文摘
自主神经系统的主要异常被假定为心肌损伤的致病机制,恰加斯病的患者。然而,最近的调查表明,这些异常是次要和服从与该项阻滞剂治疗。此外,毒蕈碱的心脏自身抗体出现提高副交感神经活动在窦房结。因此,本文的目的是分析知识南美洲锥虫病从最初被视为主要cardioneuromyopathy充血性心肌病的寄生的当前状态。
1。介绍
恰加斯病的特征是一个自然历史的急性期,其次是不定或过渡阶段和一个终端arrhythmic-congestive阶段。这种疾病似乎从局部心肌损害的临床发展形式的充血性心肌病,弥漫性心肌损伤(1- - - - - -4]。提出过一些假设来解释机制负责心肌损害的进展。拟议的机制(1)微血管障碍,(2)免疫介导的心肌损伤,(3)parasite-dependent心肌侵略,和(4)的主要异常自主神经系统的副交感神经和交感神经分裂。Microcirculatory干扰和免疫介导心肌损伤是恰加斯心肌病的突出特点。然而,这两个角色的心肌损伤的机制很可能提出辅助而不是疾病的发病机制进展的基础。关于parasite-dependent心肌损伤,由于的多样性鲁兹锥体种群隔离病人呈现相同的临床疾病的形式之间的关联的寄生虫的基因型和临床表现疾病仍不明确。此外,可用的数据被认为是不足以证明trypanocidal疗法是一种治疗的选择,旨在对临床结果。尽管如此,造福试验(效益评价打断锥虫病),目前在进步,无疑将为这至关重要的治疗难题提供明确的答案1- - - - - -4]。
副交感神经异常最初被归因于直接行动的寄生虫节后的心脏副交感神经元。这个假设被Koberle假定在1950年代(5,6]。心脏自身免疫反应,旨在交感神经节后纤维和心脏毒蕈碱的受体,在1990年代提出了通过Iosa等人和戈因et al .,分别为(7- - - - - -9]。自身抗体,肾上腺素能和胆碱能活动,将负责早期的交感神经和副交感神经家族。这两个主要异常的自主神经系统会之前,导致心肌损伤和心脏功能障碍的进展。相反,最近的调查显示,这些自主异常确实是次要的,表现为心脏副交感神经的损伤控制和激活交感神经系统(2,10]。此外,毒蕈碱的心脏自身抗体出现提高副交感神经对心率的控制和治疗策略,对抗cardiotoxic儿茶酚胺的影响,提高患者的生活质量和生存(11,12]。因此,本文的主要目的是分析知识恰加斯病是如何进化的最初被视为主要cardioneuromyopathy充血性心肌病的寄生的当前状态。
2。恰加斯病主要心脏病Cardioneuromyopathy
2.1。神经源性假说恰加斯心脏病的发病机制
根据神经源性假说,寄生虫会不可逆转,选择性地破坏节后的心脏副交感神经元在疾病的急性期。同情的优势会,让心肌儿茶酚胺的毒性作用。然而,Koberle的假设是基于患者的尸检在疾病的晚期(即去世。充血性心力衰竭)。心脏神经数量的病人,没有宏观的心肌损害的证据,都是正常的或最低限度减少(5,6,13]。此外,自主功能的功能测试都是正常的无症状患者没有心脏病心电图描记的证据,也可以正常或受损,在这些患者心电图异常(14]。这些功能和形态学研究的结果清楚地表明,交感神经系统的异常并不同质。根据神经源性假说大多数(如果不是全部的话)Chagasic病人应该功能受损的证据副交感神经控制心率和异常的神经元数量,在早期阶段的慢性疾病的阶段(即。intederminate阶段)。心肌损伤的存在和程度,在大多数临床研究进行了1960年至1980年,已评估通过表面心电图和胸部x光检查(14]。我们大学心血管研究所的安第斯山脉在梅里达,委内瑞拉,困惑的异质性的功能和形态学研究的结果Chagasic患者的自主神经系统和自主提出另一种解释异常(图1)[15]。为了测试这个备择假设,我们开始了一系列的实验16- - - - - -21和临床研究22- - - - - -24),在自主神经系统的功能状态,在严重感染实验动物和Chagasic患者在疾病的自然历史的不同阶段(急性、不确定的和充血性阶段)。心肌损伤的存在和程度评估通过尸检前和左室电影造影在后者。这些调查结果指出以下一致。
(1)急性感染实验动物,与chagasic心肌炎的明确证据,传出和传入的正常功能测试组件的心脏副交感神经系统。(2)无症状Chagasic患者,ectrocardiograms异常,可以有弥漫性心肌损伤的节段和可变左心室收缩功能障碍的程度。(3)心率反应阿托品和并发操作是正常患者局部心肌损害,但这些测试是受损的弥漫性心肌损伤。此外,心率反应明显阿托品和逆相关心脏重塑的程度(即。、左心室舒张末期容积和射血分数)(图2)[22]。所有这些研究不断质疑的主要自然心脏副交感神经异常。现在是绝对必要的,以确定时,在不同的阶段,恰加斯病的自然历史,激活交感神经系统发生的25,26]。
2.2。交感神经系统的异常
Iosa et al。7,8),戈因et al。9],和Sterin-Borda Borda [27)认为Chagasic患者的交感神经和副交感神经系统主要是和不可逆转地破坏心脏自身抗体的存在。因此,恰加斯病是一个主cardioneuromyopathy。这一假说为基础,部分Chagasic去甲肾上腺素的血药浓度的患者,与充血性心力衰竭的临床证据被发现显著低于non-Chagasic患者(7]。当时,我们推断,因为血液样本来自一个系统性源在前,从后者的冠状静脉窦;研究的方法论的设计可能影响调查结果。此外,我们问怎么能的主要异常患者的交感神经系统达到阶段充血性心力衰竭?在低输出心脏衰竭,拥堵和组织灌注压力是绝对依赖于交感神经的激活和其他内分泌系统28]。副交感神经和交感神经的平衡转向后者的优势,在non-Chagasic病人和实验模型与无症状,有症状的左心室收缩功能障碍(29日- - - - - -31日]。因此,Chagasic副交感神经功能受损和心脏重塑患者也应该晚的证据和其他二次激活交感神经和内分泌系统,作为他们的心脏疾病的进展和充血性心力衰竭了26]。我们和其他调查人员发现,确实有神经激素激活恰加斯病的晚期心脏病(32,33]。系统性的去甲肾上腺素直接相关和显著程度的心脏扩张(图3)[32)和冠状窦去甲肾上腺素是类似于non-chagasic心脏衰竭患者,由于左心室收缩功能障碍33]。现在是清楚我们异常的自主神经系统的副交感神经和交感神经分裂迟到和次要的事件,在慢性恰加斯病的自然历史。尽管恰加斯病的传染性性质(6,34,35],绝大chagasic non-chagasic心脏病患者临床和神经激素的相似性导致我们一个最相关的和相关的问题(表1和2)[36- - - - - -38):我们应该使用该项阻滞剂Chagasic充血性心力衰竭患者继发于左心室收缩功能障碍?
当考虑到心脏发病率和死亡率的危险因素,前瞻性研究(39)提供直接和间接的证据Chagasic症状患者的神经激素激活。这些前瞻性研究表明,心率90次/分钟以上不良预后的预测。基于这些研究,上述资料已经描述,我们决定测试假设Chagasic病人,与充血性心力衰竭、容忍和受益于该项阻滞剂26]。研究了选择性β受体阻滞剂的短期影响美托洛尔在Chagasic严重充血性心力衰竭患者(40]。患者接受常规治疗,窦性心动过速,血压低,超声心动图严重抑郁症左心室收缩功能的证据。温和的交感神经激活是现在和他们中的大多数在功能性四级。与美托洛尔治疗的第五周(25毫克),心率和血压显示良好的和显著的变化。然而,左心室射血分数显著增加只有第十周结束时的治疗metroprol(50毫克)。类似的临床益处是在1960年代由Luquez等人在阿根廷41和最近Botoni et al。42]。然而,所有这些都是短期的研究没有评估该项阻滞剂和死亡率的影响,医院再入院率。
长期临床调查最近由巴西调查员(43,44]。Theodoropoulos et al ., (43充血性心力衰竭患者随访的chagasic病因。调查的设计明确排除并发症,可能导致潜在的心脏疾病的起源。这项研究的目的是确定全因死亡率的预测。这个目的,一百二十七名病人,实现建立标准充血性心力衰竭和接受常规治疗+血管紧张素转换酶抑制剂(90%)和该项阻滞剂(34%)随访个月。多变量cox回归生存分析表明,没有该项拦截器是一个更为重要的治疗死亡率的独立预测指标比低钠血症,左心室射血分数,和功能类。生存的概率显著减少Chagasic病人没有接受该项阻滞剂(图4)。类似的发现最近报道了Issa et al ., (44]相比Chagasic患者的生存和未经处理的与该项阻滞剂non-Chagasic的病人。这两个临床调查全等指出Chagasic患者的死亡率增加,是谁在arrhythmic-congestive阶段,是由于缺乏neuropharmacologically积极药物治疗。Chagasic低比例的患者可能是由于β受体阻滞剂治疗,在某种程度上,管理的目标剂量的ACEI,尤其是卡托普利。这种治疗策略可以降低收缩压和排除该项阻滞剂的使用45]。尽管如此,这些研究结果有力地表明,二级神经激素的激活是疾病进展的主要潜在的机制,在慢性Chagasic患者11]。因此,神经源性假说(5,6),虽然不正确的时机出现心脏副交感神经的异常,并设想的致病作用增强心脏交感驱动(3,15]。
2.3。副交感神经异常和心脏毒蕈碱的自身抗体
自主神经系统的副交感神经分裂也受到自身免疫反应的存在寄生虫在恰加斯病的患者的心46]。心脏自身免疫反应产生Chagasic患者因为寄生虫之间的抗原模拟和心脏毒蕈碱的受体(47]。第二个细胞外(o2)和第三个胞内循环(i3),这些受体,是自身免疫抗原表位,在慢性恰加斯病的患者48,49]。自身免疫反应在自然历史的早期发生的疾病,被认为是负责副交感神经的异常控制心率的50- - - - - -54]。这些调查表明,变时性反应心脏自主测试显然是不定式的受损的疾病。然而,我们(22- - - - - -26)和其他人员(55]发现Chagasic病人,谁是自然历史的不同阶段的疾病,可能正常,异常(2),甚至增强应对常规心脏自主测试(56,57]。此外,副交感神经调制的频率和时间域索引可能是抑郁在仰卧位,但成为类似于控制站的位置和在执行等长练习(58- - - - - -60]。因为,毒蕈碱的自身抗体间接与心率变异性的高频分量(52)最高的变时性的不足(55),可能表现为积极的变构调节器的副交感神经活动(61年),另一种解释,“受损”的心脏变时性反应自主测试,将在刺激与饱和的副交感神经系统62年- - - - - -65年]。Benchimol-Barbosa如上所述,一个连续的胆碱能的影响anti-M2抗体,通过作用于窦房结细胞毒蕈碱的受体,可能会减缓心率和限制急性心率变化。因此,调整心率反应副交感传出活动预计将明显“受损”62年]。因此,我们研究了心脏变时性反应并发策略和动态运动和相关的血清水平的心脏毒蕈碱的自身抗体,Chagasic患者的慢性疾病的阶段(12]。我们的临床研究包括无症状Chagasic患者,在不确定的和心脏疾病的形式和普通的二维超声心动图。心跳加速,在早期阶段的并发操作和动态运动,Chagasic患者明显减少。然而,心率变化,在后期阶段的并发操作和动态运动,分别揭示了一个正常的和增强的反应。这些显然“不和谐”将间接建议以下结果。(1)减少初始心率加速在这两种测试的早期阶段是减少或受损的休息副交感神经活动的象征;(2)正常或增强心率复苏,这两个同样的测试结束时,会显示,另一方面,副交感神经激活是正常的,甚至增强。因此,变时性反应副交感撤军会明显受损,但副交感神经激活的变时性反应是正常的,甚至加重了。如何调和这些显然“不和谐”的结果,与当前知识在慢性恰加斯心脏病心脏副交感神经功能吗?
Antimuscarinic自身抗体检测eary恰加斯病的自然历史(52]。然而,这些自身抗体的血清水平不区分各种形式的心脏病和不恰加斯与左心室功能的参数。因此,自身抗体的作用在心肌损伤的发病机制和疾病进展是有问题的54]。此外,毒蕈碱的受体调节的鲁兹锥体感染和毒蕈碱的心脏自身抗体统治者的变时性的影响乙酰胆碱对心脏毒蕈碱的受体的窦房结61年- - - - - -66年]。因此,突触后毒蕈碱的受体,调解的负变时性的副交感神经活动的影响,数值增加和积极的影响鲁兹锥体感染。在这个特殊的背景下,我们发现血清水平的心脏毒蕈碱的自身抗体与心脏的大小直接相关的减速,停止运动后。因此,更加突出Chagasic病人的心率复苏可能是一种积极的表达变构效应的毒蕈碱的膜毒蕈碱的受体自身抗体。另外,这些结果可能是由于直接受体激动剂的效果毒蕈碱的受体的自身抗体,从而加强早期心脏复苏(12]。这项调查的结果提供了一个合理的解释的异质性心率反应常规心脏自主测试(55- - - - - -60,67年]。连续的胆碱能的影响anti-M2抗体,通过作用于窦房结细胞毒蕈碱的受体,可能会限制急性(即心率变化。、心率反应副交感)撤军,同时加强对副交感神经激活(62年- - - - - -64年]。
总之,讨论的临床与实验研究表明,异常的自主神经系统的副交感神经和交感神经分裂与该项阻滞剂次要和服从治疗。这种治疗策略,虽然不是针对寄生虫,提高患者的生活质量和生存恰加斯心脏病。心脏毒蕈碱的和肾上腺素的自身抗体可能没有直接参与心脏损害的发病机制(54]。此外,前者似乎提高副交感神经对心率的控制。因此,恰加斯病知识已经从最初被视为主要cardioneuromyopathy充血性心肌病的寄生起源的当前状态(11,43- - - - - -45]。
承认
本文是由格兰特m - 1011 - 11 - 07 - b从Consejo de Desarrollo Cientifico, Humanistico y学府(CDCH-T)和安第斯大学,梅里达,委内瑞拉。