问发烧:旧但仍然知之甚少的疾病

文摘

Q热是一种细菌感染影响主要是肺、肝脏和心脏。发现世界各地,是由细菌引起的伯纳特氏立克次氏体。细菌影响绵羊、山羊、牛、狗、猫、鸟、啮齿动物和蜱虫。受感染动物摆脱这种细菌在生产品,粪便,牛奶,和尿液。人类通常被吸入被污染的Q热滴发布的受感染的动物和喝生奶。这种感染风险最高的人是农民,实验室工作人员、绵羊和奶制品的工人和兽医。慢性Q热的发展被感染的人超过6个月。通常需要大约20天之后暴露在细菌的症状发生。多数病例是轻微的,但一些严重的病例报告。急性Q热病的症状可能包括:胸痛和呼吸、咳嗽、发烧、头痛、黄疸、肌肉疼痛和呼吸短促。慢性Q热病的症状可能包括发冷、疲劳、盗汗,长期发热,呼吸急促。Q热诊断出患有血液抗体测试。 The main treatment for the disease is with antibiotics. For acute Q fever, doxycycline is recommended. For chronic Q fever, a combination of doxycycline and hydroxychloroquine is often used long term. Complications are cirrhosis, hepatitis, encephalitis, endocarditis, pericarditis, myocarditis, interstitial pulmonary fibrosis, meningitis, and pneumonia. People at risk should always: carefully dispose of animal products that may be infected, disinfect any contaminated areas, and thoroughly wash their hands. Pasteurizing milk can also help prevent Q fever.

1。介绍

Q热是一种人畜共患病所致伯纳特氏立克次氏体,一个专性革兰氏阴性细菌细胞内。最常报道在法国南部和澳大利亚,Q热在世界范围内发生。贝纳特氏立克次c .感染各种主机,包括人类,反刍动物(牛、绵羊、山羊),和宠物,在极少数情况下,爬行动物,鸟类和蜱虫。这种细菌随着尿液排出,牛奶,粪便,和生产产品。这些产品,尤其是后者,含有大量的细菌,成为后雾化干燥。贝纳特氏立克次c .具有高度传染性,只有少数生物可以导致疾病。

因为它的sporelike-life周期,贝纳特氏立克次c .会保持可行的和致命的数月之久。感染可以通过吸入或皮肤接触,获得和直接接触感染的反刍动物是不必要的。罕见的人与人之间传输涉及接触感染妇女的胎盘和输血已报告(1]。性传播也是有可能的(2]。

贝纳特氏立克次c .感染家畜通常没有人会注意到。在人类中,急性贝纳特氏立克次c .感染通常无症状或被误认为一个流感样疾病或非典型性肺炎。在极少数情况下(< 5%),贝纳特氏立克次c .成为慢性感染(3],毁灭性的结果,特别是在既存的患者心脏瓣膜病。因为它的传染性很强的性质和吸入的传播途径,贝纳特氏立克次c .被认为是一个潜在的生物恐怖主义的代理。疾病控制和预防中心(CDC)分类Q热作为一个B类代理。

发现的病原体是除新西兰(1]。细菌是极其可持续和毒性:单个有机体能够引起感染。感染的常见方式是吸入污染的尘埃,接触受污染的牛奶、肉类、羊毛,尤其是生产产品。蜱虫可能将病原体的其他动物。

一些研究表明,男人比女人更影响(2,3),这可能归因于不同的就业率在典型的职业。“风险”的职业包括,但不限于:兽医人员、牲畜围栏工人,农民,采煤,动物运输车,实验室工作人员处理潜在的感染动物样本或参观屠宰场,和那些捕杀袋鼠的过程。

2。历史

它是由爱德华·霍尔布鲁克吊杆(第一次描述了4在屠宰场工人在布里斯班,澳大利亚昆士兰州。“Q”代表“查询”,应用之时,病原体是未知的;这是选择超过建议的“屠宰场热”和“昆士兰立克次体高烧”,避免将消极的含义在养牛业或昆士兰州(5]。

Q热的病原体在1937年被发现,当弗兰克·麦克法兰伯内特·弗里曼吊杆的孤立的细菌从一个病人(6]。它最初被确定为一种立克次氏体。H.R.考克斯和戈登·戴维斯孤立从蜱虫在蒙大拿,美国在1938年(7]。伯纳特氏立克次氏体不再被视为Rickettsiae密切相关,但随着相似吗军团菌和弗朗西斯氏菌属,是一个proteobacterium。

3所示。细菌学

贝纳特氏立克次c .是一种专性细胞内,小革兰氏阴性细菌(0.2到0.4吗μ米宽,0.4比1μ米长)。虽然拥有一个膜相似的革兰氏阴性细菌,它通常不是由克可染色的技术。Gimenez方法通常是用来污渍贝纳特氏立克次c .在临床标本或实验室的文化。自贝纳特氏立克次c .不能在无菌生长中期和长期以来一直从蜱中恢复过来,它已经被分类的立克次体秩序,Rickettsiaceae家庭,Rickettsiae部落的属立克次氏体和罗卡利马体(8]。然而,系统调查,主要基于16 s rRNA序列的分析,表明柯克斯氏体属属属于伽马的细分变形菌门(9),属军团菌,弗朗西斯氏菌属,Rickettsiella作为它的近亲。

贝纳特氏立克次c .表达一个低程度的由dna dna杂交菌株之间的遗传异质性。在不同基因组的大小是非常变量贝纳特氏立克次c .菌株,从1.5到2.4 Mb (10]。无法定位原点功能通过标准方法很可能与这一事实有关贝纳特氏立克次c .可能有一个线性染色体而不是圆形,因此可能没有传统的双向复制(10]。贝纳特氏立克次c .基因序列部分或全部可用的基因库或EMBL的数据库包括23个染色体序列和17个质粒序列。的贝纳特氏立克次c .基因组由兼性36 - 42-kb质粒,其功能仍未确定。

贝纳特氏立克次c .显示抗原变化类似于磨变化的家庭肠杆菌科。相变异主要相关突变的变化脂多糖(LPS) [11]。阶段我是自然阶段中发现受感染动物、节肢动物或人类。它是高度传染性和对应于光滑的有限合伙人。相比之下,二期不是很传染病和串行通道后只能在实验室中获得的细胞培养或孵化蛋的文化。它对应于粗糙的有限合伙人。与第一阶段相比,第二阶段显示一个截断有限合伙人,缺乏一些蛋白质细胞表面因素(12]。

遗传变异在不同贝纳特氏立克次c .证明菌株不同RFLP-based基因组组织,特定的质粒区域,和LPS变化,初步与毒性有关。基因组组织I, II, III与动物有关,蜱虫,或急性Q热病人类隔离,称为急性压力,而团体IV和V与人类有关Q热心内膜炎隔离,称为慢性压力。第六组隔离,从野生啮齿动物获得Dugway(犹他州),是未知的致病性。有限合伙人的各种隔离变化的比较,使用钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳和免疫印迹,导致隔离被置于组织类似于基因组组织(13]。一些调查表明,诱发宿主因素比基因更重要应变变化的解释发生的急性或慢性Q热疾病在人类14,15]。此外,最近的数据表明,遗传变异明显更紧密的与地理隔离的来源与临床表现。

4所示。临床表现

Q热的临床症状通常是亚临床或极温和。在急性感染。潜伏期已经估计有大约20天(范围14到39天)。没有急性Q热的典型形式。因病人的临床症状有很大区别。最重要的诊断线索是流行病学情况。一般来说,三个主要的演讲。这些都是如下。(我)自限的流感样综合征。自限的流感样综合征是最常见的Q热的表现。在西班牙,这种形式的Q热的原因已经证明是21%的集热持续超过1周,不到3个星期。最常见的症状,通常后突然发病,高档发烧40°C (104°F)、疲劳、头痛、肌痛。热的持续时间随年龄增加而增大。(2)肺炎。非典型肺炎是一种急性Q热最普遍公认的形式的。大多数情况下是无临床症状或轻度干咳,发烧,和最小听诊的异常,但一些患者出现急性呼吸窘迫。胸腔积液也可以。发现在胸片是特异性的。上et al。16)表明,3.7%的三级护理教学医院社区获得性肺炎患者在新斯科舍省在5年时间内将贝纳特氏立克次c .,这是类似于以色列利伯曼等人的结果(5.8%)(17]。(3)肝炎(肝脏的炎症)是急性Q热的主要形式,它主要体现为肉芽肿性肝炎。症状的持续时间从10到90天不等。死亡率范围从0.5至1.5%,这取决于系列(18]。(iv)肝炎。三种主要形式的肝炎可能遇到:传染病hepatitis-like形式的肝炎与肝肿大但很少黄疸,无临床症状肝炎和来历不明的长期发热特性肉芽肿在肝脏活组织检查19]。(v)其他表现。还可以有许多其他急性Q热的临床表现:斑丘疹的或紫癜的疹在10%的病人18),心包炎和/或心肌炎(经常是致命的),和严重的头痛。无菌性脑膜炎或脑炎,这发生在0.2 Q热病患者的1.3% (20.),很少伴有痉挛和昏迷。Polyradiculoneuritis、视神经炎、hemophagocytosis溶血性贫血,瞬态发育不全的贫血、甲状腺炎、肠胃炎、胰腺炎、淋巴结病模仿淋巴瘤、结节性红斑,骨髓坏死,抗利尿激素分泌不当,mesangioproliferative相关肾炎antiphospholipid抗体,和脾破裂是常见的急性Q热的表现(21]。

慢性感染:慢性Q热最初被描述为发病后持续超过6个月。它发生在大约5%的患者感染了贝纳特氏立克次c .,可能会在不知不觉中月年后急性疾病。在慢性Q热的形式,贝纳特氏立克次c .在巨噬细胞繁殖,一个永久rickettsemia导致高水平的持续的抗体。一般来说,心是最常涉及的器官,紧随其后的是动脉,骨骼,和肝脏22]。心内膜炎患者通常发生在以前的瓣膜损害或免疫力低下的人23]。心内膜炎慢性Q热代表3%的病例在英格兰和里昂,法国(24),15%在马赛,法国25),年度发病率为0.75情况下每100万人口在以色列26]。临床上,这种疾病通常表现为亚急性或急性血液culture-negative心内膜炎(27]。不是特定的症状。动脉栓塞发生在大约20%的患者(28]。疣状赘生物是很少被经胸廓的心脏超声。他们通常是光滑和结节性(27]。由于缺乏特异性症状,诊断常常是延迟12到24个月,导致死亡率增加。慢性Q热的其他症状包括动脉瘤或血管移植物感染25),可能孤立肝炎并发肝纤维化和肝硬化22),骨关节炎和骨髓炎(29日]。罕见的心包积液(30.),肺间质纤维化、肺可见,lymphoma-like演讲中,淀粉样变,球蛋白血症引起混合已经在文献中报道。

怀孕期间问发烧。急性和慢性Q热都怀孕期间被描述。在哺乳动物中,贝纳特氏立克次c .在怀孕期间经历复活,因此负责较高的流产,早产和低出生体重(31日]。在人类中,孤立的从一个女人怀孕的胎盘2年后急性Q热的一集[32),但一些病例报告。临床上,尽管大多数情况下似乎无症状(33),并发症可能复杂的疾病,如在子宫内胎儿死亡(34)、胎盘炎或血小板减少症(35]。虽然子宫内的传播贝纳特氏立克次c .已经记录,先天性Q热的后果仍有待确定。

5。流行病学

问全世界热是一种人畜共患病。水库是广泛但只是部分已知和包括哺乳动物,鸟类,和节肢动物,主要是蜱虫。虽然一个重要储层似乎小野生啮齿动物,最常发现人类感染的来源是农场动物如牛、山羊和绵羊等。宠物,包括猫(36),兔子,狗,也被认为是城市爆发的潜在来源。猫是怀疑作为一个重要的储层贝纳特氏立克次c .在城市地区,可能是城市爆发的来源(37- - - - - -39]。在加拿大,6 - 20%的猫有反贝纳特氏立克次c .抗体(36]。野生老鼠一直怀疑在英国作为一个重要的储层(40]。所有这些哺乳动物感染时,摆脱desiccation-resistant生物尿液,粪便,牛奶,出生,尤其是产品(41]。复活的感染发生在怀孕期间雌性哺乳动物。问发烧导致山羊和堕胎,次数少、绵羊和导致牛的生殖问题42]。高浓度的贝纳特氏立克次c .(10⁹细菌/ g(组织)中发现受感染动物的胎盘。由于其抗物理代理,可能与它的孢子形成过程(43),贝纳特氏立克次c .长期生存的环境。

在感染人类,结果从吸入污染的气溶胶污染的羊水、胎盘或羊毛。因此,Q热是一个职业危害。风险最大的是人与农场动物接触,但也面临风险与被感染的动物实验室人员工作。当寻找的来源贝纳特氏立克次c .曝光,调查员应寻找与产妇或新生动物接触。哺乳动物也减少贝纳特氏立克次c .牛奶中,因此,食用生奶可能的感染源(44]。Q热性传播已经证明在鼠标45和人类一直在怀疑46]。人际传播的零星病例接触后被感染临产的妇女已报告,疑似发生了直接的气溶胶传播。它还被证明通过经胎盘的发生传播,导致先天性感染(34),通过皮内接种,通过输血(47]。蜱传播贝纳特氏立克次c .国内哺乳动物而不是人类[41]。贝纳特氏立克次c .人类在生活中可能会持续无症状地。然而,怀孕、心脏瓣膜异常,血管动脉瘤或假肢,血液透析(48],和免疫缺陷,包括艾滋病[49),可以促进活化的休眠状态贝纳特氏立克次c .。

在欧洲,急性问更频繁地发烧病例报道在春天和初夏。他们可能发生在所有年龄,但他们在男性比女性更加频繁。问发烧通常是良性的,但死亡率发生在1 - 11%的病人患有慢性Q热(50]。贝纳特氏立克次c .在世界各地流行除了新西兰(51]。由于临床表现是非常多形性和非特异性,问发热的发生率在人类中可能是低估了,和诊断特别依赖于医生的意识Q热病的症状和一个可靠的诊断实验室。在法国南部,5例心内膜炎是由于的8%贝纳特氏立克次c .和急性Q热的流行是每100000居民(50例18]。Seroepidemiological调查表明,18.3%的献血者在摩洛哥,突尼斯的26% (52在津巴布韦),37% (53),44%在尼日利亚54非洲东北部),10 - 37%,14.6 - 36.6%在加拿大不同区域22)反贝纳特氏立克次c .抗体。大暴发的问发烧也被报道在在西班牙的巴斯克地区55在瑞士],[56),在英国57],在柏林,德国58]。

此外,大量的荷兰问发烧病例报道自2007年以来,有超过3700人类病例报道2010年3月通过。感染山羊奶制品农场被认为是疫情的来源,和大多数人间病例在该国南部地区已报告(59]。

6。实验室诊断

血培养通常是消极的(注意,虽然可能,试图从血液隔离生物是一个危险的练习;例问发烧了在实验室技术员)。

贝纳特氏立克次c .可以看到在涂片或冰冻组织准备常规吉姆沙染色剂。组织病理变化符合甜甜圈granulomata肝脏和骨髓可以观察到,但这些都不是特定的贝纳特氏立克次c .。他们也可以发生在霍奇金淋巴瘤、伤寒、巨细胞病毒感染、传染性单核细胞增多症和别嘌呤醇过敏症。

大多数情况下,Q热诊断基于抗体检测阶段I和II(急性和恢复期的血清配对之间);4倍增加补体固定抗体效价与二期抗原发生和收益率最高的特异性。这需要一个基线示例和另一个样本在3 - 4周。因此,血清学测试不是有用的强烈但可能后来确诊:血清转化通常发生天7至15和21天几乎总是存在的。

3用于诊断血清学的技术包括间接免疫荧光(IIF)(选择法)、补体结合,酶联免疫吸附试验(ELISA)(相当于IIF)。如上所述,显著的浓度可能需要2 - 4周出现。实验室值相差很大,因此临床医生必须解释结果按照当地标准(60]。

拉乌尔血清学检查等人建议患者治疗后2年valvulopathy后急性感染(61年),而希利等人推荐串行测试每4个月为2年,在那些额外的调查阶段升高1免疫球蛋白G(免疫球蛋白)滴度大于80062年]。Maurin和拉乌尔建议如表所示1(63年]。

血清学的跟踪检测第一阶段免疫球蛋白g滴度上升1:800或更多可以执行每三个月两次。如果检测到,多角度和血清实时聚合酶链反应(PCR)技术可以为了执行诊断心内膜炎(61年,63年]。月初敏感性可能低至18%的疾病。

解释Q热病血清学挑战关于不整合来自不同参考实验室的血清学的结果(64年]。这些结果应该用于隔离,和他们解释应该应用于适当的临床背景。假阳性血清的结果可能发生在军团病和钩端螺旋体病。

IIF的发现在急性Q热包括以下。(我)免疫球蛋白和IgM对二期抗原(65年]。(2)二期IgM(1): 50或更多;通常检测不到4个月后但可以持续12个月或者更多。(3)第二阶段的免疫球蛋白1:200或更多。(iv)第二阶段的滴度1:100或更少的诊断急性Q热不太可能。(v)在法国一个参考实验室,这些值显示100%的特异性。

IIF发现慢性Q热包括以下。(我)免疫球蛋白和IgA对第一阶段抗原(65年,66年]。(2)第一阶段的免疫球蛋白1:800或更多被认为是心内膜炎的诊断(主要修改杜克标准之一)。(3)二期IgM滴度较低或缺席。(iv)二期免疫球蛋白浓度通常大于1:1600;他们可以持续12年后爆发。(v)临床治疗的主要预测判据检测第一阶段免疫球蛋白小于1的效价:200。

补体结合不如IIF,敏感的和特定的时间比IIF积极性可能需要更长的时间。也使用不同的截止值。免疫球蛋白水平通常在3年。

在急性Q热,至少anti-IgG效价是200,anti-IgM效价水平至少是50。在慢性Q热,第一阶段anti-IgA效价大于50,和第一阶段anti-IgG效价大于800。

在某些参考实验室,聚合酶链反应(PCR)技术可以用于组织标本,如心脏瓣膜切除、敏感性大于血清化验,但这些都不是一般商业上可用。贝纳特氏立克次c .生物可延长组织即使抗菌治疗(66年]。虽然存在争议,但血清PCR可用于诊断急性Q热疾病的前2周。还应该留给血清反应阴性的患者在随后的两个星期,不习惯晚于4周后开始(62年]。

7所示。预防

在美国,问热暴发造成主要从涉及兽医职业暴露,肉类加工厂工人,羊和奶制品工人,牲畜的农民,和研究人员设施住房羊。预防和控制工作应该向这些群体主要和环境。

应该使用以下措施预防和控制的Q热。(我)教育公众关于感染的来源。(2)妥善处理胎盘、生产品、胎膜,流产胎儿设施住房绵羊和山羊。(3)限制谷仓和实验室使用的房屋可能被感染的动物。(iv)只使用巴氏杀菌奶和奶制品。(v)使用适当的程序装袋、高压灭菌法和洗衣服的实验室。(vi)接种疫苗(在可能的情况下)个人从事研究与怀孕的羊或生活贝纳特氏立克次c .。(七)进口动物检疫。(八)确保控股设施羊应该远离人口密集地区。动物应该经常进行抗体检测贝纳特氏立克次c .,和其他的措施防止气流占领的地区。(第九)顾问人员风险最高发展慢性问发烧,特别是人与先前存在的心脏瓣膜病或个人血管移植。

Q热病的疫苗,成功地保护了人类在澳大利亚职业设置。然而,这种疫苗不是商用在美国。人希望接种疫苗,应该首先有一个皮肤测试,以确定之前接触的历史。那些以前被暴露贝纳特氏立克次c .不应该接受疫苗,因为严重的反应,局部注射疫苗的面积,可能发生。疫苗用于动物也被开发出来,但不是在美国。

8。治疗

强力霉素是第一线治疗成人,儿童和患有严重疾病。治疗时应立即启动Q热疑似病例。强力霉素或其他以外的使用抗生素四环素与严重疾病的风险更高。强力霉素是最有效的防止严重并发症发展如果开始在病程早期。因此,治疗必须仅根据临床怀疑和实验室结果返回之前应该开始。如果病人治疗疾病的前3天内,发烧一般72小时内消退。事实上,失败对强力霉素表明病人的病情可能不是由于Q热病。重症病人发烧解决之前可能需要更长时间。抵抗doxcycline没有记录(3]。

没有角色预防性抗菌药物在预防Q热病后一个已知的曝光和症状出现前;尝试预防可能会延长几天潜伏期,但不能预防感染的发生。患者应该接受至少3天后发烧消退,直到有证据的临床改善。标准治疗的持续时间是2 - 3周3]。

建议使用强力霉素治疗Q热在各个年龄段的孩子或重病住院。不像老一辈四环素、强力霉素还没有被证明导致染色的恒牙,和大多数专家认为强力霉素治疗的好处Q热8岁以下的儿童患有严重疾病或人住院大于牙齿染色的潜在风险。轻度疾病的孩子不到8年的年龄可能接受复方磺胺甲恶唑,但治疗应该转向强力霉素如果他们的病情恶化。

在危及生命的情况下对强力霉素过敏和怀孕的患者,医生可能需要考虑替代抗生素。治疗孕妇被诊断为急性Q热病,一旦怀孕期间每日复方磺胺甲基异恶唑已经证明可以显著降低胎儿产生不良后果的风险(3,67年]。

推荐治疗成人慢性Q热是:强力霉素100毫克每12小时,羟氯喹200毫克每8小时。标准治疗的持续时间是18个月(3]。

9。结论

尽管描述60年前,问发热疾病仍然知之甚少。其相关水库似乎任何哺乳动物,但蜱虫也可能水库。临床表现非常多形性,包括严重的形式与预后不良。多数情况下,急性病例出现无症状感染,流感样综合征,肺炎,或肝炎。宿主因素可能起着重要的作用在慢性疾病的发展,可能现在作为blood-culture-negative心内膜炎或受感染的动脉瘤。尽管其确切的发病率是未知的,很可能问发热的病例数是低估了。因此,必须考虑诊断不明原因发热的情况,特别是如果发烧复发后接触可能污染的哺乳动物。最好的测试诊断是那些允许细菌的直接检测。它们包括壳牌瓶细胞培养、PCR扩增和immunodetection组织活检标本。所有这些技术都需要一个3级生物安全实验室和受过训练的人员由于极端的传染性贝纳特氏立克次c .。在长期情况下,允许直接检测的技术贝纳特氏立克次c .在血液或组织应该使用治疗的开始。至于间接具体诊断,使用的技术应该是非常敏感的,应该在病程早期检测抗体。尽管许多技术已经被描述,免疫荧光测定的参考方法。这是非常特殊和敏感。急性Q热病,诊断会确认一个免疫荧光试验效价大于或等于截止值(每个地理区域必须确定)或四倍增加抗体效价检测到免疫荧光试验、补体结合,ELISA,或者microagglutination。的存在交叉反应的抗体应该调查cross-adsorption紧随其后西方免疫印迹。

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