免疫方面的假丝酵母和曲霉属真菌系统性真菌感染

文摘

同种异体干细胞移植患者(SCT)的风险高侵袭性真菌感染(金融机构)即使在中性粒细胞再生。免疫学方面可能扮演非常重要的角色在金融机构发展这些病人。一些数据可以支持此项识别高危患者例如患者干细胞TLR4单体型S4积极的捐助者。主要防御机制对金融机构包括中性粒细胞的激活,发芽,树突细胞分生孢子吞噬作用和战斗的先天免疫细胞如单核细胞和自然杀伤细胞对germlings和菌丝。此外,免疫抑制药物相互作用影响特定的真菌免疫防御和免疫效应细胞抗霉菌的药物可能与免疫反应。基于当前的知识在免疫学机制来自烟曲霉属真菌,第一个方法使用人类T细胞免疫疗法的发展。这可能是一个选择的未来曲霉病病人有不良预后与常规治疗。

1。介绍

侵袭性真菌感染(金融机构)的临床过程和结果有很大的影响。100年急性髓系白血病(AML)患者,已经证明了7%,7%,43%可能的金融机构。大约一半的病人发展证明如果不生存。

如果诊断标准定义为EORTC和味精包括最近嗜中性白血球减少症(< 0.5×10的历史⁹中性粒细胞/ L > 10天)暂时与真菌疾病的发病和收据的同种异体干细胞移植(SCT),以及继承了严重的免疫缺陷,如慢性肉芽肿性疾病或重度联合免疫缺陷症(1]。此外,EORTC /味精提到的诊断标准,如长期使用糖皮质激素的平均最低剂量的强的松相当于0.3毫克/公斤/天> 3周和治疗T细胞免疫抑制剂,例如,环孢霉素或TNF -α阻滞剂、特定单克隆抗体(例如,阿仑单抗),在过去90天(或核苷类似物1]。医院的规模似乎也与开发真菌感染的风险,可能由于高数量的患者风险更大的医院接受治疗2]。

免疫方面发挥重要作用在侵袭性真菌感染的发展,尤其是在侵袭性曲霉病的发展。讨论的重要性不同的细胞免疫系统的金融机构的发展,德国维尔茨堡举行了一个特殊的研讨会。本文总结了研讨会的结果。

2。临床方面

约60%的患者如果患有血液肿瘤,20%的慢性肺疾病,其余患者影响实体器官移植或全身性疾病如风湿病(3]。金融机构几乎所有患者使用糖皮质激素或抗生素指着额外感染问题。在nonhematological患者中,曲霉属真菌感染不太频繁。然而,69年比利时作者注册曲霉属真菌感染1850年一系列的ICU患者都在COPD患者与风湿性疾病,肝硬化4]。嗜中性白血球减少症是最重要的风险因素。葡萄牙等人使用索引、基于曲线以上的面积(面积之间的中性粒细胞和曲线乘以500天(D-index)) (5]。粒细胞减少性指数预测霉菌感染的高危患者的特异性较低,但阴性预测值为高,如果可以排除一些病人的高概率。然而,侵袭性曲霉菌感染患者的绝对数量可能被排除在外,葡萄牙等人很低。

曲霉病是一种传染性疾病传播的吸入,空气污染可能是一个风险因素。然而,没有真正的证据的预防疗效SCT的空气过滤单元或口罩。Rupp et al。6)测量曲霉属真菌空气浓度在1992年和1999年之间移植单位反复和分类结果在三个类别:> 15 CFU / m³(:A组),5 - 15集落形成单位(CFU) / m³(;B组),没有曲霉属真菌检测(;C组)的时间比例的侵袭性曲霉病(IA)在14天之后被诊断测试结果是17% (a组)、15% (B组)和13% (C组),30天之后,这些百分比增加到30%在a组,B组为24%,和19%在C组的差异并不重要,只是一个趋势观察()。

荟萃分析评价研究调查的影响高效微粒airfilter (HEPA)或层流气流(LAF)过滤不显示减少杀伤力(7]。如果利率低数值,但这亚组分析是不够的。前瞻性随机研究调查使用口罩IA预防高危患者也没有显示这个反向隔离方法的优势(8]。在跟踪过程中,观察更多的真菌感染的病人戴着面具。然而,一些影响可能:葡萄牙研究测量曲霉属真菌改造前后的浓度血液学单元之前检测到更多的感染改造(9]。

控制金融机构潜在疾病是非常重要的结果。不受控制的疾病患者免疫功能不全的多于白血病病人康复。无控潜在疾病是最强的一个风险因素的不利结果(10]。

3所示。侵袭性曲霉病的遗传风险因子

如果表现和严重程度取决于三个因素:博览会的强度与真菌分生孢子,免疫抑制的程度,免疫防御机制的有效性。目标结构真菌病原体,其分子模式(pamp),是高度保守的分子细胞壁结构。pamp被模式识别受体如通常(toll样受体)和non-TLRs如dectin-1表示在吞噬细胞和树突状细胞(dc)。据推测通常发挥关键作用的起始fungal-specific免疫反应。的活动通常取决于真菌物种形态(菌丝或孢子),受感染的地区。TLR信号通过适配器执行MYD88蛋白,引发了促炎细胞因子的生产。

最大的研究分析的角色TLR多态性进行了弗雷德哈钦森癌症中心的西雅图,佤邦,美国。大约20个snp(单核苷酸多态性)TLR2 TLR3, TLR4和TLR9识别特征在336年无关的同种异体SCT供体/受体对随后验证研究比较103供体/受体对供体/受体(IA)与263匹配对不发展中曲霉病(控制)11]。研究确定为独立危险因素的发展一个IA捐献者TLR4单体型S4,巨细胞病毒血清阳性和急性gvhd而只在供体/受体对无关。的单体型与减少函数发生在约6%的白种人。83年只有一个同种异体SCT收件人没有危险因素(S4−加上巨细胞病毒−)开发IA在3年。发病率最高的IA在捐赠者/病人对被S4 +(供体)加上巨细胞病毒+(接收方)(21.7%;5的23个患者)。在最大的集团(S4−+巨细胞病毒+;),10%的患者发达的金融机构。它可以得出结论,高危人群的识别并不重要,但明确检测的低风险组发生率为零附近。

回顾性分析观察到的重要TLR1和TLR6多态性之间的联系收件人和异丙醇的发病率在127例同种异体SCT (12]。然而,无性生殖的机制可能不完全解释协会由于多种检测方法的模式识别受体。

3.1。Non-TLRs发起者的真菌特异性免疫反应

最重要non-TLR受体dectin-1,跨膜signaling-receptor表达特别是在肺和胃肠道DCs,吞噬细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞的子集。dectin-1-expression,这是重要的检测白色念珠菌和答:来自烟减少了类固醇。通过CARD9 Dectin-1行为途径类似于适应性免疫导致生产IL-23和Th17细胞的形成。诱导炎症过程重要的招募中性粒细胞对抗真菌感染,但也可能导致间接损害由于过度的免疫反应。通过NFkappaB Dectin-1促进肿瘤坏死因子等促炎细胞因子的释放α。在小鼠模型中,dectin-1不足的倾向假丝酵母感染。在索引的家庭里,纯合子CARD9功能丧失的突变与dectin-1 TNF引发的损失α生产导致黏膜与皮肤的念珠菌病(13]。人类逆转录病毒转导后CARD9野生型变异人类CARD9损失函数与减少Th17细胞突变由于缺乏促炎细胞因子在小鼠(13]。多态性在dectin-1通路没有杰出的到目前为止,这可能被关联到一个更高的风险假丝酵母感染。

3.2。il - 10和侵袭性曲霉菌感染

il - 10是一种免疫调节细胞因子平衡抗真菌免疫反应以多种方式。它能抑制DCs的发展,会使MHC II级,诱导调节性T细胞亚群)。招聘网站支持亚群的感染真菌免疫逃避机制形成一个屏障抑制抗真菌T细胞反应。

il - 10启动子分析确定了几种与il - 10单核苷酸多态性相关生产。il - 10的启动子ACC单体型是降低il - 10生产和减少IA风险的病人后同种异体SCT (14]。在第一次同种异体SCT 2年后,7%的患者il - 10子ACC单体型与non-ACC发达IA相比,19.7%单体型。在模型与人类巨噬细胞il - 10对,超氧化物和细胞因子产量减少和降低曲霉属真菌破坏率(15]。il - 10 - / -基因敲除小鼠显示增强的抗真菌Th1后免疫反应曲霉属真菌感染相关的死亡率较低。增加血清il - 10水平与预后不良nonneutropenic IA患者(16]。

il - 10在炎症微环境免疫调节特性的微分天真的CD4细胞⁺细胞亚群。亚群是重要的免疫内稳态以及感应和维护外围宽容。它们会抑制自身免疫、肿瘤免疫、过敏和感染包括抗真菌免疫反应的抑制。亚群造成病原体耐药性或是否有保护作用取决于效应T细胞亚群之间的平衡。病原体的平衡是必要的间隙和限制炎症。亚需要低免疫反应,避免附带损害。然而,如果亚群数量效应T细胞,抗真菌Th1反应是抑制病原体存在。如果效应细胞占主导地位,我们有一起病原体清除一个器官破坏炎性反应。小鼠模型证明减少真菌生长,还增强器官破坏后炎症Treg减少证实了这一观察(17]。

4所示。中性粒细胞

嗜中性白血球减少症是IA的最重要风险因素之一,但IA nonneutropenic患者还出现,甚至一些临床观察表明IA nonneutropenic病人病例的比例正在增加。其他一些真菌感染,例如,通过耶氏肺孢子菌或新型隐球菌与T细胞缺陷和更少的受到中性粒细胞数量和功能的影响。然而,中性粒细胞大大有助于抗真菌免疫。他们是最有效的细胞类型对真菌杀死,决定,例如,转录的改编白念珠菌在血液中,抑制丝状形成。免疫的第一道防线,中性粒细胞识别真菌迅速和有效地(天生的认可)。

中性粒细胞可以直接和间接地检测真菌通过一系列受体包括TLR2、TLR4 dectin-1,几个Fc受体,补体受体CR1、CR3(真菌结合补充因素,随后被CRs但也可能直接绑定到这些受体),也许CEACAM虽然没有shown-may与真菌直接绑定通常和改变他们的信号。中性粒细胞是高度运动型,迅速激活,选择性地攻击白念珠菌菌丝和包装在一个小时,而他们似乎忽略了酵母形式。事实上,在的情况下白念珠菌,中性粒细胞能够启动morphotype-specific激活程序来响应入侵丝状的形式。在这种情况下,中性粒细胞的激活依赖于map激酶信号,尤其是ERK信号通路的抑制ERK信号通路废除白色念珠菌诱导中性粒细胞迁移(18]。中性粒细胞激活这些磷酸化事件非常迅速。在体外中性粒细胞减少白色念珠菌菌丝的增长80%相比,控制和死亡的50%白念珠菌菌丝在3 hrs-observations进一步强调中性粒细胞在抗真菌免疫的重要作用。

中性粒细胞的杀菌剂的机制包括氧化破裂,网络形成和释放抗菌物质。在哺乳动物中,只有中性粒细胞能够“液化身体的任何部分”包括结缔组织(19]。中性粒细胞产生许多杀菌剂的机制包括氧自由基的氧化破裂的特点是生产。真菌等假丝酵母诱导活性氧化中间体(roi)可能通过组件的细胞壁。然而,氧化破裂的范式是必不可少的曲霉属真菌杀死最近受到了挑战。

一个调查比较曲霉属真菌突变体与曲霉属真菌野生型表现出相当高的灵敏度,过氧化氢和甲萘醌,两个氧自由基捐赠者的突变20.]。野生型引发过氧化氢酶接触后氧自由基,而突变体是没有能力做到这一点。然而,氧自由基敏感突变体没有出现重大损失的毒性比野生型小鼠感染模型。此外,抑制氧自由基的形成在人类中性粒细胞没有显著的影响曲霉属真菌杀死(20.]。

其他嗜中性粒细胞机制有助于假丝酵母和曲霉属真菌消除?净形成另一种可能性。中性粒细胞胞外陷阱捕捉并杀死白色念珠菌酵母和菌丝的形式(21]。曲霉病的情况下最近的一份报告建议控制慢性肉芽肿性疾病患者(CGD)基因治疗恢复净形成(22]。然而,一些其他因素也可能是重要的:因子H和因子H-released蛋白质1绑定到人类中性粒细胞通过补体受体3、调解依恋白念珠菌,增强中性粒细胞抗菌活性(23]。人类上皮细胞建立直接抗真菌通过TLR4-mediated防御信号(24]。中性粒细胞的确切作用在这个复杂的背景下仍不完全清楚。

5。单核细胞/巨噬细胞和树突细胞

每个人每天吸入10000 15000升的空气包括50 - 500曲霉属真菌孢子。只有10%的孢子答:来自烟:尼日尔或答:多色的更频繁地发生。吸入后,孢子进入肺泡的潮湿和温暖的环境。

肺泡巨噬细胞构成宿主防御的第一行答:来自烟入侵。在免疫功能低下的患者,分生孢子发芽,germlings开发和进入间隙空间,DCs白细胞发芽分生孢子。如果感染进一步发展,菌丝进入毛细管腔和血管。先天免疫细胞,中性粒细胞,单核细胞,NK细胞对抗germlings和菌丝。

与大多数细菌、致病性真菌大大改变其形态在感染早期导致不同的真菌表面结构。曲霉属真菌有四种形态:休眠分生孢子,分生孢子肿大,germlings,菌丝。对休眠分生孢子和先天免疫之间的相互作用。肺泡巨噬细胞和中性粒细胞能够识别和吞噬细胞分生孢子休息但是可能不能杀死他们。杀害,分生孢子肿胀是必要的。只检测到受体肿胀的分生孢子(dectin-1 TLR2和TLR4在直流和DC-SIGN)和细胞被肺泡巨噬细胞和中性粒细胞。

等休息分生孢子被hydrophobin覆盖层,又(25]。在一个模型中,休眠的分生孢子又突变体(不又在细胞壁)检测到的免疫力和诱导DC成熟和激活和野生型germlings菌丝。的又突变引起大量细胞因子和趋化因子释放(引发,il - 6和il - 12)类似于野生型胚管或菌丝,而几乎没有感应与野生型分生孢子。它可以得出结论,又避免检测的因素使分生孢子的先天免疫。

90%的肿胀的孢子是30 h内死于肺泡巨噬细胞(26]。phagolysosomal隔间,休眠孢子变得活跃和膨胀使巨噬细胞杀死他们27]。肺泡巨噬细胞可以摧毁分生孢子通过nonoxidative机制;兔肺泡巨噬细胞死亡曲霉属真菌在厌氧环境中分生孢子。地塞米松抑制答:来自烟杀戮的肺泡巨噬细胞(28]。gm - csf防止地塞米松抑制杀害来自烟曲霉属真菌分生孢子和恢复杀害巨噬细胞的能力。

5.1。单核细胞

单核细胞巨噬细胞(白细胞的3.8%)和直流体细胞。他们摧毁外国结构通过吞噬作用和先天免疫激活通过抗原表达。肿曲霉属真菌分生孢子是有效吞噬细胞和细胞死亡29日]。可以增强杀害集落刺激因子(gm - csf) (30.)或干扰素-γ(31日]。单核细胞增加CCL20的表达,显示活动对中性粒细胞,单核细胞,天真的T淋巴细胞和动员胞内钙。增加单核细胞ICAM-1表达增强中性粒细胞和肥大细胞的渗透29日]。

5.2。树突细胞天然免疫与适应性免疫之间的桥梁

DCs激活先天免疫细胞因子和趋化因子释放,可以提呈抗原T细胞激活。他们内化曲霉属真菌分生孢子和菌丝和运输气道引流淋巴结(32]。DCs摄取分生孢子通过卷吞噬作用,可能涉及DC-SIGN和补体受体(CR) 3,导致Th1反应的启动(32]。菌丝的吞噬了DCs在il - 4和il - 10的生产结果在体外(32]。

不成熟的DCs识别微生物结构等β葡聚糖通过dectin-1通过TLR2和TLR4受体或其他真菌结构。如果DC的成熟,形成从圆形变为拉伸和肿瘤坏死因子等细胞因子α、IL-12p70和il - 10被释放,T细胞极化(Th1、Th2 Th17,亚群,并通过干扰素- NK细胞活性γ和释放- 2。

DCs与答:来自烟通过几种免疫PTX3和toll样受体(33]。不同的支持和抗炎细胞因子的调节。CCL20的表达,与强烈的促炎细胞因子和趋化现象的属性为粒细胞和T细胞,是10000倍增加。在3个小时内PTX3也大幅增加。Dectin-1有效相互作用与答:来自烟。Dectin-1击倒的siRNA导致肿瘤坏死因子的减少α表达式(基因表达降低50%,减少60%的蛋白质)和il - 12和摘要意思——类似的减少β。

免疫调节药物如环孢霉素、他克莫司和雷帕霉素具有强力的抗真菌活性,尤其是反对c . neoformans,假丝酵母spp。,曲霉属真菌spp。抗真菌活性的目标是mTOR的真菌同系物。霉酚酸和雷帕霉素减少促炎细胞因子的分泌在人类DCs刺激后答:来自烟germlings明显(33]。的肿瘤坏死因子α白介素基因表达式分别减少了52%和94%,分别。

6。使用T细胞免疫治疗方法

同种异体SCT后,中性粒细胞再生,但Th1免疫反应缺陷通常持续下去。最重要的研究T细胞和早期曲霉病研究的转移功能对病原体的免疫反应(特异性T细胞答:来自烟单倍体SCT(后)34]。包含的同一性接受者与曲霉病有明显的免疫缺陷的证据延迟T细胞重建。治疗显著降低曲霉属真菌半乳甘露聚糖antigenemia。在控制、半乳甘露聚糖antigenemia仍阳性15周。

在一个在体外实验中,高纯度和人类Th1细胞功能活跃的反对答:来自烟从捐赠者PBMCs生成刺激答:来自烟提取(35]。Th1细胞系分泌干扰素-γ- 2和显著提高菌丝的损害由中性粒细胞(36]。在第二个项目中,激活蛋白在真核表达重组制造系统(与FLAG-tagged重组蛋白表达载体),执行和细胞质表达在人类细胞绕过污染内毒素或酵母蛋白(36]。此前转基因表达的活化丁酸钠和FLAG-tagged蛋白质的纯化antibody-conjugated琼脂糖。

两种蛋白质被选作调查,Asp的f16和Asp f1。Asp的f16诱发保护性Th1反应老鼠时一起佐剂(37和人类PBMCs的扩散38]。Asp f1诱发Th2-based小鼠过敏反应(39)和人(40]。蛋白的生产由于点突变的问题是很困难的。新创对重组蛋白的免疫反应没有检测到在第二个项目。然而,引发刺激一周导致T细胞反应特别是对Asp的f16 (Th1指示)。只是偶尔反应对Asp f1观察,主要是过敏,Th2导演(36]。

第三步是他们MHC抗原决定的决心和限制(36]。只有CD4⁺但不是CD8⁺T细胞健康的捐赠者显示对Asp的f16的回应。MHC II级响应可能是典型的反应,我没有MHC类反应曲霉属真菌的存在。

在寻找immunodominant抗原表位,几个Asp的f16抗原表位进行评估,和五位候选人的编码不同的蛋白质包括FHT蛋白质进一步研究[36]。Asp f16-specific细胞系来自3个不同HLA-DRB1 * 01积极捐助者重振与五合成肽。一个候选人,FHT蛋白,诱导响应(释放干扰素-γ在所有的三个细胞株。的Asp f16-specific细胞系HLA-DRB1 * 01积极捐赠与重组蛋白反应重新生成Asp的f16蛋白质和FHT肽。Asp f16-specific T细胞克隆识别目标抗原(曲霉属真菌抗原或FHT肽)DCs孵化与可行的真菌(白色念珠菌和答:来自烟)。可行的曲霉属真菌重振Asp f16-specific FHT T细胞克隆(IFN -γ释放),但不刺激CMV-specific T细胞克隆。这意味着通过MHC抗原呈现类II,特别重要的分生孢子,或控制抗体激活Aspf16-specific T细胞克隆。然而,MHC II级屏蔽抗体抑制激活。真菌形态也很重要:Asp f16-specific T细胞克隆激活发芽分生孢子和菌丝,而休息分生孢子不诱导激活。

Asp f16-specific激活T细胞克隆增强monocyte-mediated真菌杀死(36]。单核细胞与上层清液preincubated (SN)从Asp f16-specific T细胞克隆激活直流脉冲与肽或真菌抗原。在脉冲SN,真菌杀死单核细胞增加与上层的控制。激活T细胞显示显著改善吞噬能力:特异性T细胞群的转移可能在高危患者中启用一种改进的免疫控制。

记忆Th1细胞特定的Asp的f16抗原决定基激活和扩大与合成肽能够提高抗真菌先天免疫增强单核细胞的真菌的活动(36]。下一个临床实验的步骤将是表征进一步重组蛋白的免疫反应答:来自烟,其次是确定的频率抗原记忆细胞在健康个体和病人患有侵袭性曲霉菌感染或生存。检测抗原蛋白细胞的分离答:来自烟提取,T细胞受体的克隆曲霉属真菌特殊的T细胞,转移到受体T细胞也计划(36]。

7所示。自然杀伤细胞真菌防御

自然杀伤(NK)细胞表达一个Fc3受体文件,理论上一个免疫球蛋白受体能够与体液防御真菌感染。移植后,NK细胞可能会破坏抗原呈递细胞避免GvHD。NK细胞破坏收件人的T细胞抑制移植失败,提高移植,并防止复发的肿瘤细胞死亡。可用的证据是局限于实验数据。最近et al。41)提高NK细胞的嵌合增加剂量的动物,和Asai et al。42)抑制了GvHD动物和提高生存率。在老的调查中,老鼠的复发率降低(43]。

文学研究取得了7 - 8对NK细胞和出版物曲霉属真菌。在曲霉属真菌肺部感染、趋化因子吸引NK和NK细胞的浓度增加。干扰素-γ生产NK细胞似乎是一种重要的防御机制干扰素-γ促进其他效应细胞的迁移和干扰素-受感染的地区γ基因敲除小鼠对曲霉病很敏感。

公园等。44]调查transtracheally C57小鼠NK细胞感染的作用答:来自烟中性粒细胞耗尽后抗体。在曲霉属真菌主要感染小鼠NK细胞产生干扰素-γ。NK损耗导致显著降低干扰素-γ水平的肺。此外,granulocyte-depleted动物更好的生存与粒细胞+ NK细胞耗尽的动物。比较野生型小鼠和干扰素-γ基因敲除小鼠证实了防护由干扰素- NK细胞的影响γ。

孵化的野生型小鼠巨噬细胞和NK细胞并没有导致巨噬细胞激活NK细胞。然而,有一个对真菌生长延迟效应:巨噬细胞抑制真菌生长非常小,但与NK细胞,抑制增加到50%。干扰素-γ敲除NK细胞明显较小的影响。

临床研究包括30个病人与高纯度同一性移植后NK细胞(43]。约有三分之一的患者死于肺炎,其中三分之一的真菌性肺炎。这是一个对这些高度进行预处理病人感染率相对较低。从EMBT数据库匹配的患者相比,死亡率和感染率降低。曲霉病在嗜中性白血球减少症,趋化因子引起NK细胞在受感染地区渗透,和NK细胞能够激活免疫机制和可能提高真菌T细胞反应。它可以得出结论,NK细胞感染防御可能提供了一个重要的好处。

8。结论

遗传因素的确定是一个有趣的方法来识别患者的高的金融机构的风险。我们刚刚开始了解不同的免疫细胞的作用如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、DCs、T细胞和自然杀伤细胞的防御IA和其他真菌感染。研究免疫细胞转移的早期研究是有前途的,但结果需要证实了前瞻性随机研究。第一吸引力的应用immunomodulating治疗侵袭性真菌感染的治疗某些细胞因子,例如,干扰素γ/ gm - csf改善抗原表达,从而提高免疫防御真菌病原体。尤其是hepatolienal念珠菌病和耐火IA的gm - csf /干扰素γ被证明在某些情况下系列改善结果。

利益冲突

所有作者收到基科学顾问酬金的演讲。赞助商也支付差旅费用。另外,关于讨论主题:c . Mueller-Loebnitz:谢礼科学报道,基列;h . Ostermann:研究支持,基列;顾问委员会,基列;谢礼,基列;答:Franzke:没有;j·吕弗勒:没有;m . Topp:添加;l . Uharek:添加; H. Einsele: to be added.

确认

德国维尔茨堡举行的研讨会上,独立组织的医疗诊所,维尔茨堡大学德国(导演:h . Einsele教授),并由吉里德科学Martinsried,德国。下面的科学家参加了研讨会:h . Einsele(维尔茨堡),a Franzke(汉诺威,德国),o . Kurzai(德国耶拿),j·吕弗勒(德国维尔茨堡),h . Ostermann(德国慕尼黑),m . Topp(德国维尔茨堡)和l . Uharek(柏林。德国)。

引用

1. b•德•波夫·t·j·沃尔什,j·p·唐纳利et al .,“修订侵入性真菌病的定义,从欧洲癌症研究和治疗组织/侵入性真菌感染合作集团和国家过敏症和传染病研究所的真菌病研究小组(EORTC /味精)共识集团”临床感染疾病,46卷,不。12日,第1821 - 1813页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. c·恩格尔f . m . Brunkhorst h . g .骨et al。”德国脓毒症的流行病学:从国家前瞻性多中心研究的结果,“重症监护医学,33卷,不。4、606 - 618年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. a . Cornillet c .加缪s Nimubona et al .,“比较流行病学、临床和生物学特性粒细胞减少性和nonneutropenic患者侵袭性曲霉菌感染的:6年的一项调查,“临床感染疾病,43卷,不。5,577 - 584年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. w·Meersseman s . j . Vandecasteele a·威尔默e . Verbeken w·e·Peetermans和e . van Wijngaerdert“危重病人没有恶性肿瘤侵袭性曲霉菌感染。”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷170,不。6,621 - 625年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. r . d .葡萄牙、m . Garnica和m . Nucci”指数来预测侵袭性霉菌感染高危患者粒细胞减少性基于地区嗜中性粒细胞曲线,“临床肿瘤学杂志,27卷,不。23日,第3854 - 3849页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. m·e·鲁普·c·Iwen l . k . Tyner n .马里昂e·里德和j·r·安德森,“常规抽样的空气真菌不预测免疫功能低下的患者侵袭性曲霉菌感染的风险,”《医院感染,卷68,不。3、270 - 271年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. t . Eckmanns h . Ruden, p . Gastmeier”高效微粒空气过滤的影响在致命和高度免疫抑制患者真菌感染:系统回顾,“《传染病杂志》上的研究,卷193,不。10日,1408 - 1418年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. g . Maschmeyer s Neuburger l . Fritz et al .,”一个前瞻性随机研究使用合身的口罩预防高危患者侵袭性曲霉菌感染的,”《肿瘤学,20卷,不。9日,第1564 - 1560页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. r . Araujo a . Carneiro s Costa-Oliveira c . Pina-Vaz a·g·罗德里格斯和j·e .吉马良斯“血液病改造后真菌感染:临床证据,环境和经济的影响,”欧洲血液学杂志,卷80,不。5,436 - 443年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. y Nivoix, m . Velten诉Letscher-Bru et al .,“与整体相关的因素和原因的死亡率在侵袭性曲霉菌感染,”临床感染疾病卷,47号9日,第1184 - 1176页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. k . p . y . Bochud j·w·简,马尔et al .,“toll样受体4多态性和曲霉病的干细胞移植,”《新英格兰医学杂志》上,卷359,不。17日,第1777 - 1766页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. s . Kesh n . y . Mensah p Peterlongo et al .,“TLR1、TLR6多态性与侵袭性曲霉菌感染的易感性有关同种异体干细胞移植后,“纽约科学院上卷,1062年,第103 - 95页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. e·o·格洛克,A . hennig m·et al .,”一个纯合子CARD9突变对真菌感染的易感性,”《新英格兰医学杂志》上,卷361,不。18日,第1735 - 1727页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. k . w . Seo d·h·金孙s . k . et al .,“保护作用的白细胞介素- 10”启动子基因多态性在侵袭性肺曲霉病的发病机制在同种异体干细胞移植后,“骨髓移植,36卷,不。12日,第1095 - 1089页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. e . Roilides a . Dimitriadou i Kadiltsoglou et al .,“il - 10对抑制和增强单核吞噬细胞的抗真菌活性的影响来自烟曲霉属真菌”,《免疫学,卷158,不。1,第329 - 322页,1997。视图:谷歌学术搜索
16. e . Roilides t .盛,m .登,r . l . Schaufele t·j·沃尔什,“高血清浓度nonneutropenic侵袭性曲霉菌感染患者的白细胞介素- 10”,“《传染病杂志》上的研究,卷183,不。3、518 - 520年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. c . Montagnoli a减速,功率s Bozza et al .,“B7 / CD28-dependent CD4⁺CD25⁺调节性T细胞是memory-protective免疫的基本要素白色念珠菌”,《免疫学,卷169,不。11日,第6308 - 6298页,2002年。视图:谷歌学术搜索
18. Wozniok, a . Hornbach c·施密特et al .,“ERK-kinase感应信号触发morphotype-specific杀害白色念珠菌丝由人类中性粒细胞。”细胞微生物学,10卷,不。3、807 - 820年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. c·内森,“中性粒细胞和免疫:挑战和机遇,”自然评论免疫学》第六卷,没有。3、173 - 182年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. f·莱辛,o . Kniemeyer i Wozniok et al .,”来自烟曲霉属真菌转录监管机构AfYap1代表防御活性氧中间体的主要监管机构不过是可有可无的致病性在鼻内小鼠感染模型中,“真核细胞》第六卷,没有。12日,第2302 - 2290页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. c . f .城市、美国Lourido和a . Zychlinsky“逃避中性粒细胞杀死微生物如何?”细胞微生物学,8卷,不。11日,第1696 - 1687页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. m·比安奇a . Hakkim诉Brinkmann et al .,“恢复净形成基因治疗在全球发展中心控制曲霉病,”血,卷114,不。13日,2619 - 2622年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. j . Losse p . f . Zipfel和m . Jozsi因子H和因子H-related蛋白质1绑定到人类中性粒细胞通过补体受体3、调解依恋白色念珠菌,增强中性粒细胞抗菌活性。”《免疫学,卷184,不。2、912 - 921年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. g . Weindl j . r . Naglik s Kaesler et al .,“人类上皮细胞建立直接抗真菌通过TLR4-mediated信号防御,”临床研究杂志,卷117,不。12日,第3672 - 3664页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 诉Aimanianda j . Bayry s . Bozza et al .,“表面hydrophobin阻止免疫识别空气真菌孢子,”自然,卷460,不。7259年,第1121 - 1117页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. a·夏弗纳·h·道格拉斯,ai Braude,和c·e·戴维斯,“杀害曲霉菌孢子取决于解剖的巨噬细胞来源,”感染和免疫,42卷,不。3、1109 - 1115年,1983页。视图:谷歌学术搜索
27. b·菲利普·o . Ibrahim-Granet m·c·普雷沃斯特et al .,“杀害来自烟曲霉属真菌肺泡巨噬细胞是由活性氧化剂中间体,”感染和免疫,卷71,不。6,3034 - 3042年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. e .介绍a . Maqbool d·a·史蒂文斯:“体内gm - csf防止地塞米松抑制杀害来自烟曲霉属真菌分生孢子通过支气管肺泡巨噬细胞,”《白细胞生物学,卷70,不。6,868 - 872年,2001页。视图:谷歌学术搜索
29. j .吕弗勒z哈达德,m .小笠原et al .,“交互分析人类单核细胞培养的不同形式来自烟曲霉属真菌”,医学微生物学杂志》,卷。58岁的没有。1,49-58,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. e . Roilides a .福尔摩斯c·布莱克,d . Venzon p . a .,华人和t·j·沃尔什”,净化人类单核细胞的抗真菌活性来自烟曲霉属真菌菌丝:增强集落刺激因子和干扰素-γ”,《传染病杂志》上的研究,卷170,不。4、894 - 899年,1994页。视图:谷歌学术搜索
31. s . Vora s Chauhan大肠介绍,d·a·史蒂文斯”活动伏立康唑结合中性粒细胞和单核细胞来自烟曲霉属真菌:粒细胞集落刺激因子和集落刺激因子的影响,“抗菌药物和化疗,42卷,不。9日,第2303 - 2299页,1998年。视图:谷歌学术搜索
32. s . Bozza r . Gaziano a Spreca et al .,“树突细胞运输分生孢子和菌丝来自烟曲霉属真菌从航空公司到淋巴结并启动不同的Th响应真菌,”《免疫学,卷168,不。3、1362 - 1371年,2002页。视图:谷歌学术搜索
33. m . Mezger s Kneitz Wozniok, o . Kurzai h . Einsele和j·吕弗勒,“促炎反应人类未成熟的树突状细胞是由dectin-1接触之后来自烟曲霉属真菌胚管。”《传染病杂志》上的研究,卷197,不。6,924 - 931年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. k . Perruccio a . Tosti大肠Burchielli et al .,“转移功能同一性造血移植后免疫反应病原体,”血,卷106,不。13日,4397 - 4406年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. o·贝克,m . s . Topp Koehl et al .,“一代的高纯度和人类TH1细胞功能活跃来自烟曲霉属真菌”,血,卷107,不。6,2562 - 2569年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. m . Topp的“个人通信”,维尔茨堡,2010。视图:谷歌学术搜索
37. s . Bozza r . Gaziano g . b . Lipford et al .,“侵袭性曲霉菌感染预防接种的老鼠与曲霉属真菌重组蛋白质和CpG oligodeoxynucleotides作为佐剂,”微生物和感染,4卷,不。13日,1281 - 1290年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. g .斋月b·戴维斯v . p . Kurup和c a . Keever-Taylor”一代的Th1 T细胞反应定向到HLA二类限制从曲霉菌的f16过敏原表位,”临床和实验免疫学,卷139,不。2、257 - 267年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. v . p . Kurup j .问:夏r . Crameri et al .,“纯化重组答:来自烟过敏原诱发小鼠不同的反应,”临床免疫学,卷98,不。3、327 - 336年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. b . Chauhan a . p . Knutsen p·s·哈奇森r·g·斯莱文和c j . Bellone“T细胞亚群、抗原决定基映射和HLA-restriction患者过敏性支气管肺的曲霉病,”临床研究杂志,卷97,不。10日,2324 - 2331年,1996页。视图:谷歌学术搜索
41. l .最近m . Capanni a . Mancusi m·f·马特利和a . Velardi”捐赠的影响自然杀手细胞alloreactivity在同种异体造血移植,”移植免疫学,14卷,不。3 - 4、203 - 206年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. o . Asai d l . Longo李振国田et al .,“抑制移植物抗宿主病和移植物抗肿瘤效应的放大激活自然杀伤细胞同种异体骨髓移植后,“临床研究杂志,卷101,不。9日,第1842 - 1835页,1998年。视图:谷歌学术搜索
43. l . Uharek“个人通信”,维尔茨堡,2010。视图:谷歌学术搜索
44. s . j .公园,m·a·休斯m . Burdick r . m . Strieter和b . Mehrad早期NK细胞衍生干扰素-γ侵袭性曲霉菌感染的宿主防御粒细胞减少性至关重要。”《免疫学,卷182,不。7,4306 - 4312年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2013 Christoph Mueller-Loebnitz等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。