影响。材料和方法．一项横断面研究涉及114名受试者，其中94名艾滋病毒感染的非贫血和20名艾滋病毒阴性受试者(Cg)作为对照。测定各组全血计数及尿甲基丙二酸(UMMA)水平。相关性通过卡方检验和适当的logistic回归统计确定。结果．以齐多夫定为基础的ART受试者的平均MCV (93 fL)高于对照组(82.9 fL)和ART-naïve (85.9 fL)受试者，平均RDW最高。平均UMMA水平(反映维生素B12水平状况)在所有艾滋病毒感染组中都很高，但ART-naïve受试者明显高于抗逆转录病毒治疗经历过的受试者。结论．虽然非齐多夫定治疗可能与大细胞增多症(MCV > 95 fL)有关，但齐多夫定治疗和未接受ART治疗可能不会。通过高UMMA测量的维生素B12亚理想水平，尽管在ART-naïve受试者中最高，但在所有艾滋病毒感染者中都很常见。

1.介绍

贫血是艾滋病毒感染最常见的血液学并发症。HIV感染中贫血的流行率从1.3%到95%不等[1- - - - - -3.］.

虽然世界卫生组织(WHO)将贫血定义为男性血红蛋白浓度<13 g/dL，非孕妇血红蛋白浓度<12 g/dL，但HIV感染的临床分层通常使用血红蛋白浓度<10 g/dL [4］.

HIV感染的贫血可能是由于病毒通过表达抑制红细胞生成的促炎细胞因子对骨髓产生直接影响[5］.马拉维的一项研究表明，hiv感染儿童骨髓中的CD34+祖细胞和原始红细胞祖细胞数量均减少[6］.一份报告显示，由于红细胞生成素和HIV-1 p17蛋白之间的分子拟态减弱了对贫血的正常生理细胞因子反应，一些hiv感染患者体内循环的内源性红细胞生成素自身抗体[7］.艾滋病毒感染中贫血的其他原因包括机会性感染、铁、叶酸和维生素B12造成的营养不足，以及抗逆转录病毒疗法(ART)等药物的毒性[4，8］.

高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)方案(从以下主要组中选择至少三种药物的组合:核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTIs)，非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，蛋白酶抑制剂(pi)和进入抑制剂)减少病毒复制，恢复免疫功能，并抑制艾滋病毒疾病的加速[9］.

然而，尽管一些ART组积极地传递FBC参数，NRTIs，尤其是第一个被批准用于治疗艾滋病毒感染的药物齐多夫定，已经与贫血有关[10， MCV的增加[11]及RDW [12]，以及其他血液病，其机制归因于在时间和剂量依赖的方式下抑制血细胞前体细胞增殖[9］.

感染艾滋病毒的病人也可能因营养缺乏而患贫血症，例如食欲减退导致摄入不足而导致维生素B12缺乏，腹泻或药物导致呕吐而导致营养流失[13］.测定血清维生素B12水平是有问题的，估计UMMA已被发现在诊断维生素B12缺乏方面有很大价值[14］.除了可以在生命早期诊断的甲基丙二酰辅酶a突变酶缺乏，维生素B12缺乏是唯一已知的高UMMA的原因，正常患者每天排泄约0-3.4 mg [15］.

这项研究的目的是比较ART-naïve HIV感染者、接受齐多夫定治疗的HIV感染者和接受非齐多夫定治疗的HIV阴性患者的血红蛋白浓度、MCV、RDW和UMMA水平。

2.材料和方法

这项横断面研究是在拉各斯大学教学医院艾滋病毒诊所获得机构研究和伦理委员会批准后进行的。同意的参与者填写结构化问卷，其中包括人口统计信息和抗逆转录病毒治疗历史。本横断面研究于2008年3月至4月进行，招募的受试者均为在研究期间自愿给予书面同意并符合纳入标准的人。HIV阴性对照对象为同期ELISA法检测HIV I、II阴性者。共招募114名受试者，其中20名HIV阴性受试者作为对照。其余94名受试者为未接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者()、接受基于齐多夫定的抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者()，以及接受非齐多夫定辅助治疗的受试者()．有抗逆转录病毒治疗经验的受试者是那些患有世卫组织临床ⅰ期艾滋病毒疾病并接受抗逆转录病毒治疗至少6个月的人。基于齐多夫定的ART包括齐多夫定，核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，剂量为300mg每日2次，另一种NRTI，如拉米夫定150mg每日2次或阿巴卡韦300mg每日2次，与非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)联合使用，如奈韦拉平200mg每日2次或依非韦伦600mg每日。一种非齐多夫定为基础的ART由两种NRTIs和一种NNRTI组成。

本组所有参与者招募时基线血红蛋白均高于10克/分升。使用快速诊断试剂盒在血液样本中诊断艾滋病毒感染，然后使用Western blot技术确认艾滋病毒感染。依从性通过药物拾取率进行评估。用Sysmex自动分析仪在采集6小时内测量红细胞参数，血红蛋白浓度、红细胞计数、MCV、MCH、MCHC和RDW;日本神户Sysmex公司KX-21N在登记时进行了HIV确认，CD4细胞计数结果在研究的两周内，从研究对象的医疗记录中检索。同时患有肺结核和疟疾等疾病的参与者被排除在研究之外。

每个参与者的24小时尿液样本也被收集到两升的容器中，并在−20°C下储存，直到准备好进行UMMA分析。UMMA测定采用安捷伦1100系列(日本)阳离子交换高效液相色谱(HPLC)，紫外检测器(波长230 nm);ODS Hypersil色谱柱(反相C18，长度250 mm × 4.6 mm)，粒径5微米，环境温度。流动相为乙腈/8 mmol H₂所以₄(比20/80%);流量为0.7/mL，手动注入(20μL环)和等分子量洗脱。

2．1.数据分析

数据输入和分析使用SPSS版本16 (SPSS Inc.，芝加哥)。描述性数据以百分比表示，描述性数据以百分比和关联的简单表格表示，用卡方检验和简单逻辑回归对二分类反应进行检验。这些差异在统计上被认为是显著的值(ANOVA)小于0.05。

3.结果

114名受试者，其中男性40名(35.0%)，女性74名(65.0%)。研究对象被分为4组，其中20名HIV阴性者作为对照组，研究对象为treatment-naïve ()，以齐多夫定为基础的高效抗逆转录病毒疗法()，以及接受非齐多夫定高效抗逆转录病毒疗法的受试者()．

受试者的年龄和性别分布见表1．女性主题()几乎双倍男性受试者()， 30 ~ 39岁年龄组发生率最高(41.2%)。40 - 49岁年龄组紧随其后(26.3%)。女性受试者的年龄没有明显高于男性受试者(平均年龄:F =；M =)．各组Hb、MCV、RDW、UMMA、BMI、CD4参数均值比较见表2．以Hb < 10 g/dL为界限，三组hiv感染者均不符合贫血的标准。然而，接受齐多夫定辅助治疗的患者Hb平均浓度(10.1 g/dL)接近临界值，显著低于其他组(naïve, 11.4 g/dL;non-zidovudine-based, 11.7 g / dL);．

对照组MCV均值最低(82.9 fL)。treatment-naïve受试者的平均MCV (85.9 fL)显著低于接受治疗的受试者(基于齐多夫定，93.0 fL;non-zidovudine-based 97.4 fL);．

在接受过治疗的受试者中，平均RDW-SD显著升高(基于齐多夫定，58.5 fL;与treatment-naïve (50.6 fL)和对照组(43.5 fL)相比，非齐多夫定组的RDW最高;．

表格2HIV阴性者UMMA平均值(2.85 mg/24小时)在四组中最低。平均UMMA在treatment-naïve受试者中最高(40.0 mg/24小时)，显著高于接受治疗的受试者(基于齐多夫定，10.2 mg/24小时;非齐多夫定组7.7 mg/24小时);．在接受过治疗的受试者中，接受齐多夫定辅助治疗的受试者UMMA (10.2 mg/24小时)略高于非齐多夫定辅助治疗的受试者(7.7 mg/24小时)。

各组间平均BMI、红细胞计数、MCH和MCHC无显著差异。

影响受试者UMMA升高因素的Logistic回归分析见表3.．未经治疗的HIV感染与UMMA升高密切相关(OR = 6.125;)，而以齐多夫定或非齐多夫定为基础的ART治疗与显著降低UMMA相关(or = 0.403;)．

表格4显示UMMA、MCV和治疗类别之间的关联。对照组24小时UMMA水平在第95百分位分布为15.76 mg/24小时。treatment-naïve受试者中UMMA高于15.76 mg/24小时的比例明显高于UMMA低于15.76 mg/24小时的比例(69%对31%)。然而，接受治疗的艾滋病毒阳性受试者在这一趋势上出现了显著逆转，分别有82%和84%接受基于齐多夫定和非齐多夫定治疗的艾滋病毒阳性受试者UMMA水平低于艾滋病毒阴性对照的第95百分位值。受试者的MCV与治疗方案显著相关，59%接受非齐多夫定治疗的HIV阳性受试者倾向于大细胞增多(MCV > 95 fL)。

4.讨论

在这项研究中，女性受试者几乎是男性受试者的两倍。这一比率与南非一份关于性别感染率的报告相似，南非15 - 24岁年龄组的感染率估计为20名女性和10名男性。Akinbami等人的报告[16]的数据显示，尼日利亚拉各斯的男女比例为1:1 .6，而尼日利亚北部马库尔迪的另一份报告显示，男女比例为1:1 .3 [17］.这种性别差异突出了性别不平等在妇女感染艾滋病毒的风险和脆弱性方面的作用，这可能是由于两性之间的生物学和社会行为差异造成的。根据世界卫生组织(世卫组织)[18]，与男性相比，女性在性交过程中暴露在粘膜表面的面积更大，而且与男性不同的是，她们还暴露在更多的感染性液体(精液)中。在非洲，妇女无法协商安全的性行为，尽管社会规范不允许她像男人一样进行婚外和婚前性行为，“保持忠诚”并不能预防艾滋病毒感染[18］.在这项研究中，女性参与者比男性多的另一个原因可能是，女性更有可能寻求治疗。这是因为与女性相比，男性更有可能“否认”，并担心由此带来的污名，从而导致不良的就诊情况。

在我们的研究中，齐多夫定治疗与低平均Hb浓度(10.1 g/dL)接近临界值(<10.0 gm/dL)有关。虽然是正常的低水平，但它与报道的齐多夫定是骨髓抑制[10，19］.也许需要更多的时间来确定这些药物对红细胞参数的长期影响。

art经验者的MCV均值高于ART-naïve和HIV阴性者。然而，与我们基于现有报告的预期相反，只有在非齐多夫定基础的ART中，MCV超过了使用MCV > 95 fL我们当地实验室参考范围来定义大细胞增多的界限。Romanelli等人在使用MCV > 100 fL来定义大细胞增多症的研究中发现，使用齐多夫定有显著的大细胞增多症[20.］.虽然我们的平均MCV没有达到一个定义大细胞增多的值，这可能是由于使用的样本量小，但本研究确定了齐多夫定的使用与平均MCV增加有关。然而，值得注意的是，尽管MCV在非齐多夫定组中也有增加，但在该组中没有贫血。这项发现也在[21］.事实上，一些作者已经建议使用增加MCV [20.]及RDW [12作为早期齐多夫定治疗依从性的简单且廉价的测量指标[12］.此外，他们还建议将齐多夫定治疗纳入RDW升高的鉴别诊断[12］.我们对齐多夫定和RDW升高的发现与这一建议一致。然而，与现有报道相反，RDW-SD所定义的细胞差异≥50 fL [22]在我们的研究中发现了基于齐多夫定(58.5 fL)和非齐多夫定(55.8 fL)的ART。我们没有发现类似的报告来证实这一发现。

在本研究中，尽管在所有hiv感染组中UMMA水平都有所提高，但在treatment-naïve组中UMMA水平显著高于接受过治疗的受试者。这可能表明维生素B12缺乏通常与艾滋病毒感染有关，并可能通过抗逆转录病毒治疗得到改善。这并不奇怪，因为已经有广泛的报道称，维生素B12缺乏在艾滋病毒感染中很常见[23，24］.treatment-naïve研究对象的UMMA水平高于治疗经验丰富的人，这也符合Semeere等人的报告。[25]的研究发现，在门诊的艾滋病毒感染者中，维生素B12缺乏症的患病率很高。治疗经验丰富的受试者中仍存在维生素B12不理想水平，这与Owiredu等人的报告一致，认为尽管HAART可能提高血清B12水平[26]，补充维生素B12作为HAART治疗HIV感染的辅助治疗是必需的[26］.

5.结论

维生素B12缺乏症(以UMMA水平衡量)在HIV感染中很常见。虽然齐多夫定治疗与低平均Hb浓度和增加RDW有关，但它与大细胞增多无关。然而，非齐多夫定治疗可能与大细胞增多有关。需要更多的时间对这些受试者进行随访，以完全确定这些发现。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

Adewumi Adediran进行了概念化、研究设计、研究监督和论文撰写。Vincent Osunkalu对研究设计、数据分析和论文综述做出了贡献。tamomieibi Wakama负责研究设计、研究监督和论文审查。akinsgun Akinbami对研究设计、数据分析和论文综述做出了贡献。Ebele Uche进行了文献检索和论文综述。Sarah John-Olabode对文献搜索和论文评论作出了贡献。Sulaimon Akanmu进行了最终论文审查。

参考文献

1. A. Akinbami, O. Oshinaike，和T. Adeyemo，“treatment-naïve艾滋病患者的血液异常。拉各斯,尼日利亚传染病:研究与治疗，第3卷，第45-49页，2010。视图:谷歌学术搜索
2. B. Dikshit, A. Wanchu, R. K. Sachdeva, A. Sharma，和R. Das，“印度HIV感染个体的血液学异常概况”，BMC血液疾病， 2009年第9卷第5条。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. B. Enawgaw, M. Alem, Z. Addis，和M. Melku，“在接受高度活跃的抗逆转录病毒治疗和治疗naïve的艾滋病毒阳性患者血液和免疫参数的测定:一项比较横断研究，埃塞俄比亚西北部，冈达尔大学医院抗逆转录病毒治疗诊所，”BMC血液学， 2014年第14卷第8条。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. A. J. Redig和N. Berliner，“2013年hiv相关贫血的发病机制和临床意义”，刊于灰教育书， 2013年第5期。1, pp. 377-381, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. L. H. Kuller, R. Tracy, W. Belloso等，“炎症和凝血生物标志物与HIV感染患者的死亡率，”《公共科学图书馆·医学》杂志上，第5卷，第5期。第10条，2008年第e203条。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. J. C. J. Calis, K. S. Phiri, R. J. W. M. Vet等人，“艾滋病毒感染和未感染的马拉维严重贫血儿童的红细胞生成”，艾滋病，第24卷，第2期18，页2883 - 2887,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. a . Tsiakalos, J. G. Routsias, T. Kordossis, H. M. Moutsopoulos, a . G. Tzioufas，和N. V. Sips，“抗红细胞生成素抗体的良好表位特异性揭示了与HIV-1 p17蛋白的分子拟态:HIV-1相关贫血的发病机制，”传染病杂志第204卷第1期6，第902-911页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. P. S. Belperio和D. C. Rhew，“人类免疫缺陷病毒个体中贫血的患病率和结果:文献的系统综述，”美国医学杂志，第116卷，第116期7，页27-43,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. 艾滋病毒/艾滋病齐多夫定引起的贫血印度医学研究杂志第132卷第1期10，页359-361,2010。视图:谷歌学术搜索
10. D. Agarwal, J. Chakravarty, L. Chaube, M. Rai, N. R. Agrawal，和S. Sundar，“在印度东部艾滋病毒感染患者中齐多夫定引起贫血的高发病率”，印度医学研究杂志第132卷第1期10, pp. 386-389, 2010。视图:谷歌学术搜索
11. R. H. Steele, G. L. Keogh, J. W. Quin, S. L. Fernando和V. Stojkova，“服用核苷反转录酶抑制剂的艾滋病毒阳性患者的平均细胞体积变化:依从性的替代标记，”https://www.aids2014.org/Abstracts/A2496.aspx．视图:谷歌学术搜索
12. P. Rivas, M. Górgolas，和M. L. Fernández-Guerrero，“齐多夫定与红细胞分布宽度”，新英格兰医学杂志第352期20，页2141-2142,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. T. H. Sanchez, J. T. Brooks, P. S. sullivan等人，“HIV感染者的细菌性腹泻，美国，1992-2002年，”临床感染疾病号，第41卷。11，页1621-1627,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. m . Gultepe O。Özcan, K. Avşar, M. Çetin, A. S. Özdemir，和M. Gök，“尿甲基丙二酸测量用于评估与神经精神障碍相关的钴胺素缺乏，”临床生物化学第36卷第2期4，页275-282,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. b.m. Babior，《巨幼细胞性贫血》，在威廉姆斯血液学， 2011年第37章，https://medtextfree.wordpress.com/．视图:谷歌学术搜索
16. A. Akinbami, A. Dosunmu, A. Adediran等人，“尼日利亚拉各斯treatment-naïve艾滋病患者的CD4计数模式和人口分布”，艾滋病研究与治疗， 2012年第3期，文章编号352753,6页，2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. A. Olufemi, O. Simidele和J. Kayode，“尼日利亚马库尔迪艾滋病毒/艾滋病患者的表现模式”网络流行病学杂志，第6卷，第2期2、2008。视图:谷歌学术搜索
18. 世界卫生组织(who),性别和妇女保健司，卫生组织，2003年，世界卫生组织，瑞士日内瓦，2003年。
19. M. Meidani, F. Rezaei, M. R. Maracy, M. Avijgan，和K. Tayeri，“HIV/AIDS患者贫血患病率、严重程度和相关因素”，医学科学研究杂志，第十七卷，第二期2，页138-142,2012。视图:谷歌学术搜索
20. F. Romanelli, K. Empey和C. Pomeroy，“大细胞增多作为HIV感染患者药物(齐多夫定)依从性的指标”，艾滋病患者护理和性病，第16卷，第5期。9，页405-411,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. J.卡费尔和C. E. Strzoda，“大细胞症的评估”，美国家庭医生，第79卷，第5期。3，第203-208页，2009。视图:谷歌学术搜索
22. J. M. Pekelharing, O. Hauss, R. de Jonge等，“健康成人中已建立和新参数的血液学参考区间”，Sysmex国际杂志，第20卷，第2期。1，页1 - 9,2010。视图:谷歌学术搜索
23. G. Ndeezi, J. K. Tumwine, C. M. Ndugwa, B. J. Bolann, T. Tylleskär，“多种微量营养素补充改善了乌干达艾滋病毒感染儿童的维生素B12和叶酸浓度:一项随机对照试验，”营养学杂志， 2011年第10卷，第56条。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. L. Castro和L. Z. Goldani，“巴西南部HIV-1感染贫血患者的铁、叶酸和维生素B12参数”，热带的医生第39卷第3期2，第83-85页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. A. S. Semeere, D. Nakanjako, H. Ddungu, A. Kambugu, Y. C. Manabe，和R. Colebunders，“在乌干达城市队列ART-naïve艾滋病毒阳性个体中维生素B-12的亚最佳水平，”《公共科学图书馆•综合》，第7卷，第5期7、文章ID e40072, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. W. K. B. A. Owiredu, L. Quaye, N. Amidu，和O. Addai-Mensah，“加纳HAART-naïve艾滋病患者和接受高效抗逆转录病毒治疗的患者中贫血和免疫标记物的流行情况”，非洲卫生科学，第11卷，第5期。1, pp. 2-15, 2011。视图:谷歌学术搜索

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