获得最新万古霉素谷浓度的新诺线图的前瞻性试验

摘要

目的．为了确定是否使用一种新的万古霉素诺图来预测达到目标谷浓度的给药方案，或比使用传统药代动力学计算的给药方案更准确，评估亚治疗和治疗上谷的发生率，并评估药剂师对nomogram图的印象。方法．473例接受万古霉素治疗，>年龄为18岁，体重≤120 kg的前瞻性开放标签研究。患者被随机分配到活性组，使用nomogram给药方案;或对照组，使用我们机构已经采用的传统药代动力学计算方法给药。结果．通过ROMAGROM给药的患者在44％的患者中，在44％的病例中，与对照组的33％（）.使用NOM图的使用量小于10 mcg / ml，显着降低了（）.Supraterapeutic槽的发病率大于20 mcg / ml，在组之间没有显着差异（），药剂师同意铭文易于使用并挽救了他们的时间。结论．一种新的万古霉素诺格图被前瞻性地验证并发现比传统的药代动力学给药更有效。诺图作为我们机构的标准给药方案正在实施。

1.介绍

万古霉素是一种糖肽类抗生素，用于治疗革兰氏阳性菌引起的感染，革兰氏阳性菌通常对甲氧西林具有耐药性金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。它被用于多种感染，包括蜂窝织炎、肺炎、败血症和心内膜炎[1］．由于诸如肾毒性，耳毒性，耳毒性和细菌抗性的潜在副作用，常规监测万古霉素浓度，以确保适当的给药。以前，认为适当的槽浓度在5-15 mcg / ml之间[2那3.］．然而，由于抗万古霉素抵抗的出现，推荐的槽浓度增加。

2009年，美国卫生系统药剂师协会/美国传染病学会/传染病药剂师协会发表了一份共识声明，更新了适当的万古霉素谷浓度指南[2］．这些指南建议，波谷应始终保持在10微克/毫升以上，以限制治疗失败和耐药性。对于正在接受严重感染治疗的患者，如菌血症、心内膜炎、脑膜炎、MRSA肺炎、骨髓炎或败血症，谷浓度应维持在15 - 20 mcg/mL之间[2］．由于抗万古霉素的出现，需要这些升高的槽浓度金黄色葡萄球菌分为vancomycin-intermediate金黄色葡萄球菌（签证）或抗万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)，根据报道的最低抑制浓度(MICs)。还有一种异质抗性金黄色葡萄球菌(hVISA)，暴露于万古霉素后显示可诱导抗性[2那4.］．升高的槽的目的是防止进一步出现抗性并提供更好的感染治疗。

为了达到这些更新的谷值目标，传统的万古霉素剂量可能不够。现有的列图如Matzke、Lake和Peterson、Rotschafer、Nielson和Moellering并不是为了达到大于15 mcg/mL的波谷而设计的，而大多数实际上是为了达到10 mcg/mL或更低的波谷而设计的[5.-9.］．这些列线图的使用将导致亚治疗水平的万古霉素，这使这些历史列线图过时。因此，有必要开发新的列线图，以实现更新的波谷准则。

目前，已发布的几种给药策略，旨在实现这些高谷水平，每个都有不同的限制[10-12］．Kullar等人的载体图。旨在实现15至20麦格/ mL之间的槽，发现58％的患者中发现有效[10］．本研究排除了体重>110 kg，肌酐清除率<30 mL/min或>110 mL/min，或被认为病情危重的患者，限制了该图的广泛应用。Devabhakthumi等人的第二种给药方案是回顾性分析，利用患者体重来确定给药剂量，利用肾功能来确定给药间隔。尽管结果显示越来越多的患者开始使用适当的万古霉素剂量(作者定义为15 mg/kg/剂量)，但实现适当谷浓度的患者百分比并未随着剂量方案的实施而提高[11］．此外，如果患者是肥胖或非肥胖，则没有调整给药方案。最后，Thalakada等使用多元回归分析提供计算给药间隔的方程，以年龄和血清肌酐为变量，目的是实现万古霉素谷值为15-20 mcg/mL [12］．56%的患者发现它有效。该诺图只给出了所需的万古霉素给药间隔，它只能用于达到15 - 20微克/毫升的谷浓度。此外，大多数纳入诺氏图研究的患者(86%)初始血清肌酐测量值在0.5 - 1.6 mg/L之间，限制了诺氏图可推广的肾功能范围[12］．

我们机构之前完成了两项回顾性调查，以评估一种新的万古霉素诺图，旨在实现更高的万古霉素低谷目标。一项调查是针对非肥胖患者的，另一项是针对肥胖人群的。肥胖定义为体重超过理想体重(IBW) 30%或以上。基于这些研究的结果，新的万古霉素列线图(见1）和表格4.和5.)已被证明在预测万古霉素适当治疗剂量方面具有很高的准确性，并已经过回顾性验证。

万古霉素的诺模图。考虑以下

如表所示计算的加载和维护剂量4.．

给药间隔基于估计的CRCL，如表所示确定5.．

本研究的目的是在肥胖和非同源患者的前瞻性评估新的万古霉素NOM图。通过进一步评估这一有前途的墨迹图，我们旨在为临床医生提供一种工具，这可能会更容易，更准确的给药，以实现更新的低谷目标，并减少花功霉素药代动力学给药的时间。

本研究的主要目标是确定小说万古霉素诺模图预测剂量方案,实现准确的目标槽浓度等于或超过剂量方案计算使用传统药代动力学计算通过评估病人的比例达到初始槽内的浓度目标范围根据病人的治疗指征。

该研究的次要目的是评估子治疗性（<10mcg / ml）和Supratherapeutic（> 20mcg / ml）槽测量的发病率，并评估药剂师对inu图的印象。

2.材料/方法

这项前瞻性，开放标签试验在一个454张床上的患者上进行了新始于万古霉素治疗的患者。如果患者患者大于18岁，则少于或等于120公斤，并为咨询药房的万古霉素进行了新的秩序，以供给药和监测治疗。排除标准包括少于18岁，怀孕，末期肾病需要透析或任何肾脏替代疗法，重量大于120公斤，在治疗过程中从基线增加50％以上的血清肌酐，患者和患者Anasarca。本研究批准并符合温彻斯特医疗中心的制度审查委员会的道德标准，并遵守药房部门批准的万古霉素给药政策。

获得万古霉素咨询的药剂师将使用提供的万古霉素随机化形式确定患者的研究纳入和随机化患者的资格。使用随机数发生器创建随机化表。使用新颖的NOMO图示治疗组，并使用目前用于在该机构在机构中给药的传统药代动力学方法给予对照组。传统的药代动力学被定义为计算Vancomycin剂量，无论在研究开始之前使用药剂师。这包括使用药房部门提供的给药方程或药剂师已经使用的历史载体（参见在线提供的补充材料附录1http://dx.doi.org/10.1155/2013/839456）.所有药剂师均接受了如何筛选患者的纳入患者，如何使用随机化形式，以及如何使用NOM图来包括必要的监控和后续行动。所有药剂师都受到单一调查员的教育，以确保将相同的内容转发给每个药剂师。提供了Inservice和教学笔记本，以限制中间人变异性。随机化后，为每位患者填写标准数据收集和监测表。基于患者的研究臂使用单独的形式（参见补充材料附录1）。每个表格以逐步的脚本形式组织，以确保药剂师之间的载体和药代动力学计算的一致使用。

为了评估药剂师对诺莫图的印象，调查被分发到整个药剂科。药师被问及他们是否认为列线图易于使用，节省他们的时间，可以改善病人的护理，他们是否觉得使用列线图很舒服，以及他们是否对列线图感到满意。该调查是可选的和匿名的药剂师完成。基线调查在研究的第一周进行，最终调查在数据收集结束时进行。

患者于2011年1月10日至2011年1月31日注册。对于患者被列入最终分析，它们必须已经接受了三种相同的万古霉素剂量，并且在稳定状态下绘制了槽水平（仅在第四个或后续剂量之前），如果在有效的载体组中使用，则必须正确使用NOM图。正确使用NOM图定义为准确地计算患者的万古霉素剂量并基于提供具有NOM图的指导方式正确选择给药间隔。根据我们的机构标准练习，剂量以每剂量为2,000毫克的剂量。如果被药剂师临床指示，可以在稳定状态之前已经抽出槽，但是基于该槽测量的给药方案的任何变化将导致将该患者排除在数据分析中。计算用于所有测量的槽的外推万古霉素槽在最终分析中使用。外推槽被定义为刚刚在下一剂万古霉素到期之前的万古霉素槽测量。在确定槽测量是否在适当的范围内，将外推槽计算出来的一个小数位，不圆形，并且不得不落在10.0-15.0或15.0-20.0 mcg / ml的绝对限制内，这取决于槽门的目标分类。为了检测NOM图和传统的药代动力学给药方法之间的20％差异，最终分析中需要414名患者。

数据使用SPSS (SPSS statistics, version 19)进行分析。使用卡方检验评估分类数据、主要目标、达到目标谷测量的患者的发生率，以及次要目标、亚治疗谷和治疗谷的发生率。调查数据，评价药剂师对5点李克特量表诺格图的意见，采用Wilcoxon检验进行分析。一个值小于0.05被认为是显著的。

3。结果与讨论

3.1。结果

1296名患者被随机纳入研究，其中823名患者不得不从数据分析中撤出。停药的原因包括万古霉素治疗在最初的谷线停药前停止，稳定状态前的谷线停药以及nomogram图的错误使用1）.473例患者被纳入最终分析。

人口统计数据呈现在表中1．患者在基线中类似于年龄的基线。罗维图组的平均年龄是年和在传统群体中的年份（）.组间基线肾功能和万古霉素治疗期间肾功能变化相似。此外，每组约20%的患者为危重症患者。

总体而言，nomogram初始给药方案导致更多的患者达到合适的万古霉素谷浓度(），这是研究的主要终点。在载体组中，221名患者中的98例（44％）达到了治疗性万古霉素槽，而对照组中的252名患者中的83例（33％）相比。所有槽测量的分布都显示在图中2．

进行亚组分析，仅通过诺姆图评估患者的剂量。根据患者是否被划分为肥胖或非肥胖进行分层。在肥胖患者中，109例患者中43例(39%)采用诺格图实现了万古霉素治疗低谷，而非肥胖患者中112例患者中55例(49%)采用诺格图实现了万古霉素治疗低谷。虽然在非肥胖的患者中，nomogram诊断标准具有较高的准确性，但差异在统计学上没有显著性意义()，而且该研究没有动力去检测这两组之间的差异。

万古霉素浓度在10 mcg/mL以下和20 mcg/mL以上的数据见表2．与传统组相比，NOMACHOM组的槽浓度少于10 mcg / ml（20.8％，而29.9％，）.然而，在20mcg / ml高于20 mcg / ml的浓度之间没有显着差异（在传统群体中的NOM图组的8.1％，）.

代表药剂师对载体印象的调查数据呈现在表格中3.．从基线到研究结论，在易用性()及节省时间()列线图的各个方面。此外，在最后的调查中，增加了一个额外的问题，询问药剂师是否希望nomogram nomogram nomogram nomogram nomogram nomogram。14名药剂师中有12名回答说，他们希望nomogram nomogram nomogram nomogram nomogram nomogram nomogram。

4。讨论

由于推荐的万古霉素谷浓度的更新和缺乏有效的列线图设计来实现这些新的推荐，目前的研究重点是开发新的列线图来帮助临床医生给万古霉素剂量。以前，在我们的机构，两个万古霉素的列图已经被回顾性验证。一个列线图适用于非肥胖患者，另一个列线图专门针对肥胖患者进行了修改。本研究的目的是对联合诺列图进行前瞻性评估，发现诺列图与我院药师完成的传统给药相比明显更准确。与传统给药的患者相比，诺格图给药能够在更大比例的患者中实现治疗性万古霉素谷。

NOM图还能够显着降低亚治疗症（<10mcg / ml）万古霉素槽测量的发病率。当NOM图使用如图所示时，在15-20mg / ml组中尤其普遍普遍存在的传统组中的这种趋势减少了2．由于亚治疗性万古霉素谷与治疗失败和耐药性的发展有关，这一发现支持诺姆图的实施和使用，以帮助减少这些不想要的、严重的和昂贵的结果的发生率。

在人口统计分析中，我们发现治疗组之间的年龄差异差异。患者随机分配给研究组，因此这种差异的原因是未知的。然而，作者不被视为临床上的三年年龄差异，并不影响整体结果的解释。

通过对药师印象的调查，评价了诺莫图的可接受性和易用性。在基线时，药剂师是中立的或同意所有要求的陈述。在研究结束时，药剂师完全或强烈同意所有声明。最显著的变化是节省药师的时间。在基线时，药剂师对这一点持中立态度。然而，在使用诺莫图9个月后，他们一致认为，与传统剂量相比，诺莫图确实节省了他们的时间。对于任何临床工具，最终用户在使用时感到自信是至关重要的，它增强而不是阻碍日常工作和病人的护理。我们的研究结果表明，nomogram nomogram血流图不仅可以提高药剂师的工作流程，而且还可以提高其准确性。

目前的研究还发现，与肥胖患者相比，非因患者中罗维图的准确性提高了趋势。由于它与罗维图的回顾验证的调查结果一致，这一发现并不奇怪。与肥胖的NOM图相比，非obese invogram在回顾性研究中具有更高的相关系数，表明它更有可能预测具有更高级别的准确度。

这项研究的结果增加了目前关于该主题的文献，其中包括少数验证的列线图设计，以实现新的更高的万古霉素低谷。与Kullar等人开发的可以达到15-20 mcg/mL之间的波谷相比，目前的诺图可以根据万古霉素治疗的适应症达到10-15或15-20 mcg/mL的波谷[10］．此外，本研究中的载体图调查了由Kullar等人进行的研究中排除的人群。正如他们的局限性所述，Kullar等人的载体。不包括患者> 110 kg或肌酐清除率<30ml / min或> 110ml / min [10］．我们的NOM图在高达120公斤的患者中研究过，并且没有用于排除患者的上肌酐清除截止。仅在本研究中，仅在肾功能的基础上排除了需要肾置换疗法或具有不稳定肾功能的患者。此外，Kullar等人。不包括危重病患者，患者普遍稳定的患者，其中大多数人正在接受验证覆盖的万古霉素[10］．患病患者均包含在目前的研究中，并构成了每组的约20％。

与Devabhakthumi等人开发的NOM图相比，我们的NOM图在设计中类似，利用重量来确定万古霉素剂量和肌酐清除以确定计量间隔[11］．然而，Devabhakthumi nomogram诊断标准并没有区分肥胖和非肥胖患者，也没有区分谷值指标。Devabhakthumi等人研究的治疗低谷被认为是适当的，如果它落在10-20 mcg/mL之间的任何地方，而不管患者的治疗适应症[11］．相比之下，我们的列线图允许临床医生根据患者的治疗适应症选择合适的谷值目标，10-15 mcg/mL或15-20 mcg/mL。我们的结果可与Devabhakthumi等人的研究结果相比较，其中44%的受试者在治疗范围内，45%的受试者在治疗范围内，这可能是由于我们相似的纳入标准非常广泛，排除标准很少，使列图广泛适用[11］．我们的结果低于Kullar等研究中的结果，分别为44%和58%，这可能是因为Kullar等研究中纳入的患者总体稳定。Kullar等人排除了极端体重、肾功能和危重患者[10］．因此，难以概括Kullar等人的发现。对这些人口。这可能是Thalakada等人的情况。NOMAGOM也是如此。由Thalakada等人开发的NOM图。旨在实现仅在15到20麦克/毫升/ mc之间的槽，载体发育中的大多数（86％）患者患者具有正常的肾功能，血清肌酐测量小于或等于1.6 mg / l [12］．同样重要的是要注意，在Thalakada等人内允许舍入。学习。14.5和20.5 mcg / ml之间的槽被认为是可接受的和治疗方法[12］．本研究不允许舍入。使用10.0-15.0和15.0-20.0 mcg / ml的绝对限值。因此，基于患者指示，如果槽范围为15-20mcg / ml，则不认为14.9mg / dl的槽测量。如果我们扩展了我们可接受的槽范围，则使用舍入会影响我们的结果。然而，我们选择严格决定槽是否是治疗性的，以便提供保守估计对墨迹图的准确性并将这种方法应用于两种治疗组。

目前的研究有几个局限性。首先，这是一项开放标签研究，药剂师知道每个病人的分组分配。药剂师还意识到，将通过这项研究评估其给药的准确性，这可能影响了药剂师对传统给药责任的时间和注意力。我们可能也经历了临床医生间的差异，特别是在我们传统的剂量组。在我们的传统组中，经验更多或更少的药剂师是否给更多的病人剂量是未知的。如果经验较少的药师给药较多的患者，准确率有可能低于经验较多的药师完成大部分给药咨询的准确率。通过使用我们标准化的、按部就班的传统给药指南(参见补充材料附录1)，这种潜在的错误应该被最小化。然而，通过提供这种按部就班的给药表格，我们也可能无意中提高了传统给药组的准确性。该表格的设计和提供是为了确保将研究纳入药剂师的日常工作的简单性，以及确保为数据收集提供所有必要的信息。然而，通过提供这种脚本形式，药剂师就可以为他们的病人提供适当剂量的万古霉素所需的所有必要方程。如果我们没有提供这种形式，在传统剂量组内的准确性可能会低于观察到的。

槽的时间绘制和万古霉素剂量的给药时间也不总是正确的。在我们的机构，可以在预定时间一小时内给药，但在此时间截止外部施用的剂量并不少见。为了控制这个因素，针对所有患者计算外推槽，以确保患者被适当地分类为进入或失去目标。

同样重要的是要注意，目前的NOM图不能推广给所有人群。根据我们的排除标准，疗效未知，对大于120公斤，儿科患者，肾功能迅速变化的患者，疗效是未知的。此外，虽然我们没有用于排除肌酐清除率截止，但我们几乎没有肌酐清除测量的患者小于40毫升/分钟。

列线图已被验证，证明是有效的，并被接受为易于使用和节省时间。在诊断、肾功能、体重等方面进行了广泛的研究，使其具有广泛的应用价值。运用列线图给药可使药师完成药代动力学会诊更有效率，从而使药师能腾出时间从事其他临床工作。基于我们目前的研究结果，诺姆图已作为我们机构的标准给药方案实施。由于我们在本研究中设定了体重上限，并且在亚组分析中，肥胖列线图的表现不如非肥胖列线图强，因此未来的研究应该关注肥胖列线图的进一步发展。

5.结论

一种新的万古霉素诺格图被前瞻性地验证并发现比传统的药代动力学给药更有效。基于体重和肌酐清除率的诺莫图适应性强，可用于非肥胖和体重达120公斤的肥胖患者。此外，根据患者的治疗适应症，低谷目标可以设定在10-15或15-20 mcg/mL，使其成为一个广泛适用的列相图。亚治疗谷测量在诺格图给药中明显不常见，而且诺格图被发现易于使用，且药剂师节省时间。本机构有理由将诺莫图作为标准给药方案实施，但不应独立于临床判断。

事先介绍

这项研究调查是在2011年10月匹兹堡匹兹堡匹兹堡匹兹堡大学的一片海报。在介绍时，只提出了初步结果。

利益冲突

所有作者都没有财务披露或利益冲突。

致谢

作者感谢温彻斯特医疗中心药房部门的药剂师，妮可加仑，Pharm。D.，Quang Dao，Pharm。D.和Dyganty。

补充材料

参考

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