在结核性脑膜炎强化治疗方案中加入链霉素可提高艾滋病毒感染患者的生存率

摘要

在低收入和中等收入国家，艾滋病毒相关结核性脑膜炎(TM)的死亡率仍然高得令人无法接受。在这项观察性研究中，228例hiv感染的TM患者，我们比较了标准抗结核治疗(sATT)、强化ATT (iATT)和ATT联合链霉素(iATT + STM)治疗患者前9个月的死亡率。iATT包括左氧氟沙星、乙硫酰胺、吡嗪酰胺和利福平与异烟肼的双重剂量，仅在住院期间给予(中位数7天，四分位范围6-9)。在接受sATT和iATT的患者中没有发现死亡率差异。然而，接受iATT + STM治疗的患者的死亡率明显低于sATT组(风险比[HR] 0.47, 95%可信区间[CI] 0.24 - 0.93)。在调整其他协变量后，与sATT相比，iATT + STM的死亡率风险仍具有统计学意义(调整后的HR 0.2, 95% CI 0.09至0.46)。与死亡率相关的其他因素是先前的ATT和低白蛋白浓度。只有CD4+淋巴细胞浓度低于100细胞/时，死亡风险才呈指数级增加μL.总之，与治疗标准相比，仅在与STM相关的情况下，使用iATT可在临床上显著降低死亡率。本研究结果值得进一步研究。

1.介绍

超过一半的艾滋病毒相关结核性脑膜炎患者在确诊后不久死亡，许多幸存者患有慢性神经后遗症[1］．尽管结核性脑膜炎的预后较差，但在过去的几十年里，结核性脑膜炎的化疗并没有任何重大突破[2］．然而，近年来，人们对寻找新的强化治疗方案越来越感兴趣，这可能会提高生存率[3.- - - - - -5］．在一项研究结核性脑膜炎治疗前两周莫西沙星和静脉注射利福平疗效的二期随机试验中，与标准抗结核治疗(sATT)相比，更多地接触利福平与生存获益相关[3.，6］．

链霉素(STM)是20世纪40年代第一个降低结核性脑膜炎死亡率的药物[7］．有趣的是，异烟肼的加入帕拉-氨基水杨酸疗法在20世纪50年代取得了与目前推荐的ATT疗法相似的存活率[8］．在最近的研究中，STM耐药与脑脊液分枝杆菌清除缓慢有关，并可能与异烟肼耐药患者预后较差有关[9，10］．然而，毒性更小、脑脊液渗透性更好的药物的可用性限制了STM在结核性脑膜炎治疗中的应用[11］．

在我们队列之前的一项研究中，我们观察到在实施强化ATT (iATT)后，艾滋病毒相关结核性脑膜炎的死亡率降低[5］．然而，在先前的研究中纳入iATT组的一些患者也接受了STM，遵循国家关于既往ATT史的结核病治疗指南(二类ATT) [12］．在本研究中，我们旨在比较三组治疗组:sATT、iATT、iATT与STM (iATT + STM)，以评估STM对iATT疗效的影响。

2.方法

2．1．设置和设计

Vicente Ferrer艾滋病毒队列研究(VFHCS)是一项开放的队列研究，对象是曾在印度阿南塔普县巴塔拉帕里农村发展信托医院就诊的艾滋病毒感染患者。这家医院为艾滋病毒感染者提供免费医疗服务。在我们的环境中，72%的人口生活在农村地区[13］．艾滋病毒的流行主要是由异性传播引起的，其特点是呈现时CD4细胞计数低、社会经济条件差和文盲率高[14- - - - - -16］．

在本研究中，我们纳入了VFHCS数据库中2011年1月1日至2014年10月1日期间诊断为结核性脑膜炎的所有hiv感染患者。从数据库中选择患者于2015年3月14日执行。不符合明确的、可能的或可能的结核性脑膜炎建议标准的患者被排除在分析之外[17］．

2．2.治疗

我们队列中结核性脑膜炎的管理已在其他地方详细描述[5］．所有结核性脑膜炎患者均住院治疗。在2012年1月29日之前,患者接受声波衰减(450毫克300毫克的异烟肼,利福平、乙胺丁醇800毫克,和吡嗪酰胺1500毫克),2012年1月29日之后,患者接受一个iATT(900毫克600毫克的异烟肼,利福平、吡嗪酰胺1500毫克,左氧氟沙星750毫克、乙硫异烟胺750毫克)虽然承认(sATT被出院后)。根据印度结核病指南，在过去接受ATT至少一个月的患者中，在ATT的前两个月添加750 mg肌注链霉素[12］．静脉给予地塞米松，并在住院期间迅速减少。在ATT开始时未接受ART的患者被建议在出院14天后开始ART。

2．3.统计分析

我们使用时间-事件方法研究结核性脑膜炎诊断后的前9个月的死亡率。测量从ATT开始到死亡的时间。在研究期间没有死亡的患者在9个月或最后一次就诊时被审查，以最先发生的日期为准。使用Cox比例风险模型进行单变量和多变量分析。根据Schoenfeld残差进行对数-对数生存曲线评估比例风险假设[18］．对所有连续变量检查对数线性假设。与log风险没有线性关系的连续变量使用四节受限三次样条进行转换[19］．由于限制三次样条的系数难以解释，连续协变量与感兴趣的事件的关系被图形表示[20.］．采用Stata统计软件(Stata Corporation;12.1版本。大学城，德克萨斯，美国)。VFHCS是根据《赫尔辛基宣言》的原则开展的，并得到了农村发展信托医院伦理委员会的批准。

3.结果

在研究期间，228名患者被诊断为结核性脑膜炎;79收到sATT, 119收到iATT, 30收到iATT + STM。iATT的中位持续时间为7天(四分位差[IQR]， 6-9)。sATT组63例，iATT组88例，iATT + STM组27例，中位体重分别为46 kg (IQR, 42-53)、49 kg (IQR, 41-55)、46 kg (IQR, 41-53)。因此，利福平的中位剂量在sATT组为9.8 mg/kg (IQR, 8.5-10.7)，在iATT组为18.4 mg/kg (IQR, 16.4-22)，在iATT + STM组为19.6 mg/kg (IQR, 17-22)。

治疗组患者基线特征见表1．在ATT开始时接受抗逆转录病毒治疗(ART)的患者中，iATT + STM组(56.3%)高于sATT组(32.9%)和iATT组(25.2%)。其他差异在统计学上没有显著性。sATT组中有18例患者(20.8%)以前曾因结核病接受过治疗。

治疗组Kaplan-Meier生存估测值如图所示1，与死亡率相关的单因素和多因素分析见表2．在单因素分析中，sATT和iATT组患者的死亡风险相似(iATT与sATT的风险比[HR] 0.90, 95%置信区间[CI] 0.62至1.32)。与sATT组相比，iATT + STM组患者的死亡率风险更低(HR 0.47, 95% CI 0.24至0.93)，9个月时的死亡率差异为23.3% (95% CI 2.1至44.5)。在多变量分析中，先前治疗过肺结核(调整HR [aHR] 3.23, 95% CI 1.68至6.24)、低白蛋白浓度(aHR 0.74每增加1 g/dL, 95% CI 0.58至0.95)和低CD4+淋巴细胞浓度(图2)与死亡率增加独立相关。只有CD4+淋巴细胞浓度低于100细胞/时，死亡风险才呈指数级增加μL (值= 0.013)。与sATT相比，使用iATT + STM与降低死亡率风险相关(aHR 0.2, 95% CI 0.09至0.46)，但使用不使用STM的iATT则没有相关(aHR 1.14, 95% CI 0.74至1.76)。在敏感性分析中，我们从多变量模型中删除了先前治疗过的结核病，使用iATT + STM仍然与降低死亡率显著相关(aHR 0.5, 95% CI 0.25至0.99)。

4.讨论

这些结果补充了我们之前对队列进行的一项研究的结果，在该研究中，我们观察到在实施iATT后艾滋病毒相关结核性脑膜炎的死亡率降低[5］．在调整STM使用后，iATT只有在与STM联合使用时才能有效降低死亡率。

此前的研究结果表明，利福平是iATT中最重要的药物[3.，6］．与之前使用静脉注射利福平14天的临床试验不同[3.，我们没有观察到在不进行STM的情况下进行iATT对生存的好处。在最近的一项比较标准剂量利福平(10 mg/kg)与更高剂量的杀菌效果的临床试验中，只有当利福平剂量等于或大于30 mg/kg时，杀菌活性才得到改善[21］．我们研究中使用的利福平口服剂量(近20 mg/kg)可能不足以产生更高的杀菌活性。

STM仅用于以前治疗过肺结核的患者，而肺结核是导致死亡和不良结果的已知风险因素[16，22，23］．鉴于STM脑脊液穿透性差[24，25， STM和iATT对生存的有益影响是有趣的。在ATT的前6天，链霉素与标准剂量的利福平(10mg /kg)联合使用具有很强的杀菌活性[26］．我们的结果表明STM和更高剂量的利福平可能对结核病有协同作用，但需要新的研究来证实这一假设。

使用限制性三次样条可以灵活地表示CD4+淋巴细胞浓度与死亡率之间的关系。CD4+淋巴细胞浓度较低时，死亡率呈指数级增加，但仅在CD4+淋巴细胞<100细胞/的患者中μL. CD4+淋巴细胞和log-hazard之间的这种非线性关联应该在未来的临床试验或研究中考虑到，以调查hiv相关结核性脑膜炎的预后因素[27］．

这项研究有一些局限性。观察性研究可能因未纳入多变量分析的未知混杂因素而存在偏差。与随机临床试验不同，治疗组并非均匀平衡，而iATT + STM组患者更有可能在ATT开始时接受ART。此外，我们没有关于治疗组间分枝杆菌药物敏感性和患者临床病情严重程度的信息。另一方面，我们没有因为结核性脑膜炎的严重程度而排除患者，因此该研究反映了在资源有限的环境下艾滋病相关结核性脑膜炎的“现实生活”。

5.结论

在这个资源匮乏的队列研究中，在hiv感染的结核性脑膜炎患者中，只有在合并STM时使用iATT才能降低死亡率。因为这项研究本质上是观察性的，所以我们应该对我们的发现持谨慎态度。然而，降低死亡率在临床上具有重要意义，本研究结果值得进一步研究。

利益冲突

作者声明他们在这篇论文的发表上没有利益冲突。

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