CNS病毒疾病的动物模型：来自诞生疾病病毒模型的实例

抽象的

由神经促菌RNA病毒引起的诞生疾病病毒引起的诞生疾病病毒是一种痛苦，从无症状到致命的脑膜炎，自然和实验感染的是经过实验感染的Warmblood（哺乳动物和鸟类）物种。在20世纪80年代开始于1980年开始的马匹和研究中的第一次临床描述后，在20世纪80年代的诞生疾病到人类神经精神病疾病中，实验感染的啮齿动物已被用作检查行为，神经药物和神经化学反应对病毒挑战的模型不同的生活阶段。这些研究有助于了解CNS病毒损伤对行为，发育，癫痫和神经变性疾病的脆弱性的作用，以及对拟议的和仍有争议的人类疾病的评估。

1.介绍

为什么我们需要为嗜神经病毒研究的动物模型？有一天，人类脑功能成像可以在我们的物种提供了可靠一致的实验，或遗传标志物可能对病程或漏洞的预测效度。然而，直到详细的神经解剖学，分子和细胞的变化需要了解中枢神经系统病毒致病成为这些方法的访问，将需要动物模型来评估代理特异性和neurovirology的一般原则。

1985年，基于对精神病学患者的1.6％（16/979）（16/979）的BDV抗体的检测，提出了诞生疾病病毒（BDV）作为双极情感障碍的病因试剂[1]，对小实验室动物的BDV感染的工作很好。到1988年，当病毒涉及情感障碍和精神分裂症时[2[实验工作正在扩大，在体内动物研究中越来越依赖。小实验动物可以容易地感染并在短暂可预测的时间内展示疾病的迹象。大鼠和小鼠提供了特定的优势，因为啮齿动物神经系统已被广泛映射。及时，使用选择动物模型将阐明许多病毒损伤和破坏行为的神经生物学底物，并有助于测试BDV可能是人类神经精神疾病的原因。在诞生的疾病病毒研究中使用行为动物的使用实验史是本综述的主题。

2.诞生疾病病毒的历史

Borna病（BD）是18世纪和19世纪中欧的马匹和绵羊的散发性，流行脑炎，描述为hitzige Kopfkrankheit1885年在德国萨克森州的博尔纳镇，骑兵的“热头病”[3.-5.］.在马匹中，认识到各种综合征，包括兴奋性和多动，运动和姿势障碍[4.那6.那7.］.虽然通常是致命的，但在BD的表达和进展中有足够的变异性，提示宿主、年龄、毒株和感染方式可能影响疾病。临床特征是否因宿主属性或免疫状态而异，将由兽医病理学家和病毒学家进行跟踪研究。

在实验性BDV感染中的工作，在1960年代的大鼠中开始了[8.]在1970年代和1980年代加速了大鼠，以及小鼠，兔子，树泼妇和恒河猴。曾经曾经横跨物种的特点[6.］.例如，大鼠显示过度活跃的运动，行为障碍和悲惨的迷宫学习[9.-12.]，而大多数品种的小鼠无症状[13.］.恒河猴表现出多动，攻击性，去抑制行为，那么冷漠[14.和树泼妇，灵长类动物较低，表现出异常的性和社会行为[15.］.对于BDV的研究，小型实验动物正在成为一种实验上容易获得的、更便宜的、可复制的替代品后验尸大型家畜农场动物研究。

早期的实验动物工作中使用的菌株V，吉森应变他/ 80（黑森/ 80）或野毒株：从马最近死于脑悬浮野生型病毒。应变V源于自然感染的马于1929年应变五获得第一制备如马脑匀浆野生型病毒，然后发展成为一个兔适应BD病毒[3.[较晚的大鼠或鼠标适应新生大鼠或小鼠的序列脑段[11.］.他/ 80是另一个马衍生的BDV分离物，首先由胎儿接种和胎儿兔脑的培养物制备，然后通过预期实验物种的新生儿的连续脑通道大鼠或小鼠调整[10.］.

报告扩大自然主机范围后不久[5.[展示BDV的广泛实验宿主范围，提出了病毒与人类神经精神疾病的报道。从1985年的提议，诞生的疾病病毒是躁狂抑郁症的病因症[1]，将诞生疾病病毒链接到人类情感障碍，精神分裂症，CNS炎症和退行性疾病的大量报道。关于人类疾病的协会和争议是在几个全面评论中进行讨论的[16.那17.］.与人类疾病早期协会推动了发展和BD动物模型系统和测试范例的进一步扩大。动物模型可以用来解决非常具体的问题，博尔纳病病毒是否是人类神经精神疾病的病因或辅助因子，例如，基于血清学检测和传输标准，或识别疾病的生物标志物的发展。

此外，动物模型可用于推进更多抽象的调查线：神经渗透病毒是否会阐明神经系统功能和可塑性的方面。Because BDV was associated with psychiatric diseases of man in the late 1980’s, diseases with no underlying histopathology by standard microscopy techniques of the time, investigators began to consider whether infection by a non-lytic, slow-growing, neurotropic virus itself could render CNS pharmacologic and neurochemical changes. The background and experimental paradigms for ascertaining the validity of virus-induced neurotransmitter effects were already in place, due to widening knowledge of the functional anatomy, neuropharmacology and neurochemistry of prefrontal, motor, reward, and limbic circuits rendered by animal models developed during the 1980’s and 1990’s [18.］.成瘾和精神病学的动物模型是神经生物学中最强大的一些。对实验感染的啮齿动物的运动、行为或认知障碍的记录[9.-12.那19.那20.]和灵长类动物[14.那15.[导致在特定电路，神经递质或药理学范式的背景下研究这些综合征。换句话说，神经（神经递质）系统方法来解决病毒性发病机制中的问题，例如BDV如何引起受影响物种中的运动和行为障碍。该方法将严重依赖行为测试。

3.Adolescent-Infected老鼠

在实验感染的青春期大鼠中，BDV引起多相综合征，其特征为多动、运动障碍、刻板印象、兴奋性、刺激敏感性、自残，随后是肌张力障碍、运动失调、麻痹、癫痫发作和早衰[9.那19.］.有趣的是，疾病的早期阶段类似于大鼠的精神兴奋剂敏化或过量。看起来像表观多巴胺（DA）过量或敏感性的综合症，可以用特定的药理学药物探测诞生的大鼠疾病，以确定行为的神经药理学基础。对多巴胺能Psychistimulistants的行为超敏感性D- amphetamine [19.]和可卡因[21.使用光电池笼显示用于自动活动记录和用于研究大鼠的Amphetamine剂量反应曲线的行为评级尺度。

作证精神敏感性敏感性，然后研究了多巴胺能蛋白质电机和奖励电路中感染的前后作用。在尼格松体系中，存活纹状体神经终端中的部分da Deafferentation和补偿多动[19.]连同酪氨酸羟化酶（TH）和过度代谢TH黑质纹状体突起[多动22.适用于运动过度高速度和兴奋剂敏感性的基础。减少多巴胺D2和D3受体，但在纹状体中保留了D1受体数（尾状韧带和核常压）[19.那23.BD Rat的电动机障碍和后期逐步肌瘤衬垫底层。降低D2纹状体受体和减少的间接纹状体途径吞吐量，结果是亨廷顿疾病的主要病理，人类的摩托综合征。多动症和无所畏惧的行为与前额DA电路的代谢变化有关[24.]，虽然认知下降与前脑胆碱能损失有关[25.那26.是阿尔茨海默病的一种病理。

神经药理学和神经化学变化支持BDV与多巴胺能底物的人类神经精神综合征之间存在联系的可能性，如精神分裂症、锥体外系(运动)障碍、成瘾或胆碱能底物，如痴呆。使用非典型神经安定剂氯氮平或D1受体拮抗剂SCH23390成功治疗双相障碍大鼠的异常行为，为感染的神经药理学后果提供了进一步的证据[19.]，减少了Lesch-Nyhan患者的自残行为。

由于青春期大鼠的多巴胺系统还不成熟，所描述的递质水平、合成和分解酶以及受体数量的变化可以反映直接、间接的病毒效应，以及早期病毒侵害的一些塑料后果。然而，对早期接触病毒的神经发育后果最广泛的评估是对新生儿感染的大鼠。出生时脑内感染的刘易斯大鼠是第一个由病毒引起的自闭症谱系障碍模型。

4.Neonatal-Infected老鼠

感染新生期大鼠博尔纳病是全球性的神经发育障碍与精神异常，发育迟缓，并通过反射，姿态，平衡，姿势，步态的行为测试，测量社会学习困难，学习和娱乐[27.-29.］.在新生儿感染的动物中，神经病理学的发展大致与小胶质细胞增殖和MHC(主要组织相容性复合体)I类和II类、ICAM(细胞间粘附分子)、CD4和CD8分子表达的时间进程平行[30.］.炎症、存活和促凋亡信号从生命早期开始驱动大脑重塑。高度可塑性的系统，如单胺(多巴胺，去甲肾上腺素和血清素)显示出包括减少血清素传递的变化[31.-33.]，是自闭症和抑郁症的重要联系。注册早期生命反应和程序（如小脑和海马）的解剖系统被永久改变[28.那32.那34.-39.］.事实上，在大鼠中，早期BDV感染在大脑中没有相关的细胞炎症反应，产生许多与自闭症谱系障碍儿童相同的神经解剖学、神经化学、神经免疫和行为变化。显著的平行变化或后遗症包括小脑发育不良、海马齿状回溶解、早期海马血清素缺失、社交(游戏)行为、情绪(慢性焦虑)和认知(空间学习和记忆表现不佳)领域的异常[40］.

无论是新生儿感染的BD大鼠是否具体模拟病毒效应在子宫内或对婴儿或儿童发展的影响取决于实验问题，以及研究哪些区域、解剖学特征或行为。例如，大鼠的海马齿状回的大部分颗粒细胞是在出生后的第一个月出生的，而人类是在产前出生的[41.］.在这方面，新生大鼠海马的大体结构与晚期妊娠的人类大致相同。因此，海马宏观发育紊乱，小胶质细胞激活功能复杂[30.那42.，神经营养因子和细胞因子信号[28.那43.-45.]代谢和氧化应激（[36.那37.那39.]，还描述于成人感染的动物中，[46.那47.]）直接相关在子宫内病毒暴露在人。

或者，其他结果措施具有与中枢神经系统病毒暴露或损伤的产后或早期生命后果的相关性。例如，海马分子层中的Synapse密度在大鼠后21个后几天和7-10个后几个月内达到成人水平[41.］.在初期中获得的残疾的结构原因与突触生长相关蛋白GAP-43的减少有关，突触甘露苷[48.]，connexin36 [49.]，BDV P24磷蛋白与神经突生长促进剂的结合，AMPHERELIN / HMG-1 [50.在新生儿感染的大鼠中发现另一方面，海马依赖的学习和记忆在大鼠出生后15-16天建立，在人出生后4-5年建立[41.那51.]，使得学习的测试可以模拟病毒暴露在童年的广泛跨度的后果。收购空间和厌恶学习，显示出很差，如新生儿感染的BD大鼠成熟[12.]，与海马中的NPY（神经肽Y）表达增加有关[52.］.由于转基因大鼠海马在转基因大鼠的海马过表达的情况与空间学习缺陷相关[53.[Bd大鼠的结果与NPY上调是一致的，是一种病毒诱导的受损学习的神经化学原因。结果反映了在寿命中具有高度塑料的认知神经递质系统的变化，有助于我们对童年学习中神经肽的理解。

5.小鼠

小鼠在几种重要方式促成了病原体与行为的行为和基因之间的间隙。转基因技术已经启用了对疾病中个体诞生蛋白的作用的研究，分子遗传小鼠模型已经建立了宿主敏感性和疾病结果的机制。

基于BDV磷蛋白星形胶质表达的转基因小鼠模型，降低了BDNF(脑源性神经营养因子)水平、血清素受体转录本和突触密度，行为异常类似于新生大鼠感染[54.］.在神经元或星形胶质细胞中表达BDV核蛋白的转基因小鼠对均型感染和疾病的敏感性降低了[55.］.

使用遗传和分子遗传小鼠模型研究了诞生疾病的免疫决定簇[56.］.类似于大鼠的小鼠可以通过脑接种感染BDV，一旦天然BDV分离物被大鼠脑中的序列通道调整57.］.大多数实验室的小鼠菌株会发展为持续性感染，但仍保持良好[57.］.MRL菌株小鼠是一种例外，在青少年感染后发育脑膜脑肺炎和过度活跃的，不安的行为[13.］.与大鼠一样，小鼠的严重临床疾病是由MHC I类限制细胞毒性T细胞的介导的[58.］.野生型MRL小鼠在新生儿感染时，会出现抗病毒CD8+ T细胞介导的症状性疾病微生物蛋白 - 敲除缺乏CD8 + T细胞的MRL小鼠仍然很好地[58.］.在另一个微球蛋白缺陷菌株C57BL / 10J，也缺乏CD8 + T细胞，BDV-小鼠发育持续的非细胞溶解感染与含有病毒抗原的大多数海马神经元。只有具有高转录物水平的干扰素-γ的小鼠（IFN-）可诱导蛋白IP-10，CXC趋化因子和Chemattractant用于CXCr3 + T细胞，在空间记忆和海马功能的水迷宫试验中表现出差的性能[59.那60.］.没有海马神经元丢失或发育不良的中枢神经系统感染区分了新生小鼠和新生大鼠的感染，并确定了IFN-的作用关于行为和学习时，海马显然完好无缺或没有感染的结构损伤。

进一步的研究发现，BDV易受IFN的抗病毒作用的静脉化物种中的差异老鼠IFN-在大鼠细胞系中阻断或减少比人类IFN -从人和非人类灵长类动物的细胞限制或清除病毒[61.］.

6.大鼠或小鼠？

向鼠标的转变从未完成。在许多实际方面，大鼠优于小鼠，如复杂行为或脑电图研究的对象。基因沉默的生物策略，如小干扰RNA技术，可能会使一些实验室重新使用老鼠。

与此同时，BD大鼠仍然可以对基因的理解做出贡献如果已知疾病的人类基因，环境的脆弱性就会产生问题。例如，在人类中，癫痫易感性与抗抑郁肽启动子区多态性或低抗抑郁肽表达基因型有关[62.］.在动物体内，海马体中的抗啡肽系统可以调节兴奋性[63.］.在青少年感染的双相障碍大鼠身上，我们成功地验证了海马齿状回中因暴露于青春期病毒而导致的抗抑郁肽表达减少导致癫痫反应的假说。癫痫效应与齿状回颗粒细胞层缺乏甲酚有关，因此再现了癫痫的神经化学标志物，即低甲酚张力[64］.

7.结论

精心挑选的动物模型可以成为强有力的工具，在破坏行为揭示如何中枢神经系统病毒感染的结果。行为研究（使用光电笼，视频跟踪，操作性的措施，脑电图和遥测，在家里笼和测试情况发展ethnograms的）的方法是不是通常的程序和病毒研究人员的实验性的词汇。然而，研究BDV有助于改变这种状况。超过二三十年间许多实验室对BDV工作已经说明的是取得了重要的见解发病主题和测试程序的选择。对青少年感染鼠的工作表明感染可引起如何在情感行为和认知能力的长期变化。对新生大鼠的工作表明大脑发育过程中的感染是如何导致的行为和认知能力的长期变化。有研究对小鼠显示大脑发育过程中感染可引起遗传上易受伤害的个人这些参数的长期变化。总之，研究表明，BDV导致与病毒接触的时间与遗传背景和/或神经系统的发育成熟疾病转归实验感染的药物种类及病灶效果。该治疗的人治疗的精神疾病或抑制感染的啮齿类动物的异常行为同样的药物。下一步骤可以是更多地利用基于相关的遗传变异型号为神经精神障碍与结果研究感染。 It is anticipated that work on BD in animal models will continue to elucidate aspects of nervous system function and disease.

致谢

作者的实验室已由NIH Da 00376，NS 042307，Charles和Diane Karp Foundation以及曼尼托巴省大学医疗集团提供支持。

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跨学科对传染病的观点

感染对神经系统和精神病疾病的作用

抽象的