文摘

与当地传播甲型流感(h1n1 - 2009),这是经常受到学校的孩子,大多数情况下确定在长途一国之内的和国际旅客已经成人。摘要本研究以暂时的灭绝概率之间的关系和年龄相关性下一代矩阵,关注assortativity的影响。首选混合捕获作为一个好的近似不均匀混合的assortativity人口。我们表明,nonmaintenance主机(即的贡献。,a host type which cannot sustain transmission on its own) to the risk of a major epidemic is greatly diminished as mixing patterns become more assortative, and in such a scenario, a higher proportion of non-maintenance hosts among index cases elevates the probability of extinction. Despite the presence of various other epidemiological factors that undoubtedly influenced the delay between first importations and the subsequent epidemic, these results suggest that the dominance of adults among imported cases represents one of the possible factors explaining the delays in geographic spread observed during the recent pandemic.

1。介绍

在2009年初首次发现以来,一种新的流感病毒(h1n1 - 2009)已经引起了全球大流行。尽管国际传播的快速创建各种流行病学挑战,如量化应变的传播潜力和毒性的早期阶段大流行期间(1,2迄今为止,取得了许多重要的见解(3]。大流行之前,接触网络的重要性,阐明传染病的流行病学动态一直强调与应用程序严重急性呼吸系统综合症(SARS),性传播感染和其他直接传播疾病4,5]。年龄特异性2009年甲型h1n1流感的传播,显示的相关性联系异质性(6- - - - - -9]。尽管微分攻击率在不同年龄组h1n1 - 2009有多个解释因素,包括不同年龄组易感性和免疫力10- - - - - -12),年龄相关性联系也被认为是与更高的易感性相关感染和传染性一旦感染儿童(13]。这是全社区流行的后果常常由学校暴发(7h1n1 - 2009],而攻击率最高的学龄儿童在世界的各个部分(8,11]。网络模型是用来描述时间的变化各年龄段病例组成的大流行期间,发现一种新型流感病毒的攻击率往往是最初偏向儿童,然后转向成人(14]。

吝啬的简化的一个非自治接触网络的复杂性可以被近似获得适当量化年龄相关性下一代网络的矩阵。这是通过使用下一代矩阵,方阵与通用的条目,在同龄组二级病例的平均数量由一个主在同龄组在一个完全易感人群。离散化实足年龄到少量的年龄组,矩阵,,h1n1 - 2009量化使用age-stratified流行病数据(2,6,7,15]。的年龄相关性有两个重要的性质理解流行病动力学。首先,的主导特征值对应于基本的繁殖数量,(16),经常产生阈值条件,也就是说,可能当且仅当大流行。第二,最后一部分主机类型被感染,给出的解决方案(17]。一个重要的使用优化疫苗接种战略的发展在大流行(18,19和大流行期间20.]。

本研究调查年龄相关性下一代矩阵之间的关系,,一种新型病毒的入侵到人口多,而迄今为止还没有被很好地澄清。而这个主题已经部分探索通过渗滤理论(5),从流行病学的角度解决这个问题是很重要的使用一个简单的模型,可以更容易安装爆发的观测数据的问题。更具体地说,我们检查assortativity的影响,也就是说,优惠混合不同的主机类型(在这里,年龄),流行灭绝的可能性,因为年龄相关性人类接触网络是高度选择性接触的调查(21,22]。这样一个选型网络是让疾病比非选型更容易渗透的(23),得到的发现越来越优惠混合组件的简单模型,如我们往往更容易让流行病成长(24]。

除了这些问题,本研究调查的角色年龄进口的感染病例的当地国际长途旅行一国之内的或产生增长的当地流行病。作为一个实际的例子,2009年甲型h1n1流感大流行的年龄相关性传播被认为是,我们在下一节中首次提出我们的研究动机。

2。材料和方法

2.1。研究动机

图1(一)显示了第一次进口的引入的延时情况后续增加的2009年5月1日在香港本地传输(25]。尽管进口数量的情况下,花了39天观察第一个本地收购的案例。图的解释1(一)受到多种因素的影响,如确定,季节性等生态因素和疾病控制27),但与许多其他国家在当地流行指数增长才开始一段时间后第一个进口情况。香港煽动特别严格的检疫措施,但最近的一项研究比较了在当地国家之间的传输延时和没有条目筛选表明,与大量相关的条目筛选措施没有延迟在当地传播的开始28]。

图1 (b)显示每周住院率由于h1n1 - 2009在三个沿海地区在荷兰(26]。住院激增首先看到的是在阿姆斯特丹鹿特丹紧随其后。的住院率峰值Zeeland发生三周后在阿姆斯特丹。之前可能会有各种解释延迟指数增长,空间异质性,特别是,在图1 (b)可能是与不同的感染者流入和本质上在每个地区不同的传播模式。尽管存在各种可能的因素解释图1 (b),很明显,时空动力学不同步甚至在这个地理上有限的国家,因此,图1 (b)至少表明,随机效应可能不会被无关紧要的民族内的传播。类似的大量延迟区际传播中也发现了seroepidemiological研究的结果在英格兰(29日]。

两个数字1(一)和1 (b)表明延迟导致或区际国际传播,但从索引数量足够高的均匀情况下,重复随机灭绝不太可能作为一个解释。更可能的原因是在本地和进口之间的年龄分布情况下的对比:而进口病例主要是成人(30.),本地传输经常受到学校的孩子。,成人比孩子更容易旅行,和那些25岁以上占超过一半的情况下在日本进口(30.]。同样的,成年人也更有可能是传播一个国家内部的来源,尤其是在运动的距离变得更长。然而,成年人可能会造成二次传输比孩子在当地设置(2,6,13,15),使其至关重要的理解微分的灭绝概率感染树从一个典型的子索引和一个典型的成人指示病例。因为assortativity调节的频率在群体间的传输,研究assortativity的影响评估提供了一种自然的大道。因此,在本文中,我们使用一个简单的随机模型澄清的儿童和成人不同的角色导致大流行及其相关性assortativity。

2.2。进化枝灭绝的典范

我们采用multitype分支过程的概率近似灭绝的进化枝感染来自单个索引病例(31日]。考虑一个庞大的人口是完全敏感,要有两个亚种群,也就是说,儿童和成人。为简单起见,我们成年人忽视免疫力。在这篇文章中,我们标签儿童成人1型和2型。让()是传染性的回收率的类型和 出生率(即。,the rate of new infection) of type感染者由单个类型造成的被感染的个体在最初阶段的一种流行病。我们认为当一小部分感染者的类型入侵一个完全易感人口众多。考虑到大型和(假定)完全易感人群,和小的初始infectives数量,损耗的敏感股票可以忽略和爆发的最初阶段解释为一个多元出生和死亡的过程(32]。对于数学方便,我们假设生成时间是指数分布的,因此,。这种假设是常见的许多区划的模型,虽然它的现实主义是可疑的。该方法考虑线性化方程组的流行病早期的粗糙近似主机类型,但是映射下一代的类似的方法使用一个方阵可以使用显式网络模型(33]。除了上述假设,我们假设age-specificity完全归因于感染率,因此传染期被认为是一个常数独立的主机类型。因此,如果我们进一步忽略各年龄段易感性和传染性,只有通过接触的频率决定在和年龄群体。

让随机向量代表儿童和成人感染者的数量的人口th的一代,我们认为这一过程作为一个multitype分支的过程。假设一个人的类型的概率感染的下一代,儿童和成年人,我们定义的概率母函数 之后的研究(32,34),生成函数用一个指数是由分布式发电时间 为。自被认为是独立于主机的类型,,(2)简化 进化枝的感染,来自初始索引情况下灭绝概率1当且仅当的主导特征值小于或等于团结,也就是说,(34]。

让被灭绝的可能性,因为单一个别类型的感染介绍了人口。的灭绝概率的非负根方程 标准的分支过程模型,每一个二级类型的情况下生成的主要情况下成为一个独立的子流程的祖先类型(重启个人)表现在相同类型相同(31日,35]。因为这个乘法的性质,我们有灭绝的可能性 整个进化枝的初始矢量。

two-host人口,人口组成的儿童和成人,灭绝的概率给定一个孩子或成人被感染的个体,和,满足 换句话说,考虑到下一代的矩阵是已知的,灭绝的概率计算问题给出一定数量的感染者的主机和在零代取而代之的是解决问题的两个二次方程有两个未知参数。有四种可能的组合解决方案(6迭代)包括复数,但我们发现唯一非负实数范围内的(见[31日,页18]),除了组合。

2.3。定量的插图

灭绝的概率是追究以下三个不同的场景。首先,获得一个灭绝概率的概述和h1n1 - 2009 (6使用发布的估计)解决从墨西哥(6)和日本(2]。近似原始的成一个two-host人口,我们使用 墨西哥, 对日本。最初估计的主导特征值是1.58和1.22,分别。应该注意的是,孩子集团在墨西哥被认为是14岁,在日本19岁。假设繁殖数量,可能范围从1.2 - -1.62,36),我们重新调节下一代矩阵 在哪里是繁殖数量。

第二,在墨西哥与assortativity进一步检查。的元素的被参数化是 在哪里的相对大小分组人口(例如,)。和最初被描述为各年龄段的易感性和传染性6),这些也可以被视为所谓的比例混合组件。混合比例的生物学解释,不管自己的类型,一个人可以从任何个人(即获得感染。从主机,二次传播来是由主机)。介绍最重要的参数在目前的研究中,通常被称为“喜欢”或“优惠”混合37,38]。虽然喜欢混合的原始定义词有更广泛的意义,在(10)代表联系留给类内混合的比例,和()代表联系的比例混合比例。如果混合,称为完全选型(图2)。如果混合对应随机混合(不过应该注意,混合矩阵还包括一个适当的混合组件)。实证估计的从墨西哥是0.50,95%置信区间虽广泛:0 - 0.72 [6]。因此,我们检查灭绝的概率的敏感性,和,不同的在0 - 1和的范围在1.2到-1.6之间。其他参数都是固定的,,(6]。

第三,阐明卓越的成年人之间的旅行者的实际意义,我们检查的敏感性灭绝的概率在各种成人旅客的比例和。具体地说,我们认为灭绝的概率给定一个小十箱的进口零代独立进入大量易感人口infection-age 0(即。,immediately after their own infections: for simplicity, we ignore the infection-age distribution of imported cases at the time of invasion in the present study, because its realistic incorporation enforces us to account for the epidemic dynamics in exporting countries and thus, the exporting country and travel distance for each imported case would be required [39])。在10例,我们不同的成人病例数量从0到10,并检查的灭绝概率(5)。

3所示。结果

图3显示了灭绝的可能性,和使用发布的估计和在(7)和(8)。在两个面板,使用估计从墨西哥和日本,灭绝的概率,给出一个成年的情况下,总是似乎高于,因此进化枝的引入造成的感染成人指示病例比从一个孩子可能是自限性指数的情况。的估计和使用发布的估计分别为73%和61,墨西哥()和81和93%,分别为日本(),表明繁殖数量在1.2 - -1.6的范围不是远离临界水平和变化的影响在灭绝的大流行。读者应该注意二分的生硬的人口分为两个亚种群,这将更详细的网络结构(例如,通过将人口划分为很多类型的主机)往往会产生更高的灭绝概率(2,5]。此外,而本研究假设一个指数分布式发电时间,一个更现实的描述,例如,gamma-distributed代时间,往往捕获overdispersion后代分布更适当的40,41),因此又产生了一个灭绝的可能性高于显示。

图4检查灭绝的可能性,和的函数,类内的比例混合。如预期的随机混合的解释,和是等于与。然而,对于人口类内混合,演化支从成年人更有可能灭绝,达到100%。这是由于下一代矩阵(7)和(8)涉及典型储层动力学(42]:孩子充当维护主机(),其中传输可以自己维护的,而成年人构成nonmaintenance主机集团(),因此,两组之间的相对混合,一个成年人指数情况下不会导致大流行。灭绝的概率,,因为一个孩子指数情况下,达到最低在0.4 - -0.5的范围,虽然这个概率不是很敏感。这样的可能导致“混合”的人口,从而使孩子指示病例涉及儿童和成人中等情况下有效。

图5检查10指数给出的灭绝概率情况下的函数和成人的比例指标情况。灭绝的概率与随机混合,给定一个索引情况()%(例如,71%)。10指数给出的灭绝概率情况下的随机混合人口是独立于成年人的比例,(与),表明大流行几乎是不可避免的,没有任何干预。然而,随着assortativity增加,成人的比例指数的增加情况下促进了灭绝。63%的垂直参考线表示经验观察的成年人比例(即。,那些年龄≥15年(7)所定义的6在日本])在所有输入性病例(30.]。在这一比例,灭绝的概率估计的1% - -58%10索引从0到1的情况。指数10例,结果是独立的成人比例指数的情况下,因为和(),无论成人的数量,灭绝概率 也就是说,随着混合变得越来越多的选型,成年人的初始数量的贡献,大流行的风险变得不那么重要,而且,成年人的比例增加间接降低了,导致灭绝的概率增加。即使我们把整个人口分成更多的亚种群,这种观点认为只要主机类型的兴趣无法维持疾病本身,也就是说,当寄主专一性的繁殖数量,(42]。当然,如果,为。

4所示。讨论

本研究调查了灭绝的下一代矩阵和概率之间的关系,运用一个简单的模型,可能被视为一个完整的网络模型的近似。模仿异构混合占优先混合,通过一个假设assortativity灭绝的概率是源自超前性分支过程模型。作为一个实际的例子,依赖的时代的传播甲型流感(h1n1 - 2009)被认为是,将人口划分为儿童和成人。通过定量的插图,它已经表明,给定一个成人指示病例增加而灭绝的可能性,至少对于遗传性类似流感的疾病。虽然这个练习使用几个简化的假设,一个正式的假说可以解释一个缓慢的区际和开发国际传播的h1n1 - 2009世界人口即使在当今高度移动。,而实证观察局部传播延迟可以受到很多因素的影响,包括已有的免疫力,公共卫生干预措施和季节性,成年人之间的旅行者的主导地位是一个可能的解释的高概率的灭绝,并可能发挥重要作用在描述(图的根本原因1)。自本研究采用三个简化的假设(即。,(1)the crude dichotomization of hosts into two different types, (2) the adoption of exponentially distributed generation times, and (3) ignorance of infection-age among imported cases), the probability of extinction is likely to have been underestimated. The extinction probabilities become higher with more precise network structure (e.g., due to localized burnout of susceptible individuals) and more detailed natural history of infection [5,40,41]。

三个实际意义是来自我们的运动。首先,适当assortativity的重要性,亡国灭种的概率凸显了重要需要考虑这方面当量化下一代矩阵大约模仿异构人口。每当下一代矩阵的统计推断为直接传播疾病,估计框架应该占选型混合。而社会接触的调查显示,年龄相关性接触模式高度选型(20.,21),接触的定义太广泛可以实用的疾病,和更现实的选型混合合并及其精确估计应该是未来研究的主题。

第二,强调了与应用程序、会计的年龄特异性监测国际和区际流动模式和其使用的统计推断流行病动力学是至关重要的。例如,全球航空运输的最佳网络,分析了这对h1n1 - 2009 (43),但一个完整的描述全球动力学应该更好的特定年龄段占旅游模式。此外,而进口来自墨西哥的情况下被利用做统计推断(如空间backcalculation)的发病率在墨西哥6,44,45),本研究强调关键需要检查age-specificity相关的框架,以便最终全球动力学可以被描述为一个multihost metapopulation模型(46,47]。

第三,作为一个疾病控制的含义,尽管成年人控制进口的情况下,我们应该记住,更重要的目标主机仍然是孩子。如果严格的边境管制措施,例如,减少旅行和运动限制在所有传入的乘客(48),采用控制策略与高度致命的新型病毒,促进激进的削减的目标主机travel-induced疾病的孩子,至少在疾病与类似的下一代矩阵,最近的大流行。

虽然不均匀混合的角色人口传染病的传播已经使用随机建模方法研究,以往的研究大多集中在最终流行大小及其相关性疾病控制策略(49,50]。此外,数量有限的研究平均灭绝了的概率的概率在不同类型的主机(例如,通过权重的相对人口规模类型特定的灭绝概率)(24,49]。本研究强调了捕获type-specificity指数情况下的重要性估计灭绝的概率的影响,考察assortativity灭绝。总之,我们相信我们的简单锻炼成功插图nonmaintenance主机的减弱作用导致大流行当assortativity很高,表明关键需要捕捉assortativity造型最初流行疾病的入侵。

5。结论

与本地传播的h1n1 - 2009经常受到学校的孩子们,输入性病例主要是成年人。该研究调查了年龄相关性下一代之间的关系矩阵和灭绝的可能性,关注的角色nonmaintenance主机和灭绝assortativity在流行的影响。首选混合假设捕捉assortativity简单得多的方式比全面接触网络模型,允许蒙特卡罗的计算分析。nonmaintenance主机的贡献大流行的风险减少的混合模式变得越来越选型,以便增加nonmaintenance主机之间的比例指数情况下增加了灭绝的可能性,如果临时面对重复输入。这些结果帮助我们制定一个假设的主导地位成年人在进口情况下可能的原因之一是观察大量的延迟区际和2009年流感大流行的国际传播。捕捉assortativity的重要性估计下一代矩阵是突出显示。

确认

的工作支持h . Nishiura日本科学技术振兴机构(JST)转眼间程序。a·r·库克是感谢新加坡国立大学支持他的研究。支持b . j .整流罩哈佛传染病动力学中心从美国国立卫生研究院的传染病模型代理研究项目(批准号1 U54 GM088558)。