动脉粥样硬化引起的Chlamydophila肺炎:一个有争议的理论

文摘

一个多世纪以前,炎症和感染被认为是硬化的影响。旧的想法,冠心病(CHD)可能有传染病病原学近年来又重新出现。动脉粥样硬化是冠心病的主要病理过程,从逻辑上讲,首先寻找传染性病因。动脉粥样硬化的过程本身提供了第一个提示潜在的传染性。与随后的内膜的增厚,平滑肌增殖,细胞腔的缩小,内皮细胞变性,是动脉粥样硬化的自然历史,与这些变化的严重程度和速度。提出了两种病毒性和细菌性病原体与动脉粥样硬化中的炎性变化有关。最近,Chlamydophila肺炎(c .肺炎)与冠状动脉疾病的可能的病原体和动脉粥样硬化。新证据支持的角色c .肺炎在动脉粥样硬化的发病机制出现了。c .肺炎在动脉粥样硬化中发现了几个技术和生物被孤立的冠状动脉和颈动脉粥样斑。最近的动物模型显示c .肺炎能够诱导动脉粥样硬化的动脉粥样硬化兔和小鼠模型。此外,人类临床治疗研究,检查使用antichlamydial大环内酯物抗生素在冠状动脉粥样硬化患者。因果关系尚未获得证实,但正在进行大规模干预试验和研究致病的机制可能会导致使用抗菌药物治疗冠心病。

1。介绍

心血管疾病,造成动脉粥样硬化,是全球发病率和死亡率的主要原因1]。尽管在取得的巨大成果减少由于心血管疾病死亡的人数,它仍然是卫生保健面临的最大挑战2]。遗传易感性和古典环境风险因素(家族史、高胆固醇血症、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖和酗酒所有数据到方程)解释引起的心血管事件风险的人群,但其他的开发和发展动脉粥样硬化的危险因素,可以识别和修改,可能是重要的治疗目标(1]。

传统危险因素约占50%的心脏疾病的发病率。事实上,许多人患心脏病有正常的胆固醇和血压水平。这表明,其他不被充分研究过的危险因素可能也扮演了一定的角色(2]。此外,确切的知识有关的机制建立的各种风险因素的开发和进展病变是不完整的。这些事实让调查人员追求其他可能的病因和因素可能参与动脉粥样硬化及其并发症的病因和发病机理3]。

动脉粥样硬化是一个复杂的,多因素疾病。最近,研究了确定各种感染的作用在动脉粥样硬化的发病机制和并发症,如缺血性心脏病和中风。检查胆固醇在动脉粥样硬化斑块显示池的纤维帽和单核细胞的浸润和T细胞在其利润率。这个浓度斑块内的白细胞是一致的一个持续的炎症过程,影响因素没有完全理解。一个这样的影响可能是感染。提出了具体的代理直接发起者或动脉粥样硬化的加速器,而其他传染性病原体已经被提议作为加速器的动脉粥样硬化炎症级联的非特异性刺激。最近,总病原体感染负担概念表明,尽管每个特定稍微有助于动脉粥样硬化的发病机理,传染性病原体的累积效应贡献很大(4]。

现在研究人员理论,感染可能负责至少某些情况下心脏病。他们正在谈论什么不是一个公开的,主动攻击与感冒或流感,而是一种慢性、轻度感染,可能持续数年几乎不明显。这个想法出现在1988年的一项研究发表在英国医学杂志《柳叶刀》观察到细菌衣原体肺炎(现在Chlamydophila肺炎)是经常出现在存款。其他的研究发现,男性牙龈疾病和类似的感染有较高的心脏病发作。当时没有确凿原因/效应关系证明,一个也没有被发现。然而,大量的研究在过去的几十年中已经发现很强的相关性,需要进一步研究[5]。

微生物可以找到直接通往心脏系统。第二路线的感染可能会导致动脉粥样硬化病变的进展或启动涉及的传播感染的生物体从当地网站直接动脉壁本身。生物可能在受感染的单核细胞,twitter网站的流量,附上然后血球渗出通过内皮细胞层,利用二次感染宿主防御机制远端组织。一旦现场,这些生物可以推动当地的炎症过程,此外,感染其他细胞在动脉壁内。

事实上传染性病原体的假设因果代理人在动脉粥样硬化最初制定在上个世纪的头二十年6]。然而,这个概念没有得到足够关注,直到1970年代末,当制造者等人实验表明,鸡感染禽流感疱疹病毒发达绚丽的血管病变类似人类动脉粥样硬化。随后,许多研究者已经报道的观测暗示某些传染性病原体在人类动脉粥样硬化性疾病。两个基本证据提出:(1)在动脉粥样硬化病变的检测免疫细胞化学和分子生物学(2)流行病学证据基于血清学数据暗示动脉粥样硬化疾病之间的关联和积极的血清学(6,7]。

实际上微生物可能在慢性动脉疾病的发展中发挥作用(CAD)在几个步骤:(i)初始内皮血管损伤通过直接或间接的机制,可以启动动脉粥样硬化;(2)早期动脉粥样硬化的加速通过当地增加低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白通过细胞因子刺激或引起血脂异常;(3)降水诱发急性事件的易损斑或激活的凝血级联6]。

2。细菌学

Chlamydophia肺炎衣原体科家族的胞内细菌,是一种常见的呼吸道病原体引起社区获得性肺炎、支气管炎、鼻窦炎,上呼吸道症状。它被称为全球人类呼吸道感染的主要原因。临床感染通常是轻微的,模糊的,其患病率在人口,随着年龄增长几乎反映了患病率和动脉粥样硬化的程度(8]。这种生物是很容易通过空气飞沫传播,可以持续数年体内细胞不会造成明显的症状。c .肺炎是一种专性细胞内,区别于其它细菌的革兰氏阴性细菌一个独特的生长周期。在这个生长周期有2形态和功能不同的细胞类型:传染病基本体(EB)和生殖网状体(RB)。衣原体存在的基本身体环境。在进入宿主细胞最基本的身体经历一系列的转换,使它最终复制。在这个阶段,它被称为一个网状的身体。细胞分裂后,它又恢复到一个基本的身体和释放来自宿主细胞。然而,如果宿主细胞条件不优惠,衣原体不会进步通过细胞分裂而进入称为持久状态,出现形态大,异常的形式。

身体的外包络基本由cysteine-rich结构性蛋白质分子质量为98,60-doublet, 39.5和15.5 kDa。c .肺炎在5岁前感染是罕见的,但到20年50%的人抗体,和65年超过80%感染(9]。外膜蛋白2 (Omp2)是一种衣原体外膜的第二个组成复杂;它有一个′60 kDa的分子质量。Omp2已发现的主要免疫原肺炎。另一个60-kDa蛋白质已被确认C肺炎;这是一个同族体c . trachomatisGroEL和热休克蛋白家族的一员,HSP60。c .肺炎菌株能够在巨噬细胞中繁殖,他们持续很长一段时间没有造成任何伤害,直到他们重新激活免疫抑制或巧合感染其他生物。

为了发挥决定性作用,慢性疾病,c .肺炎需要持续感染组织长时间内,从而刺激一种慢性炎症反应。c .肺炎已被证明传播系统从肺部感染外周血单核细胞和本地化在动脉可能感染内皮细胞,血管平滑肌细胞,单核细胞/巨噬细胞和促进炎症atherogenous过程(10]。披衣菌是引起慢性感染而臭名昭著,治疗失败是常见的。这些感染和失败可能是由于当时的建立和noncultivable增长阶段,但可行的披衣菌导致的长期关系与受感染的宿主细胞。动脉粥样硬化疾病进展与高水平的抗体由于慢性感染,反复感染,增强抗原,或任何组合。

2.1。实验室的实验

许多研究已经发现的证据c .肺炎在动脉斑块由几种不同的技术(immunehistochemistry、原位杂交和PCR、电子显微镜、和文化)但很少在正常动脉(6]。的平均患病率c .肺炎在动脉粥样硬化斑块是40 - 50%,生物的存在在CAD或其他动脉不与抗体在临床试验中测量标准(6,11]。因此最近的随机对照试验(相关的)决定包容antichlamydial患者的抗体或假设大多数患者有慢性持久的c .肺炎感染可能是动力不足。

2.2。动物模型

动物实验表明,兔子c .肺炎可以启动早期动脉粥样硬化改变没有高脂血症(12]。然而,大多数的动物实验已经证明了c .肺炎和p . gingivalis可以加速动脉粥样硬化的高脂血症(13]。虽然理论上这些微生物可能导致急性心脏事件的降水不稳定斑块的金属蛋白酶或白明胶酶诱导巨噬细胞(14,15),或者通过诱导组织因子引起或加速急性血栓形成(血栓)16),没有动物模型显示这种影响。因此,最近的随机临床试验(相关的)是为了预防继发性慢性心脏事件(或沉淀c .肺炎感染),从未被证明发生在动物模型。

Muhlestein et al。17)报道,在兔子模型(美联储富含胆固醇的食物)阿奇霉素可能防止加速度或增强动脉粥样硬化(感染)后立即治疗,和延迟治疗已被证明是无效的在预防artherosclerotic变化(18]。此外,有证据表明,单一代理(如阿奇霉素或氧氟沙星)不能根除c .肺炎在慢性持久状态在一个连续的细胞培养模型或实验小鼠肺炎模型(19,20.]。因此在最近使用的抗生素相关并不非常有效的消除c .肺炎从动物或甚至在人类单核细胞组织(21]。因此,从这些相关的负面结果可能继发无效的方案。目前最好的选择的代理根除持续的慢性感染c .肺炎是未知的,但可能是一个结合利福平(20.]。

其他因素可能会影响这些消极的结果相关的包括这样一个事实:大多数患者已经接受最佳的治疗,如选择性β(即阻断剂,抗血小板药物。阿斯匹林)和“他汀类药物。“因此使任何额外的治疗极为困难表现出任何差异高于标准治疗。这也适用于缺乏与代理HDL-modifying受益。此外,它已被证明在体外“他汀类药物可以抑制c .肺炎在细胞培养和抑制炎症细胞因子反应的微生物可能发挥作用在动脉粥样化形成22]。最近的研究表明辛伐他汀能减少c .肺炎在培养的内皮细胞介导的组蛋白修饰和基因表达,从而表达下调细胞因子生产中重要的启动和加速动脉粥样硬化(23]。此外在急性感染的猪c .肺炎通过呼吸道,毒蕈碱的障碍和kinin-related反应性的冠状动脉循环,可预防辛伐他汀(24]。

此外,证据表明c .肺炎可以启动或加速动脉粥样硬化病变来自工作与老鼠(NIH / s、ApoE-deficient和ldl受体基因敲除菌株)和新西兰白兔。这些动物通常需要消耗高胆固醇饮食为了发展可观察到的变化,尽管它是可能的,在一个兔模型,观察效果没有患饮食(18]。低密度脂蛋白受体基因敲除小鼠,鼻内接种的c .肺炎AR39应变两次月度执行六个月前牺牲的动物。未受感染的老鼠喂高胆固醇饮食有病变面积指数(定义为的数字化图像病变的大小除以主动脉腔的表面和乘以一百)18,而被感染的动物有高胆固醇饮食指数42。这增加130%病变大小表明感染c .肺炎可以加速动脉粥样硬化斑块的增长(25]。

有限制的解释动脉粥样硬化动物模型。在这些模型中,有一些早期的动脉粥样硬化病变观察是一致的病理过程,并不反映病变导致人类疾病负责。这些模型通常不破裂的动脉粥样硬化病变或导致临床疾病的动物。虽然这些数据做支持的可能贡献c .肺炎脂质积累的网站,他们不提供确凿证据,感染会导致斑块破裂。

3所示。Seroepidemiological研究

Seroepidemiological研究显示越来越流行的antichlamydial抗体随着年龄的增长,表明急性的存在c .肺炎感染始于童年和成年期延长。患病率增加从5岁到14岁,20岁,大约有50%的人血清抗体c .肺炎。seroprevalence继续上升,达到80%的老年人。数据显示,大多数人一生中受到感染和感染。

从最初的研究,发现了一个升高之间的联系c .肺炎抗体滴度和冠状动脉疾病的患病率,三十多额外的研究已经完成。这些研究使用不同的抗体检测化验与不同效价的短裤,不同的冠状动脉疾病的病例定义,在不同的地理区域进行。总体看来,抗体滴度升高c .肺炎与增加三倍有冠状动脉疾病的可能性。seroepidemiological研究协会确定使用浓度预测发生率,不同于流行,心脏病,然而,只不定地检测到一个协会,积极时,只有在20 - 40(风险增加百分比的范围26]。而这些不同结果的影响被评估,这些seroepidemiologic研究的主要价值可能是关注带来了潜在的任何关联。

大多数的流行病学研究c .肺炎抗体和CAD或脑血管疾病检查Danesh和他的同事报道2倍或更大的优势比。这些数据的潜在缺点是不同的端点用于定义microimmunofluorescence测定血清阳性和主体性的解释。虽然有些研究,可能已经有了子组的统计偏差小,一般的2700例支持之间的关联的存在c .肺炎和计算机辅助设计3]。

因为审查Danesh和他的同事们,27)有几个相对较小的系列病例对照,显示相同的协会(28- - - - - -32]。然而,3最近的研究进一步提到。在一个相对较大的病例对照研究中,抗体的存在c .肺炎被发现与中风或短暂性脑缺血(33]。大型前瞻性纵向研究13年来显示独立相关的IgA抗体,但不是免疫球蛋白抗体,c .肺炎从CAD与超额死亡率34]。一个较小的前瞻性研究超过12年没有相关性c .肺炎免疫球蛋白血清阳性和未来的心肌梗死或c反应蛋白;没有测试IgA [35]。慢性c .肺炎感染本身可能与血清血脂,易诱发动脉粥样硬化(36]。

4所示。组织病理学

接下来的一系列研究包括动脉粥样硬化斑块的病理检查。在最初的15项研究报告文学在美国和欧洲进行,大约45%的574样品检查被发现包含的证据c .肺炎通过免疫组织化学、电镜原位聚合酶链反应(PCR),或者很少,文化。的主要批评这些研究都集中在缺乏标准化的分析技术,但考虑到大部分这些和随后的观察研究,似乎可以找到这种病原体的斑块。

5。聚合酶链反应(PCR)

因为抗体滴度仅仅显示历史暴露于病原体,最近有兴趣使用PCR来识别个人,可能有一个活跃的感染c .肺炎。PCR用于评估组织病理标本和循环白细胞。在四发表论文,冠状动脉疾病的患者更有可能比控制c .肺炎确定在PCR循环单核细胞(26]。在五分之一,但发生率没有明显不同c .肺炎核糖体rna拷贝数是更高的心脏病患者37]。的利益,个人的比例与PCR阳性细胞在这些研究范围从9到心脏病患者的60%和2 46%的控制。虽然这一系列的接触也可能被解释成流行病学影响,技术分析方法仍担忧和标准化的努力已经开始(38]。当技术问题已经解决,它也将需要理解为什么否则正常个体有证据的病原体传播什么应该是一个无菌的空间。

6。文化

c .肺炎很难从动脉粥样硬化组织和文化已经恢复只有几次。的当前理论难以培养的生物会是驻留在一个潜在的、持久状态较低的代谢活动与“uncultivable形式”相关联衣原体。

6.1。临床试验使用抗生素

初步试验的抗生素治疗的二级预防心血管事件提出了一个新的大环内酯类的好处在急性心肌梗塞或在不稳定性心绞痛39,40]。然而,在较大的随机研究,减少二次事件观察到治疗后1个月失去了6个月的跟踪(41]。在另一个相对较小的随机研究涉及CAD患者(以前的心肌梗死、冠状动脉搭桥手术或狭窄50%以上一个或多个主要冠状动脉)的血清反应阳性的c .肺炎,没有减少继发性心血管事件和阿奇霉素(3个月治疗后6个月41];然而,全球排名和分数的减少4炎症标记物(c反应蛋白,interleukin-1、白细胞介素- 6和TNF -α)治疗组。

6.2。新的实验

进一步建立这种关系需要更具体的和敏感的诊断血液测试,以反映慢性持续性感染和关联的存在c .肺炎在动脉粥样硬化斑块。一个潜在的候选人持久的诊断c .肺炎感染是最近开发的酶免疫测定(EIA)衣原体LPS量化的血清(42]。然而,结合血清学需要执行和病理的研究来证实cLPS后续的相关性,在动脉粥样硬化斑块的生物。另一个潜在的候选诊断测试是衣原体测定热休克蛋白(cHSP)抗体43]。然而,只有一个小的研究迄今为止表现与病理的证据来确定相关c .肺炎在粥样斑11]。商业化的Hsp-60单克隆抗体(Genway生物技术)已经为进一步更大的histopathogical-serological铺平了道路由其他研究中心。这是至关重要的在进行任何进一步的大型前瞻性流行病学队列研究或相关的任何治疗。

假设的一个关键问题c .肺炎动脉粥样化形成的作用是微生物细胞仍然保持的能力作为一个身体异常,主要描述在慢性沙眼衣原体感染(44]。这些持续异常的形式在一个被捕的国家在发展,nonculturable,解释粥样斑培养人类的低收益率c .肺炎(6]。在最近的一项研究中存在异常或持久的尸体c .肺炎然后在电镜下观察证明在人类冠状动脉粥样斑电子显微镜技术(45]。定义血清学反应c .肺炎抗原与持续感染相关,另一个最近的报告描述了抗体的血清模式从主题,没有持久的证据c .肺炎(由多重PCR分析在不同时间的外周血单核细胞和vasculatory样本)通过使用蛋白质组学,结合二维凝胶免疫印迹(46]。在这项研究中一个独特的抗体反应模式(通过微分反应12蛋白)被发现,反映了持久c .肺炎并没有预测的当前黄金标准血清诊断(免疫荧光试验)。然而,本报告中使用的方法太昂贵,费时和繁琐的用于大型多中心人口研究和临床试验。因此应用程序的数据产生一个更简单的,容易执行测试为未来的调查将是可取的。

6.3。建议的分子机制

一种慢性无症状的分子机制c .肺炎感染可能导致动脉粥样化形成和lesional并发症仍然是模糊的。由于衣原体生物可以感染和扩散在心脏组织,一个合乎逻辑的延伸是衣原体也可以感染冠状动脉的组织,如这些血管的内皮细胞和平滑肌细胞。

系统性的传播c .肺炎从呼吸道血管壁的细胞需要细胞运输系统由于衣原体复制完全在他们的宿主细胞。基本的身体,衣原体的新陈代谢不活跃的细胞外的生活阶段,从未被发现血液内的自由流通。循环单核细胞,这是动脉粥样硬化的发展关键,迁移到血管壁。最近的研究描述了在体外monocyte-derived感染巨噬细胞c .肺炎衣原体DNA的存在从CAD患者外周血单核细胞(内47,48]。

动脉粥样硬化及衣原体疾病分享一些有趣的相似之处,包括他们是慢性、亚临床,炎症在自然49,50),与巨噬细胞激活炎症过程中发挥关键作用[51]。巨噬细胞形成泡沫细胞在动脉内膜病变早期动脉粥样硬化的标志(49),和泡沫细胞形成的关键一步是吸收过剩的胆固醇低密度脂蛋白(52]。c .肺炎显示诱导巨噬细胞泡沫细胞形成的外生的低密度脂蛋白(53),暗示因果角色动脉粥样化形成的有机体。Kalayoglu特征明显和伯恩利用小鼠巨噬细胞细胞系生- 264.7检查的作用c .肺炎泡沫细胞形成巨噬细胞和表明,有限合伙人c .肺炎组件,诱发巨噬细胞泡沫细胞形成的外生LDL和表明感染巨噬细胞长期暴露c .肺炎lipopolysacharride (cLPS后续)可能积累过剩胆固醇促进动脉粥样化发展(54]。

尽管endotoxin-mediated泡沫细胞的形成并不局限于衣原体有限合伙人,这是不可能的,其他革兰氏阴性细菌可以侵入在动脉内膜和生存提供必要的持续来源抗原诱导慢性炎症和泡沫细胞形成;不像其他革兰氏阴性细菌,c .肺炎已经检测到内部和隔绝粥样斑(55- - - - - -57),它可以在所有类型的细胞生存和繁殖的动脉粥样化。

应该注意的是,急性细菌感染是已知影响脂质代谢实验动物和人类。深刻的变化在血清脂质引起的急性肺炎c .肺炎;甘油三酯浓度明显升高,高密度脂蛋白胆固醇水平下降值相比其他细菌或病毒引起的肺炎患者58]。在横断面的一项研究中,一个重要的协会之间的存在c .肺炎特定的免疫球蛋白抗体,血清甘油三酯升高,降低高密度脂蛋白胆固醇浓度在芬兰北部[男性人口59]。

在另一项研究中,血清甘油三酯和总胆固醇浓度与慢性高受试者c .肺炎感染比科目没有抗体(36]。高密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的比率总胆固醇浓度明显降低与慢性感染(研究对象36]。像之前提到的,长期的c .肺炎感染与血清血脂相关似乎认为增加动脉粥样硬化的风险。

其他革兰氏阴性细菌引起的感染也被证明尤其影响甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇水平。这一现象归因于脂多糖的作用(LPS),一种内毒素,是一个典型的革兰氏阴性细胞壁的成分。有限合伙人是一种有效的诱导多种细胞因子,例如,肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)。政府的有限合伙人,模仿感染或肿瘤坏死因子-α在灵长类动物和叙利亚仓鼠,高密度脂蛋白胆固醇水平下降(原因60,61年),这可能归因于减少血浆卵磷脂:胆固醇酰基转移酶活性(62年,63年]。此外,TNF -管理α或interleukin-1 (il - 1)的结果在一个快速提升血清甘油三酸酯水平之后,胆固醇水平上升(64年,65年]。细胞因子和LPS-induced改变脂质新陈代谢可以被认为是急性期反应的一部分,从而也有利于宿主。

此外,衣原体LPS诱导因素的可能的候选人负责感应人类脐静脉内皮细胞(HUVEC),包括组件的细菌外膜复杂,和热休克蛋白60 (HSP-60),已知高免疫原性。HSP-60最近被证明导致HUVEC细胞因子和粘附分子表达(66年),被发现与人类HSP-60 colocalize病变的动脉粥样硬化67年]。平滑肌细胞(SMC)的诱导生长因子(s)c .肺炎来华的内皮细胞代表一个新颖的机制,这种细菌可能导致动脉粥样硬化的免疫发病机理。

的能力c .肺炎引起内皮细胞衍生可溶性因子(s)刺激平滑肌细胞增殖在动脉粥样硬化的发病机制可能是重要的。几组已经证明的能力c .肺炎在感染和复制的细胞类型中发现动脉粥样硬化病变,包括内皮细胞、SMC,巨噬细胞(68年,69年]。感染的细胞类型已被证明导致生产的促炎细胞因子可能参与动脉粥样化形成。衣原体感染宿主细胞内持续的能力并产生抗原没有复制可以提供持续的免疫原性刺激所必需的慢性炎性疾病,如动脉粥样硬化的发展。c .肺炎感染内皮细胞已被证明移植内皮细胞粘附分子的表达(70年)和一些炎症介质,包括单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)、白介素8(引发)71年],IL-1b [72年]。在动脉粥样硬化过程中,这些细胞因子调节(49),会增强动脉粥样硬化病变的发展。

在通常的感染性周期产生新的传染性后代,披衣菌表达基础水平的两个主要抗原:主要外膜蛋白(MOMP)和热休克蛋白60 (HSP 60) [67年]。热休克蛋白(休克)属于一个家庭的大约20个蛋白质的氨基酸序列高度同源之间大相径庭的物种,从细菌到人类,保护其他蛋白质变性和功能。由于这种高度的同源性,微生物之间存在免疫交叉反应的风险和血管自身抗原。热休克分为结果家庭的基础上分子量的蛋白质编码(例如,Hsp10、Hsp60以及Hsp70)。热休克(或chaperonins)通常被认为是细胞采取行动保护细胞蛋白质稳定性条件,如热休克,营养不足,感染和炎症反应。

在衣原体慢性持续性感染,HSP 60生产大幅增加,而MOMP变得几乎检测不到(73年]。微生物HSP 60、大量生产在慢性血管壁的衣原体感染,可能会增加动脉粥样硬化和/或刺激动脉粥样化的体液和细胞免疫。热休克牵扯抗原刺激自身免疫在动脉粥样化形成74年,75年]。此外,细菌HSP 60,就像另一个微生物产品,如有限合伙人,可能激活先天免疫系统。因为人类动脉粥样化既包含人与衣原体HSP 60年代(13]和HSP 60年代从不同物种共享大量序列相似性(同源的氨基酸序列之间的衣原体结果HSP-60片段和相应的人类HSP-60片段约为50%。),衣原体和人类HSP 60年代在人类血管细胞可能有类似的功能。

人与衣原体之间的同源HSP 60表明抗原模仿的可能性。慢性感染c .肺炎通过HSP 60的表达,可能引起自身免疫反应对人类HSP 60。事实上,患者颈动脉粥样硬化和冠状动脉疾病高滴度的抗体人类HSP 60 (76年,77年]。人类HSP 60股与衣原体蛋白质有能力刺激TNF -α通过巨噬细胞和MMP-9生产。当内皮细胞或巨噬细胞表达HSP 60表面,暴露在HSP 60抗体,它们容易complement-mediated或antibodydependent细胞的细胞毒性78年- - - - - -80年]。如果这是这样的在活的有机体内,这种机制的细胞损伤可能导致动脉粥样化形成的病理学。

解剖最近的一项研究显示,心血管组织更大的衣原体抗原频率死于缺血性心脏病的患者相比,患者死于非心血管原因(64%比38%)(81年]。

Kol等人证明了衣原体HSP 60经常产生大量在慢性衣原体感染与人类colocalizes HSP 60斑块中巨噬细胞在人类动脉粥样硬化病变。衣原体和人类HSP 60诱导肿瘤坏死因子-α通过巨噬细胞和MMP的生产。衣原体HSP 60可能调解这些影响的感应c .肺炎。诱导的巨噬细胞功能提供了潜在的机制由衣原体感染可能促进动脉粥样化形成和沉淀急性缺血性事件(67年]。

现在,众所周知,c .肺炎可以感染人类内皮细胞(ECs) [82年),导致粘附分子的表达endothelial-leukocyte粘附molecule-1 (E selectin),细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1),和血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1) [70年]。c .肺炎也会感染人类monocyte-derived巨噬细胞,刺激生产的促炎细胞因子如TNF -α和白细胞介素- 6 (il - 6) (83年]。感染内皮细胞粘附分子的诱导可能援助贩卖单核细胞和淋巴细胞在动脉粥样化84年,85年]。促炎细胞因子如TNF -的感应α或il - 6可能促进斑块不稳定和血栓形成86年,87年]。

因为通常热休克细胞内定位,他们需要释放到细胞外空间激活血管细胞。在这方面,众所周知,衣原体,在其生命周期中,经过长期的两个阶段,持久,nonlytic感染,他们仍可行但不复制,和裂解感染阶段88年]。在这些裂解阶段,宿主细胞释放自己的HSP 60,生产在过去的慢性感染的阶段,也是人类HSP 60,已生产的宿主细胞的感染和先前的非传染性的刺激89年),此外,一些观察支持细胞死亡的发生在动脉粥样化(90年,91年),为释放的热休克细胞提供另一个途径。

Kol等人证明了衣原体或人类HSP 60激活人类血管细胞功能相关的动脉粥样化形成和lesional并发症(90年]。这些发现有助于理解慢性无症状的衣原体感染的分子机制可能会影响动脉粥样化形成和触发急性事件。

另一方面,粉瘤发炎的地方多种细胞、细胞产品、脂蛋白互动促进损伤和疾病(49]。这些交互的一个重要结果是细胞氧化的低密度脂蛋白(LDL)、脂蛋白的改变一个高度硬化的形式(91年,92年]。多种细胞类型出现在动脉粥样硬化病变,包括单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞,可以氧化低密度脂蛋白(92年]。反过来,氧化低密度脂蛋白促进细胞损伤、平滑肌细胞增殖,形成泡沫细胞,白细胞的趋化性细胞的分泌炎症介质,和其他活动,调节动脉粥样化生物学(93年- - - - - -96年]。氧化低密度脂蛋白粥样斑已经检测到的兔子和人类,和抗氧化治疗可以减少心血管疾病和死亡率(97年,98年),可能通过抑制脂蛋白的氧化。因此,氧化低密度脂蛋白,低密度脂蛋白修改的生物合理的机制,可以解释为什么高血浆水平的本地低密度脂蛋白是冠心病的主要危险因素。

传染性病原体作为高血清低密度脂蛋白水平和事件之间的联系对动脉粥样化的发展至关重要,如细胞氧化的低密度脂蛋白。氧化低密度脂蛋白显示多个粥样硬化特性,包括血管张力的调节异常、内皮损伤,促进白细胞进入血管壁的平滑肌细胞的迁移和增殖,形成泡沫细胞(95年- - - - - -97年,99年,One hundred.]。尽管血清抗氧化剂保护原生低密度脂蛋白的氧化macrovasculature,动脉粥样硬化病变包含氧化低密度脂蛋白和可能允许氧化作为隔离微环境(92年]。

尽管的机制衣原体抑制呼吸爆发还不清楚,这种抑制作用明显有利于生存的专性细胞内病原体。感兴趣的,衣原体可以诱导选择性释放没有促进髓过氧物酶超氧化物生产(101年]。这个观察可能相关c .肺炎提出了全身单核细胞活化,髓过氧物酶氧化低密度脂蛋白中发挥重要作用在活的有机体内(102年]。其他潜在的机制c .肺炎介导巨噬细胞低密度脂蛋白氧化包括诱导脂氧合酶(103年),NADPH氧化酶(104年],硫醇回收[105年),和过渡金属离子106年]。Monocyte-mediated LDL氧化还可能包括增加细胞内钙和蛋白激酶C的激活(107年]。

Chlamydiophila肺炎和巨噬细胞在炎症组织网站,如动脉粥样硬化病变,降解细胞外基质异常发生的地方。Vehmaan-Kreula等人报道,生产92 kDa白明胶酶由人类巨噬细胞有选择性地调节c .肺炎(14),这表明这些细菌,当出现在macrophage-containing炎症环境中,积极参与细胞外基质的破坏。基质金属蛋白酶(MMPs)结构相关,参与细胞外基质成分的降解。除了参与正常的结缔组织homeodynamics和发展改造,基质金属蛋白酶似乎贡献显著,蛋白水解活性,对组织损伤的慢性炎性疾病,如类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化。

实际上斑块破裂和增加thrombogenicity急性冠状动脉疾病的主要机制(ACD)和慢性c .肺炎感染与ACD的降水。Dechend等人检查是否感染c .肺炎应变与冠状动脉斑块将增加凝血蛋白在血管细胞的表达。他们发现诱导和持续的表达功能活跃的特遣部队和PAI-1 [16]。除了增加procoagulation蛋白表达、功能细胞因子表达在人类动脉硬化的病变。il - 6在心血管炎症的一个重要中介组织(108年]。在动脉硬化的病变中表达的il - 6是高度109年),与斑块不稳定(110年,在急性心肌梗死的发病机制108年]。c .肺炎持续感染诱导细胞过度和il - 6的分泌。

招聘的间叶细胞和免疫活性的细胞,增殖和迁移VSMCs细胞因子过度的后果是在动脉硬化的斑块111年]。这种状况进一步扰乱抗凝的活动。凝血级联的功能合作产品和cytokine-mediated炎症反应已被证明能够稳定斑块转变为不稳定斑块(111年]。

7所示。结论

动脉粥样硬化的发展作为响应的血管壁损伤。仔细审查的流行病学研究表明,经典的风险因素,比如高胆固醇血症、吸烟、和高血压占大多数,但不是全部的病因和发病机制临床动脉粥样硬化的并发症,包括缺血性心脏病和急性心肌梗死。许多传染性疾病的潜在机制提出了引起动脉粥样硬化;他们中的大多数认为炎症过程引发传染病导致动脉粥样硬化。巨噬细胞是动脉粥样硬化炎症途径中的一个关键组件。一些临床研究也进行检查治疗传染性疾病是否能预防动脉粥样硬化。鉴于冠状动脉疾病带来的负担,医疗保健系统和对社会总体而言,努力都理解与动脉粥样硬化的发生感染的作用应该继续快速发展有针对性的干预策略。然而,传染性疾病和动脉粥样硬化疾病的关系和治疗传染病的影响动脉粥样硬化仍争议;有正面和负面报道。因此,还需要进一步的研究来阐明相关。

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