全球化时代耐药病原体的出现和传播

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近年来，我们看到耐药病原体的出现有所增加。在这个全球化的时代，国际旅行被认为是获得多药耐药细菌感染的一个重要风险因素，包括不动杆菌spp。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，万古霉素耐药肠球菌，剧毒艰难梭状芽胞杆菌，和生产肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的扩展谱β -内酰胺酶(ESBL-) [1- - - - - -4]．编码头孢噻肟酶CTX-M和新德里金属- β -内酰胺酶1 (ncm -1)的质粒代表了ESBL和碳青霉烯酶的两个极好的例子，它们已经迅速和全球传播。在本期特刊中，M. elouenass等人报道了摩洛哥产生esbls的肠杆菌科高发病率和产生碳青霉烯酶的菌株的出现。医疗旅游的繁荣使得发达国家的病人到发展中国家接受低成本的私人医疗服务。这不可避免地为临床重要的耐药病原体获得和跨地理边界传播提供了充足的机会。最近的一个例子是NDM-1，它首次被描述为来自此前曾在印度新德里住院的瑞典患者的一种分离物[5]．随后在几个大洲报告了产生ndm -1的分离物，这些分离物通常在印度次大陆最近接受过治疗的患者中被发现[6]．防止耐药耐药性病原体在医院传播的预防措施包括手卫生、环境净化以及筛查和队列患者。来自J. C. Catano等人在本期中提出的研究的数据确定了发展中国家三级卫生保健环境中细菌污染领域的多样性。正如作者所述，“这些细菌宿主是患者可信的感染源”，这表明需要进一步研究来评估减少传播给患者的风险的策略。

认识到耐多药细菌在全世界出现和传播所构成的全球威胁，世界卫生组织(世卫组织)选定抗击抗菌素耐药性作为2011年世界卫生日的主题，发布了一项国际呼吁，呼吁各国共同努力制止抗菌素耐药性的蔓延，并向各国政府提出了六点政策方案[7]．第四项政策声明是“规范和促进包括畜牧业在内的合理用药，确保患者得到适当护理。”抗菌药物管理干预措施促进了抗生素的明智使用，对减少耐药性的出现至关重要。在本期中，S. J. Patel等人描述了基于“可操作反馈模型”原则的审计和反馈干预的发展，以及在新生儿重症监护病房实施该干预所面临的挑战。

在2000年1月《科学》杂志的一篇重要评论中，Daszak、cunningham和Hyatt强调了“野生动物、家畜和人类之间宿主-寄生虫连续体中与人畜共患病原体的相互作用”[8]．我们在此主张的是，由于微生物可以在不同的环境中自由移动，因此抗生素耐药性也可以在人类、动物和植物之间无国界地移动。病原微生物的出现/重新出现所带来的挑战来自人类和动物之间的这种相互作用，环境是如此重要，以至于2009年英国皇家学会发表了一份声明(RS政策文件2/09)，呼吁对传染病采取“全面的方法”，以实现“人类和动物卫生部门之间更大的协同作用”[9]．糖肽类和氟喹诺酮类抗生素在畜牧业中广泛使用，其中大多数(估计高达90%)不是用于治疗感染，而是作为生长促进剂使用，这一点更有争议。上述世界卫生组织政策声明第4节特别呼吁减少在食用动物中使用抗菌素[7]．2003年，《柳叶刀》杂志举办了一个特别吸引人的论坛，主题是“人、动物和抗生素耐药性”，丹麦兽医研究所的Wegener博士报道了欧盟对阿伐帕星(一种糖肽类)、维吉尼亚霉素(链霉菌素)泰洛辛和螺旋霉素(大环内酯类)作为生长促进剂的禁令[10]．然而，随着其他司法管辖区在食用动物和农业中继续使用抗生素，临床相关病原体从环境中选择的耐药菌株获得耐药性标记的可能性仍然是一个真正的威胁。的确，去年，一个国际研究小组报告说粪肠球菌从猪身上分离出来的与在意大利、西班牙和葡萄牙的几家医院传播的克隆相对应，含有相同的难以区分的100 kb马赛克质粒，这也许是在食用动物和人类之间环境中传播抗性基因的明确证据[11]．更令人担忧的是，这些基因(无论它们是在欧盟禁令之前还是之后产生的)现在已经在医疗保健领域站稳了脚跟。糖肽类和氟喹诺酮类耐药的发生机制、模式和临床意义在本期的两个深入的综述中提出。这两类抗生素在畜牧业中广泛使用，这些审查的结果表明，世卫组织的呼吁是及时的。

世卫组织建议加强监测和实验室能力，作为对抗抗菌素耐药性的第二项政策声明[7]．国际旅行在多药耐药细菌传播中所发挥的重要作用迫切要求通过功能监测系统快速和可靠地检测这些临床重要细菌。回国旅行者输入多药耐药临床重要细菌的报告大多来自工业化国家，这些国家拥有设备完善的临床微生物实验室，可快速检测新的耐药机制。然而，遗憾的是，大多数成功出现和传播耐多药细菌的发展中国家没有实用的临床微生物实验室，也没有能力检测具有新耐药机制的细菌。令人不安的是，发展中国家仍然受到污水处理系统不适当、卫生保健服务差和严重拥挤的困扰，再加上不受管制地使用抗菌药物，助长了耐多药细菌的出现和传播。在本期中，P. Bhatter等人为我们提供了两个新兴经济体(中国和印度)在面临结核病控制现实时公共卫生系统面临的挑战的快照。所吸取的教训可以作为其他发展中国家的榜样。正如世卫组织所建议的，迫切需要对全球抗菌素耐药性监测系统进行投资，特别是在发展中国家，以确保在具有新的临床重要耐药性的新出现多药耐药细菌在全球传播之前及时发现它们。

另一个值得更多关注的重要问题是抗真菌耐药性的全球传播问题。事实上，本期刊没有收到任何与抗真菌耐药性相关的论文进行同行评审。正如最近《科学》杂志的一篇社论中所指出的，数十亿的病人正在遭受真菌感染，这些感染是由600多种不同的真菌引起的[12]．以前被认为与临床无关的镰刀菌、马拉色菌、拟青霉和马尔尼菲青霉正在成为与重大发病率和死亡率相关的重要病原体。目前还没有疫苗来防治这些感染，诊断检测十分繁琐，而且快速检测，例如最近的检测β-1-3D葡聚糖分析或半乳甘露聚糖，缺乏特异性，在许多实验室是负担不起的。真菌感染的诊断和治疗的延迟可造成毁灭性的后果。现有的药物，如两性霉素B，毒性极高(或毒性较低的配方极其昂贵);这些唑类药物表现出药代动力学、药效学和耐药性问题，从而导致棘白菌素在经验性治疗中的滥用增加。有一些证据表明至少在来自烟曲霉属真菌观察到的唑类抗药性可能与环境中广泛使用杀菌剂有关，特别是农业中常用的唑类(如芬布康唑和丙环康唑)用于植物保护。显然，农业中使用的分子与人类中使用的分子不同这一事实与耐药性的出现问题完全无关。Verweij等人进行了详尽的分子研究[13]．作者发现来自烟曲霉属真菌多唑类药物耐药始于1999年，在荷兰出现，6-13%的患者携带该分离物，通过替换cyp31A的98密码子和基因启动子区34 bp串联重复序列等单一耐药分子机制产生耐药。在99%的菌株中检测到这种突变，在土壤和堆肥中发现的菌株与基因有关。坏消息是，来自其他欧洲国家(比利时、法国、挪威、西班牙和英国)的TR/L98H突变报告显示了抗性性状的传播。这一发现对未来的经济影响对公共卫生极其重要。最有可能的情况是，就像对食用动物的抗生素所做的那样，需要制定法规来限制某些类别的抗真菌药物在农业中的使用，尽管防止当前耐药性的传播很可能被证明是一项不可能完成的任务。

承认

我们要感谢意大利乌迪内大学亚历山德拉·阿塞泽博士在筹备这一特刊时所提供的友好援助和投入。作者没有利益冲突申报。

总监Abiola所有c Senok
朱塞佩·a·博塔携手
奥卢塞贡o . Soge

参考文献

1. k·肯尼迪和p·科利尼翁的《殖民大肠杆菌对“极其重要的”抗生素的抗药性:对国际旅行者来说是一个高风险，欧洲临床微生物学和传染病杂志第29卷第2期。12页，1501-1506,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. B. A. Rogers、Z. Aminzadeh、Y. Hayashi和D. L. Paterson，“国家间患者转移和多重耐药细菌感染的风险”，临床感染疾病第53卷，第2期。1, 49-56页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. T. Tangden，O.汽车，A. Melhus和E. Lowdin，“外国旅行是殖民化的主要危险因素大肠杆菌生产CTX-M-type extended-spectrumβ-内酰胺酶:瑞典志愿者的前瞻性研究抗菌药物和化疗第54卷，第2期。9，页3564-3568,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. J. Tham, I. Odenholt, M. Walder, A. Brolund, J. Ahl, E. Melander，“产生超广谱β -内酰胺酶”大肠杆菌旅行者腹泻的病人，”斯堪的纳维亚传染病杂志第42卷，第4期。4，页275-280,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. 杨晓明等，“一种新型金属材料的制备与表征”β内酰胺酶基因,bla_{ndm - 1}和一种具有独特遗传结构的新型红霉素酯酶基因肺炎克雷伯菌来自印度的序列类型14 "抗菌药物和化疗第53卷，第2期。12，页5046-5054,2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. P. Nordmann, L. Poirel, T. R. Walsh和D. M. Livermore，“新兴的NDM碳青霉烯酶”，微生物学的趋势第19卷，没有。12，页588-595,2011。视图:谷歌学者
7. 世界卫生组织，"抗菌素耐药性:今天不采取行动，明天就无法治愈"，2011年4月世界卫生日，http://www.who.int/world-health-day/2011/en/index.html．视图:谷歌学者
8. P. Daszak、A. A. Cunningham和A. D. Hyatt，“野生动物新出现的传染病对生物多样性和人类健康的威胁，”科学(第287卷，第66卷)5452, 443-449页，2000。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. 英国皇家学会，“联合王国传染病的综合方法”(RS政策文件2/09)，http://royalsociety.org/uploadedFiles/Royal_Society_Content/policy/publications/2009/7907.pdf．视图:谷歌学者
10. R. S. Singer，“抗生素耐药性——动物和人类使用抗生素之间的相互作用，”《柳叶刀》传染病，第3卷，第4卷。1，页47-51,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. A. R. Freitas, T. M. Coque, C. Novais等人，“人类和猪宿主共享万古霉素耐药性肠球菌都有效CC17和CC5和粪肠球菌在不可分辨质粒上含有Tn1546的CC2克隆簇临床微生物学杂志，第49卷，第2期。3，页925-931,2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. G. D. Brown, D. W. Denning和S. M. Levitz，“解决人类真菌感染，”科学第336卷，没有。6082，第647条，2012。视图:谷歌学者
13. P. E. Verweij, E. Snelders, G. H. Kema, E. Mellado, W. J. Melchers，“在来自烟曲霉属真菌使用环境杀菌剂的副作用?”《柳叶刀》传染病第9卷第2期。12页789-795,2009。视图:出版商的网站|谷歌学者

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