Chlamydophila肺炎感染和它在神经系统疾病中的作用

文摘

Chlamydophila肺炎是一种细胞内病原体负责不同的急性和慢性感染。最近在生物学和深化知识的使用越来越敏感和特定的分子技术允许的示范c .肺炎在许多人患有不同疾病包括心血管疾病(动脉粥样硬化和中风)和中枢神经系统(CNS)疾病。尽管如此,仍然有很多悬而未决的重要问题方面的作用c .肺炎在启动动脉粥样化或在疾病的进展。越来越多的证据问题的参与慢性神经系统疾病的病原体,尤其是在阿尔茨海默病(AD)和多发性硬化症(MS)。单核细胞可能交通c .肺炎穿过血脑屏障,中枢神经系统,诱发神经炎症的生物。的示范c .肺炎通过组织病理学,分子和文化技术公元晚发性痴呆提出了中枢神经系统感染c .肺炎和广告之间的关系neuropathogenesis。尤其是医学患者的子集,c .肺炎可能诱发慢性大脑持续感染作为辅因子在疾病的发展。衣原体的作用在精神或神经行为障碍的发病机制包括精神分裂症和自闭症是不确定的,零碎的,需要进一步确认。

1。介绍和背景

衣原体分类学的分类到自己的订单吗衣原体目一个家庭,衣原体科,一个属衣原体其中包括四个物种:c . trachomatis c .肺炎Psittaci,c . pecorum。的两个物种,c . trachomatis和c .肺炎在人类,是常见的病原体,但传播的路线,易感人群,临床表现明显不同。尽管其他物种主要发生在动物c . psittaci可能也与人类呼吸道疾病。1999年,一个新的分类分类,提出了重命名衣原体肺炎作为Chlamydophila肺炎(1]。然而,建议改变的分类命名法Chlamyadiaceae家庭没有被普遍接受和目前使用的名字都是由不同的作者。

c .肺炎人类呼吸道疾病的常见原因,首先从结膜孤立的孩子在台湾1965年,但直到1980年代早期,科学作为一种独特的识别衣原体物种和成立于1983年作为主要呼吸道病原体分离时喉咙的华盛顿大学的一个大学生。最有可能的是,c .肺炎主要是在人和人之间传播的呼吸道没有任何动物宿主(2,3慢慢地)和感染传播。潜伏期是几周,超过许多其他呼吸道病原体(4]。感染蔓延在家庭的时间跨度较短,然而,从5到18天5]。像其他衣原体物种,c .肺炎有独特的两相的生命周期两种形式,功能和形态不同,进行有序交替:基本的身体(EB)、传染病和新陈代谢活动负责附加到目标宿主细胞,促进其入口和网状体(RB),一个非传染性流产和新陈代谢活跃复制的细胞内形成二分体和整理成EBs然后释放的细胞裂解。一般来说,这可能是异常的发展步骤导致可行的持久性,但非可培养的衣原体在长期感染细胞。在细胞培养条件下,发育周期的持续时间2 - 3天,根据应变,当细菌有分化回到EBs和细胞外介质被释放。在自然感染,情况要复杂得多,正常的发展衣原体很容易受到干扰。生活脱离宿主细胞细胞质中衣原体包涵(nonlysosomal泡),c .肺炎能够创建一个细胞内的利基在它促进宿主细胞生存或死亡,调节调节宿主细胞信号通路,并绕过宿主细胞的防御机制。因此,c .肺炎可以诱导持续感染由于主机无法完全消除病原体(6- - - - - -8]。由客人未能根除疾病包括建立的慢性感染状态c .肺炎内化成单核细胞后,进入静止状态与间歇时间的复制和抗原变异、生产热休克蛋白(休克)和促炎细胞因子能够逃避宿主防御和引起组织损伤(8]。慢性感染和临床的持久性是密切相关的。在慢性感染一种不同的途径。在宿主防御的压力下生物体的代谢过程都消失了。c .肺炎在这种状态下被称为神秘的身体(CB)。这个长期悬而未决的感染,可以持续了几十年,也可以启动自身免疫的恶性过程。的形式在很大程度上,这种疾病可能取决于宿主的基因遗传。这就是为什么许多慢性疾病的形式由感染引起的c .肺炎继承的特点。人们认为宿主免疫力与个人传统危险因素,血清学标记c .肺炎感染和遗传易感性可能发挥重要作用在控制衣原体感染。一种慢性c .肺炎感染增加的表达自己kDa热休克蛋白60 (HsP60),尤其是当他们是欣快。微生物HsP60的宿主免疫反应可能逐步引导,导致自身免疫人类HsP60,因此,一些慢性疾病如哮喘的发展(9动脉粥样硬化或冠状炉疾病(冠心病)的临床表现4,9- - - - - -14]。确切的发病机理和毒性研究衣原体受到阻碍,因为基因转移方法对这些微生物尚未开发。尽管这个关键实验的限制,大量的信息在细胞内生成的衣原体生长和发育,以及衣原体感染对宿主细胞生理学的影响(15]。像大多数细胞内病原体,c .肺炎干扰正常的细胞凋亡信号通路,可能导致长期的坚持和慢性炎症在中枢神经系统(CNS)系统。然而,目前尚不清楚它是如何发生的:在某些情况下,这些微生物诱导细胞凋亡或坏死,但在其他情况下他们抑制细胞凋亡15,16]。决定的情况下衣原体抑制或激活宿主细胞死亡反映几个重要的致病因素,包括急性或慢性感染是否在进步和胞内衣原体增长是否会经历一个高效感染周期或停滞在非生产性增长条件下(16]。细胞内的生长周期衣原体是复杂的和几个增长期权是可能的,这取决于宿主细胞类型,特定的环境条件在宿主细胞和组织的性质是影响。有可能是由细胞内凋亡活动在某种程度上控制增长的状态衣原体,它可以影响任何或所有这些注意事项16]。

数据的分布seroprevalence泄露的患病率c .肺炎感染随着年龄的增加。抗体c .肺炎开始出现在学校的年龄,但是很少在5岁以下的儿童,除了在发展中国家和热带国家。抗体盛行率迅速增加5到14岁,二十岁的时候达到50%,继续缓慢增加到70%到80%在60到70岁的4]。这似乎表明,大多数人都感染和感染。c .肺炎占6% -20%的成人社区获得性肺炎(CAP) (3,4),但涉及其他参与合并感染细菌制剂在大约30%的成人病例的帽4]。一些研究也指出可能的协会c .肺炎感染和急性发作的哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。然而,近年来,除了呼吸道疾病,越来越多的出版物的检测报告c .肺炎在慢性extra-respiratory疾病。事实上,最近的深化的生物学知识衣原体和使用越来越敏感和特定的分子技术,允许展示的存在c .肺炎DNA在许多人患有不同疾病除了心血管(动脉粥样硬化和中风),如骨关节炎和中枢神经系统疾病。这个设置的能力c .肺炎感染各种人类细胞如上皮、内皮、平滑肌细胞以及巨噬细胞,单核细胞,淋巴细胞,表明系统性传播接触呼吸道感染。当然,的存在c .肺炎DNA在外周血单核细胞(PBMCs)强烈表明,这样的传播可以发生在许多不同的组织(17]。c .肺炎感染已经被证明可以促进单核细胞的轮回通过人类大脑内皮细胞,表明有机体可以进入中枢神经系统的机制。这也许可以解释生物体的交付到中枢神经系统,导致慢性损伤(18]。

本文解决了潜在的和底层机制c .肺炎感染能扮演一个角色在不同的神经系统疾病,研究流行病学和方法论研究中研究将突出显示。建议未来的研究和潜在的标准化工具和协议。

2。c .肺炎感染、动脉粥样硬化和脑血管疾病

2.1。c .肺炎和动脉粥样硬化

如果大的数据量支持的角色c .肺炎在动脉粥样硬化,同样重要的是重量c .肺炎最近发生在脑血管疾病。动脉粥样硬化疾病和血栓形成的机制并不完全清楚。第一个报告之间的联系c .肺炎感染和动脉粥样硬化是Saikku et al。2]。患者免疫球蛋白G抗体特定c .肺炎被证明是在心肌梗死、冠心病风险增加,有统计上的显著差异在抗体的病人的频率与控制。随后,其他报告关于seroepidemiological特定抗体之间的联系c .肺炎和动脉粥样硬化动脉数家网站使用回顾,横断面和前瞻性研究,证实了之间的联系c .肺炎和动脉粥样硬化19]。总的来说,这些seroepidemiological研究显示一些限制因为不同的实验室测量不同抗体类,使用不同的标准来确定血清阳性或测量抗体与其他衣原体可交叉反应的物种。尽管大部分研究micro-immunofluorescence测试(MIF)用于测量抗体,实验室内部的变化解释结果仍然是一个问题20.,21]。然而,大量的实验数据支持这种病原体的参与动脉粥样化的发病机制(11- - - - - -13]。首先,c .肺炎获得访问期间血管炎症下呼吸道感染。第二,通过粘膜屏障感染肺泡巨噬细胞轮回,给病原体进入淋巴系统,体循环和粥样斑。第三,c .肺炎可以感染多种细胞通常存在于粥样斑,包括冠状动脉内皮细胞、巨噬细胞和主动脉平滑肌细胞。第四,c .肺炎可能会影响动脉粥样化生物学通过调制macrophage-lipoprotein交互。在这种背景下,衣原体lypopolysaccaride(有限合伙人),一个强有力的内毒素组成的革兰氏阴性细菌外膜诱导细胞因子的释放促进白细胞粘附、白细胞迁移,内层的炎症。有限合伙人也被证明有至关重要的作用在脂类代谢22),参与调解的过程由巨噬细胞感染“捕捉”的低密度脂蛋白胆固醇c .肺炎,变成“泡沫细胞”,新形成的动脉粥样硬化病变的“关键细胞”(23]。此外,在体外研究表明,调节分子c .肺炎,包括®2和®1-integrins,粘附分子(ICAM-1 VCAM-1)、血小板衍生生长因子(PDGF),组织因子(TF),早期生长反应因子(EGR-1),似乎对这些事件做出贡献。其中一些与基质金属蛋白酶(MMPs)导致atheromasic斑块的不稳定,和血栓的形成12)和连续可能导致动脉血栓栓塞并发症。之间的联系c .肺炎和冠状动脉粥样硬化的研究也证实,抗体休克蛋白家族成员被发现与持久的个人c .肺炎感染(9- - - - - -11,24,25]。几个研究表明事实上热休克,进化非常保守和存在于微生物和宿主细胞,在自身免疫的发展似乎是重要的。c .肺炎休克蛋白在动脉粥样硬化病变中表达丰度和持久衣原体感染是伴随着HsP60的增加产量。特别是,这种蛋白质,可能代表一个特定的抗原刺激能够引起强烈的体液和细胞免疫反应慢性衣原体感染的免疫病理后遗症(9,10,12,13,26]。在这方面,c .肺炎Hsp60已经证明在急性出血性患者颈动脉斑块的发展建议c .肺炎可能参与动脉粥样化形成和诱导动脉粥样硬化的并发症的炎症通路(激活细胞因子和内皮因子和基质金属蛋白酶)(9]。目前,很少有人了解持久诱发宿主的基因c .肺炎感染及其后遗症。HLA单体型标记最近调查患者的冠状动脉疾病(CAD)。在最近的一项研究中,多元逻辑回归分析显示HLA-B * 35等位基因的最强风险基因的结合血清学标记c .肺炎。男性性和吸烟的HLA-B35和标记之间的联系进一步加强c .肺炎感染。有趣的是,HLA-B * 35还发现在芬兰与心血管风险患者(14]。

2.2。c .肺炎和中风

的作用c .肺炎在缺血性中风的发病机制仍然有争议。感染c .肺炎可能导致中风的危险提高CAD、几个问题的解决。一些已发表的研究包括飞行员病例对照“曼哈顿北部中风研究,”专注于之间的相关性c .肺炎感染,由特定的反的血清水平升高c .肺炎(IgA免疫球蛋白和IgM)抗体在MIF测试和中风发生(26- - - - - -31日),在不同race-ethnic组和传统风险因素调整后。MIF的方法被用在大多数以前发表论文,视为一个参考标准c .肺炎血清学。反的浓度升高c .肺炎IgA在主题和免疫球蛋白更普遍比控制急性缺血性中风(26,29日- - - - - -32]。用免疫组织化学染色,其他调查人员证实的存在c .肺炎在70%以上的中风严重颈动脉狭窄患者的动脉内膜切除术标本(33]。其他作者反评估衣原体IgA免疫球蛋白和血清阳性使用ELISA试验,发现在年轻病人血清反应阳性的患中风的风险增加c .肺炎IgA的抗体类而非免疫球蛋白类(34]。这表明IgA抗体的可能性,它只持续3 - 5天的循环,是一个持久的诊断标志,慢性感染(单IgA MIF效价1:16),而免疫球蛋白抗体,产生3到5年了,是老的标志,不活跃的感染(14]。IgA滴度和缺血性中风的风险之间的联系也是根据缺血性中风亚型分层。相比之下不一致的证据的一个协会的IgA滴度和cardioembolic不明原因引起的中风,有一个趋势协会IgA滴度与大血管动脉粥样硬化和腔隙中风,强烈支持的证据c .肺炎导致动脉粥样硬化(30.]。然而,根据先前的共识声明35和其他作者36,37),还没有协议,IgA滴度,反映了慢性持续性感染。首先,具体的半衰期c .肺炎只是几天。第二,测量IgA抗体可能是复杂的打c .肺炎免疫球蛋白抗体和类风湿因子或其他衣原体物种和其他潜在的微生物。第三,MIF,血清学的“黄金标准”可能被高估了过去,不是标准化的,有多个实验室的变化在这个测试的性能38]。最后,假设c .肺炎感染、IgA的升高和免疫球蛋白抗体滴度,不可能与缺血性中风的风险增加有关。然而,这可能有所不同根据缺血性中风亚型,截止值的抗体滴度,和性别。反c .肺炎抗体也评估与CAD艾滋病毒感染者。一项研究表明,IgA和免疫球蛋白水平没有显著差异,没有受试者IgM阳性,表明颈动脉壁的损害不是由于hiv - 1病人c .肺炎(39]。相比之下,其他的研究发现c .肺炎代表了一个进一步的艾滋病毒阳性患者心血管疾病的危险因素与低CD4细胞计数和高艾滋病毒负荷(40)和高甘油三酯血症的共存c .肺炎感染显著增加动脉粥样硬化的风险[3倍41]。

许多研究解决的问题,特别是PCR分子工具是否可以用来检测衣原体DNA脑血管动脉粥样硬化病变。动脉粥样硬化病变的结果提供了一个一致的数量和血液标本1500多名患者不同的内部pcr分析,发现非常变量。PCR不是标准化的,这种方法往往会产生假阳性结果。在此设置,需要标准化的PCR方法和评估他们的敏感性,特异性和预测值。一般来说,没有共识如何嵌套PCR (n-PCR)技术可以控制(42]。pcr已被证明是CAD的预测,当用于检测c .肺炎DNA在PBMC,表明细菌DNA的检测PBMC可能是一个有效的代理标记来识别个人血管内衣原体感染的风险(43]。最近,c .肺炎DNA和衣原体测量有限合伙人在97年的12个月期间急性CAD患者。c .肺炎DNA在PBMC中发现8例(8.2%)患者在最初的住院急性CAD和9例(10.6%)患者在3个月。c .肺炎DNA拒绝在稳定状态和恢复期。这些发现表明细菌的作用在CAD的急性期(44]。试图根除c .肺炎心血管疾病患者,包括“Azytromycin和冠状动脉事件研究”试验,都失败了(45- - - - - -47]。见以前的研究抗生素治疗的持久状态完全是耐火材料45)和首选antichlamydial药物甚至可能诱发衣原体的持久性在特定条件下(46]。在缺乏功能治疗策略,衣原体的假说贡献atherogenetic过程既不能因此被根除的研究证明,或者被推翻,并更好的理解衣原体病理学为了目标实现之前需要特定的衣原体抗原的临床研究新的有效的抗生素治疗。

在总结的决定性作用c .肺炎心血管疾病感染尚未牢固确立。尽管大量的实验室和临床研究已经完成的角色c .肺炎在动脉粥样硬化的进展,一些重要的问题仍未得到解答。最重要的是,目前尚不清楚c .肺炎细菌是一种无辜的乘客粥样斑还是积极参与动脉粥样硬化疾病的发生或发展。要回答这个问题,需要精心策划的研究来进一步描述链接的分子机制c .肺炎血管疾病。特别是,HsP60需要进一步探索作为一个潜在的原因和治疗的目标。人类antichlamydial干预研究的早期结果部分符合的决定性作用c .肺炎在疾病过程中。

3所示。c .肺炎、神经退行性脱髓鞘疾病

的能力c .肺炎坚持长期在单核细胞和巨噬细胞在组织中,绕过杀菌和氧化应激的机制,激活的内皮细胞粘附分子和细胞因子的生产过剩,表明它可能参与开发或发展的某些中枢神经系统的急性和慢性炎性疾病。事实上,近年来越来越多的证据有关的参与c .肺炎在神经系统疾病已经逐渐增加。这是支持特定的基因材料的检测microrganism患者脑脊液(CSF)的多发性硬化症(MS)、阿尔茨海默病(AD),脑膜脑炎和神经行为障碍(4,6- - - - - -8,18]。

3.1。阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是一种最严重的痴呆疾病随着年龄的增加的人口。与萎缩/相关的疾病死亡的神经元在大脑的特定区域和一般出现在两个形式:一种早发性主要是由基因决定的,和一个更常见的迟发性的广告(负载),这是一个non-familial,进行性神经退行性疾病,是现在最常见和严重的老年痴呆症。两个家族的定义神经病理学和零星的广告包括神经炎的老年斑(NSPs),(β淀粉样蛋白的主要组成)蛋白质和神经原纤维缠结(非功能性测试),被修改的主要组件τ影响神经突触和nerve-nerve蛋白质、细胞通讯。遗传、生化和免疫分析在一定程度上提供了一个较详细的了解这些实体(48,55]。这种疾病通常最初表现为短期记忆逐渐丧失,后来发展到主要的认知功能障碍。后者可以采取不同的形式,行为紊乱,失去方向,语言障碍,和日常生活的障碍56]。发病率估计原油广告范围从7.03到23.8每1000人年57,58]。范围很可能归因于不同的人口研究和案例研究方法。AD的发病率随着年龄的增加,两种性别,但有明确的指示是否存在性别差异。广告似乎更常见的妇女中,大约有三分之一的发病率和患病率女性高于男性(59- - - - - -61年]。在美国使用不同年龄组发病率投影的一项研究预测事件情况下将从1997年的360000例增加到114万年的2047 (61年]。尽管广告的阿尔茨海默在1907年发现,病理学和神经退化的原因不是未知的。感染中枢神经系统的刺激炎症反应,可能导致神经退化62年]。几组调查了各种传染性病原体和广告之间有一定的联系,但这些已被接受为病因疾病发展或恶化的神经病理学。有趣的观点来自于一项研究发现单纯疱疹病毒1型(1型单纯疱疹病毒)感染的危险因素的发展广告主题表达的载脂蛋白e4个等位基因(63年,64年]。病毒包括麻疹病毒、腺病毒、慢病毒和其他几个人最初考虑但丢弃后(65年,66年]。细菌病原体包括c . trachomatis柯克斯氏体属burnettii Mycoplamaspp和螺旋体67年,68年)也一直在调查,驳斥了有关neuropathogenesis参与广告。朊病毒也已经考虑然后排除(69年]。第一篇报道之间的关联c .肺炎感染和加载来自Balin et al。48]。他发现大脑90%的广告是积极的c .肺炎评估高度敏感和特定PCR和生物体中检测出大脑的不同部分(海马、小脑、颞叶皮层和前额叶皮层)展示广告病理学或多或少的变量的强度(55]。电子显微镜(EM)结果显示c .肺炎像粒子包含EBs和苏格兰皇家银行的脑组织和免疫组织化学分析显示强大的标签部分中最受广告影响大脑的情况下,虽然没有标签的控制。此外,检测和可视化的一个部分c .肺炎在中枢神经系统的细胞,与斑块和神经元纤维缠结,RNA转录c .肺炎表明新陈代谢活跃的生物通过rt - pcr在冷冻组织样本和生物被孤立于组织和细胞培养中传播。在报告中,一个强大的协会APOE -4基因型和c .肺炎感染被发现在58%(11/19)患者广告暗示,如反应性关节炎所示,APOE -4基因可以促进的某些方面c .肺炎病理学在广告48]。Balin研究报告收到了大量的公众关注和科学并试图复制在母亲找到了全世界著名的实验室。两个独立的调查(Ossewaarde et al ., 2000和马赫尼et al ., 2000年未公开的数据)c .肺炎在AD患者的大脑PCR和免疫组织化学,验证Balin的结果。然而,冲突的结果被发现在后续研究不同作者使用相同的过程,但不同的协议在大脑石蜡包埋组织(49- - - - - -53前发现(表)试图重新验证1)。这些研究产生了矛盾的结果可能由于不同的诊断标准和诊断工具。人口患者组之间的差异,如地理位置、季节死亡和机构的历史也可能占这些对立的结果。AD患者中包括Balin研究中,可能是最近接触到c .肺炎,也许在机构设置,因此会在高系统性风险从呼吸道蔓延到网站在中枢神经系统内,在先进的广告病理已经存在(70年]。扩展的这些发现,杰拉德,两年后,证明了这一点c .肺炎在80%的广告样本两使用底漆和11.1%的控制目标衣原体(1046,0695)基因。广告例(平均年龄79.3岁)和控制(65.9年)年龄sex-matched尽可能,但控制是年轻,22.7%是男性54]。广告中的生物又可行的大脑作为评估文化的生物样本;此外,rt - pcr分析确定主要rRNA基因转录c .肺炎指示生物的代谢活动的组织。有趣的是,免疫组织化学分析也表明,星形胶质细胞,小胶质细胞和神经元作为宿主细胞c .肺炎在大脑的广告,感染细胞被发现在靠近NSPs和非功能性测试的广告大脑(图1)。最近,培养的星形胶质细胞和小胶质细胞也显示c .肺炎显示一个活跃的、不持久,生长表型可能伴随的毁灭的裂解宿主细胞的一部分终止循环(71年]。研究Balin之后的几年里,一些实验发现对AD的发病的机制提供了见解。首先,一个拥有APOE -之间存在的关系4个等位基因和病理学c .肺炎(72年),c .肺炎负载在大脑广告随APOE基因型(73年]。第二,感染人类微血管内皮细胞的培养c .肺炎抒发增加蛋白质的表达相关访问生物中枢神经系统包括N-cadherin和b-catenin [74年]。第三,occludin的表达,与紧密连接相关蛋白,是减毒的c .肺炎来华的细胞。第四,感染c .肺炎通过嗅觉通路nontransgenic年轻女BALB / c小鼠通常不开发广告,表明促进细胞外amyloidlike斑块(的生产1-42)老鼠的大脑提供一个独特的模型研究零星的广告,这表明这个模型可能是一个主要触发广告病理学无创性路线接种后(75年]。自c .肺炎在呼吸道,怀有偏爱感染上皮细胞,嗅neuroepithelia在鼻腔感染是一个可能的目标。进入这些上皮细胞后,潜在的损害和/或细胞死亡可能发生在主要的嗅球和嗅皮层,从而为进一步逆行神经损伤(55]。

由于衣原体慢性感染的未定性的特点是“衣原体持久状态”传统antichlamydial代理,有几个临床试验确定抗生素治疗的有效性c .肺炎在广告。第一次随机、安慰剂对照、多中心临床试验来决定是否执行3个月的强力霉素和利福平可以减少患者的认知功能下降的广告显示显著减少认知衰退在6个月和不正常的行为在3个月,在抗生素组比对照组(76年]。虽然这些观察不显示中枢神经系统感染之间的因果关系c .肺炎消除慢性c .肺炎感染和广告neuropathogenesis,开放的进一步调查。在这方面,动物造型需要详细定义如何衣原体感染可能导致AD-related中枢神经系统病理变化,并提供一个更好的理解感染参数。体外小鼠模型研究表明,金属蛋白衰减化合物(李大使)促进细胞外老年斑的溶液化和间隙组成的β-淀粉样蛋白。antiprotozoal金属螯合剂的作用在广告氯碘羟喹,已报道减少β-淀粉样蛋白斑块,可能通过与铜和锌螯合相关联,目前正在临床试验治疗作为潜在的广告(77年,78年]。阿尔茨海默氏症和感染周围的科学知识c .肺炎仍在增长。标准化的诊断技术肯定会允许更好的可比性研究。然而,其他系统性感染应考虑潜在的捐助者AD的发病机制。

3.2。c .肺炎和艾滋病痴呆

许多作家探索的可能性c .肺炎参与其他神经退行性疾病比阿尔茨海默氏症。然而现有的数据少之又不重要。其中以痴呆,一项研究由我们小组探讨了复杂(ADC)和艾滋病痴呆之间可能的联系c .肺炎(79年]。ADC是一种HIV-derived神经病理障碍的特点是感染巨噬细胞和小胶质细胞细胞并释放促炎细胞因子的实质(80年]。在这个报告中,c .肺炎是中枢神经系统中标识采用聚合酶链反应对吗c .肺炎MOMP和16 s rRNA基因4(17.4%)23日感染艾滋病毒的患者诊断为艾滋病痴呆ADC第三阶段根据方案复杂,尸检证实。序列分析显示显著的同源性c .肺炎相比c . trachomatis和c . psittaci。此外,意味着高水平的CSF特定的反c .肺炎抗体和c .肺炎抗体ELISA特定的索引值显著升高也发现在这些病人。这些发现表明,虽然隔离的低并不代表的频率c .肺炎参与中枢神经系统损伤的因果关系,在晚期感染艾滋病毒,增加单核细胞包含的“贩卖”c .肺炎大脑可能携带这种生物生产力的主要水库的网站艾滋病毒复制和感染艾滋病毒的病人导致神经元损伤(79年]。此外,病人可能存在的可能性的子群在这个生物不是谁,对于动脉粥样硬化和其他衣原体疾病,一个无辜的旁观者,“但可能生存和复制在CNS巨噬细胞不能排除8]。

3.3。c .肺炎和多发性硬化症

女士疾病是一种假定的自身免疫性慢性炎性疾病引发的原因不明的中枢神经系统感染人群的环境因素。通常影响1到每1000人1.8,每年超过3000人死于与进一步估计每年发病率的成本超过25亿美元。在美国,疾病的患病率是每年250000到350000例97年]。多发性硬化(MS)的病理特征是代表脱髓鞘斑块面积脱髓鞘和血管周围神经胶质过多症(98年]。急性病变显示血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润的巨噬细胞和髓鞘膜的吞噬作用。连续的分解和髓鞘的再生已经证明在进步斑块(女士99年]。toll样受体(TLR)密切参与多种神经退行性和脱髓鞘疾病包括女士展示了明显的发现病变女士TLR表达增加。从医学患者PCR研究表明小胶质细胞表达通常1 - 8 [One hundred.]。此外,健康的白质MS患者不包含通常,活跃的病变与高表达的TLR3和TLR4小胶质细胞和星形胶质细胞。相比之下,后期活动病变也包含星形胶质细胞轴承表面TLR3和TLR4 [One hundred.]。这表明,早期病变的特点是小胶质细胞渗透,而星形胶质细胞也活跃在后来女士病变。然而,TLR3和TLR4的精确作用激活这些病变是未知的。通常可以识别各种微生物高度保守的地区包括(其分子模式)c .肺炎从而刺激的炎症反应导致病原体的清除101年]。未发表我们的研究结果发现主要的mRNA的表达TLR-2在外周血和地而不是患者脑脊液从SM RR形式,表明他们的联合活动可能是至关重要的调节和激活cellular-mediated在慢性感染的免疫反应c .肺炎(102年]。根据流行病学的观察,提出了暴露于环境因素,如传染病,结合遗传易感性可能与发病机理[女士103年]。女士的风险提高了6号染色体上的特定基因在MHC的面积,人类白细胞抗原(HLA)在人类身上。特别是HLA-DR和hla dq基因,参与抗原表示,这种疾病的发展紧密相关。然而,尽管这种疾病的风险比异卵在同卵双胞胎(约30%和5%,分别地。),获得的低和合率在同卵双胞胎表明非基因因素有助于病因学女士。在此设置中,aetiopathogenesis疾病是复杂和女士仍然争论不休。到目前为止,约20微生物包括病毒一直在与这种疾病(104年]。从血清学筛查技术在这些研究不同PCR和检查质量和数量的控制差异很大。最新的病原体与女士有关c .肺炎(105年- - - - - -110年]。斯等人报道的第一个证据表明潜在的作用c .肺炎发病机制(女士作为候选人106年]。一年后,一个更大的来自同一组强烈的研究证实,CSF的示范c .肺炎更频繁的在医学患者比在控制其他神经疾病患者(反应)107年]。特别是,c .肺炎女士获得了文化隔离在24/37(65%)和3/27(11%)的生命患者CSF单一聚合酶链反应(PCR)为主要外膜蛋白(MOMP)是积极的在36/37(97%),和在5/27(18%)的生命的病人,而CSF反c .肺炎免疫球蛋白是检测到酶联immunoadsorbent测定(ELISA) 32/37(86%)女士和0/27(0%)的生命。这一创新出版后,许多研究表明,c .肺炎感染可能与女士有关,而其他研究发现没有联系(108年,109年]。近年来,有很多的证据可能的作用c .肺炎参与疾病女士支持部分由seroepidemiological文化、分子、免疫和治疗研究。然而,它也确实没有太多研究,认为对生物体的作用首先,女士有些报告记录c .肺炎血清阳性有关的风险女士累进形式(SP和PP),但只是适度的风险与发展[女士110年),其他没有发现血清滴度的抗之间的联系c .肺炎抗体和女士的风险,或者相反,更高的风险开发小组的女士比以前后老年患者疾病发作(111年]。第二,发现生物的女士的复发与崛起的血清学(在喉咙112年]。第三,复发的女士一直指出遵循呼吸道感染,包括喉咙痛、或肺炎临床典型模式引起的呼吸道感染c .肺炎。病原体的隔离,评估文化分析在医学患者脑脊液和脑组织再三失败(113年- - - - - -115年)或者是积极的只有一小部分病人[女士81年,116年]。Dong-Si等人注意到信使RNA的基因转录c .肺炎从医学患者CSF建议积极感染的病原体(91年]。最近,活跃转录有机体的DNA被发现在一个持久和新陈代谢活动状态培养CSF和PBMCs MS患者,但不是在控制95年]。其他研究者能够文化和检测c .肺炎在巴菲外套样本人口健康献血者(117年展示一个衣原体运输率达到24.6%,白细胞内的末梢循环。因为孤立的困难c .肺炎文化、核酸扩增方法如pcr检测已成为微生物的检测的首选方法。然而,PCR过程经常在几个方面可以影响敏感性不同,重现性和特异性,当应用于临床标本的直接测试(86年,118年,119年]。在这种情况下,协作研究涉及不同实验室的存在c .肺炎评估在蒙蔽脑脊液样本,进一步强调了缺乏一个公认的标准PCR协议(120年,121年]。大量的PCR检测的研究没有提供证据c .肺炎DNA在MS患者的脑脊液。这些研究大多是使用单一执行或嵌套(n) PCR针对MOMP或16 s核糖体(rRNA)衣原体基因(11,34,114年,116年,122年- - - - - -124年]。相比之下,来自世界各地的大量的作品提供了明确的参与的证据c .肺炎女士在此设置,数量一致的研究并发现与DNA或信使rna PCR阳性结果积极的利率从2.9%到69%不等(81年- - - - - -91年];(94年- - - - - -96年];(117年- - - - - -126年列在表2。一些报道也证明了更多的频率c .肺炎DNA在Gd患者CSF女士提高病变MRI扫描(87年,89年]。此外,脑脊液检测热休克protein-60信使核糖核酸(mRNA Hsp-60)和16 s rRNA逆转录酶聚合酶链反应(rt - PCR)在患者比女士更频繁的控制意味着高的基因转录的存在,因此,更积极的代谢c .肺炎在女士91年]。2004年,我们小组开发了一种新颖的MOMP基因的扩增计划使用“着陆”技术和分析患者的脑脊液样本女士,其他炎症性神经障碍检测不到发炎(OIND)和迹象神经障碍(宁德)和使用三个基因目标(MOMP 16 s rRNA, hsp - 70)并行实现主要敏感性和特异性(92年]。PCR积极性的MOMP和16 s rRNA CSF有一小部分(37%),女士OIND(28%)和宁德(37%)患者,女士和控制之间没有任何区别。此外,PCR积极性的MOMP和16 s rRNA CSF在复发缓和更频繁(RR)女士比女士累进形式(SP和PP MS)以及在临床磁共振成像(MRI)活跃在临床和MRI稳定的女士,而脑脊液PCR积极性对hsp - 70 RR MS患者中观察到只有三个活跃。因此,它不能排除,在一个特定的子群RR活跃的病人,女士c .肺炎可能在病程早期进入大脑通过transendothelial迁移穿过血脑屏障的激活感染血源性单核细胞,导致持续的炎症免疫激活中枢神经系统内进行。另外,利率升高的存在c .肺炎DNA在这个子集的MS患者CSF可能只是反映了单核细胞的选择性渗透流量进入大脑后激活,从而暗示作用c .肺炎只是一个沉默的乘客。在试图恢复c .肺炎从培养CSF和PBMC隔间针对多种基因的PCR,积极性c .肺炎DNA和mRNA最近被发现在64%的cocultured CSF和PBMCs RR MS患者的疾病活动的证据,而只有3控制DNA为衣原体阳性,表明c .肺炎可能发生在一个持久和新陈代谢活动状态在女士的外围和囊内的两个层面,而不是控制(95年]。在这项研究中并行多个衣原体的分子分析目标基因新鲜CSF和PBMC标本共培养后,表明提高敏感性和特异性的分子工具。值得注意的是,如c .肺炎DNA被发现在PBMCs能够穿过血脑屏障,这些细胞的来源可能是囊内的区分c .肺炎反过来,大脑可能诱发慢性持续性感染作为辅助因子在疾病的发展。最近,在小说比较研究的目的是评估过程的检测c .肺炎DNA在脑脊液中,定性比色微量滴定plate-based PCR-enzyme-immunoassay (PCR-EIA)已经证明比实时定量PCR试验更敏感(TaqMan)和具有敏感性,等于nested-PCR [96年]。为了支持理论之间的联系c .肺炎女士,许多研究评估了鞘内免疫球蛋白的存在形式的脑脊液寡克隆乐队(时常)的MS患者。他们的存在,至于其他细菌,病毒,真菌,寄生虫病,将证据的传染病的原因[女士127年),可能反映了传染性病原体的抗原驱动免疫反应(128年]。然而,时常也比在女士发现其他10%的患者与其他中枢神经系统的炎症性疾病。在这方面,研究旨在确定反的CSF水平c .肺炎免疫球蛋白在MS患者结果极其变量(从0%到20%不等)生产任何或稀缺的女士和控制之间的差异81年,85年,87年,90年,122年,123年,126年,129年,130年]。最近,我们发现一个鞘内合成反c .肺炎免疫球蛋白抗体特定评估的指标(ASI)更频繁(16.9%)和女士在OIND(21.6%)比在宁德(1.9%)患者和患者的渐进形式(SP和PP女士)女士比RR MS患者(131年]。此外,患者在鞘内产生了反c .肺炎免疫球蛋白,脑脊液c .肺炎特殊的高亲和性抗体,被证明是更频繁的在患者的一个子集,进步的形式(SP或PP女士),比OIND患者和没有在RR女士和宁德的病人。进一步检查之间的可能关系c .肺炎感染和MS,斯发表了一项研究,检查现场验证的脑组织和脑脊液样本与反利用免疫组织化学染色c .肺炎以外的单克隆抗体分子和超微结构的方法(93年]。这些技术的存在提供了证据c .肺炎在MS患者更常见(90%、62%和55%,分别地。)比在控制病人。使用电子显微镜作者首先证明immunogold-labeled对象的存在衣原体的形态和大小和EBs的室管膜表面和CSF四室周的地区的患者(40%)而不是控制患者的CSF女士。集体,尽管患者发现女士更有可能检测出含有c .肺炎DNA的CSF和鞘内合成免疫球蛋白,与患者有神经系统疾病相比,整体结果检查评审通过26研究认为1332 MS病人和1464个对照组使用随机方法和随机多元回归,调整混杂效应的性别差异,不足以建立一个病因学的关系c .肺炎和女士132年]。

治疗针对女士的炎症过程仅仅是部分有效的疾病。在复发缓和女士,这种疗法减缓病情发展残疾,但在原发性进行性女士同样的治疗已经证明有很少或没有影响的发展障碍。另一方面,报告关于女士的抗菌治疗提供了相互矛盾的结果。在一个试验二甲胺四环素抗生素导致减少的数量钆增强MRI-detected病变(133年]。另一项研究表明,anti-chlamydial治疗减少了脑萎缩,但没有表现出任何有益影响核磁共振Gd的数量提高病变(134年]。Vanderblit大学集团是目前治疗MS患者的细菌蛋白质合成抑制剂(强力霉素和阿奇霉素或罗或利福平),然后添加甲硝哒唑。这些研究将需要验证联合抗生素治疗的多中心试验,旨在全面生物体的生命周期的所有阶段(135年]。

从显示的数据,有强有力的证据c .肺炎在MS疾病没有因果的作用。因此,实际的参与c .肺炎在女士仍然是一个有争议的问题和需要进一步通过标准化的文化理解,分子和超微结构的协议c .肺炎在生物样本来自MS患者和控制。而一些研究显示的作用c .肺炎只有女士作为CNS无辜的旁观者附带现象由于持续的炎症,倾向于选择性渗透infected-mononuclear细胞在中枢神经系统内,别人指示的作用c .肺炎作为辅助因子在疾病的发展和发展通过提高预先存在的自身免疫反应的一个子集MS患者,由最近的免疫学和分子研究[95年,109年,136年]。最近我们的发现显示了一个可能的联系Parachlamydiae喜欢生物和女士认为这些可以单独或一起行动c .肺炎女士作为代数余子式的开发和进展(137年]。虽然这些数据需要进一步评估,其可能参与女士可能是公共卫生的重视。

最后,我们不能排除其他病原体可能参与女士疾病的发展。病毒通常被认为是潜在的候选人,因为它们是已知的导致脱髓鞘疾病实验动物和人,并且经常导致疾病与长时间的延迟,提出了临床复发,汇款症状(138年]。然而,迄今为止的研究未能识别任何单个病毒扮演主要角色在病毒中女士建议MS代数余子式,还有无处不在的家族成员Herpesviridae,人类疱疹病毒6型(hhv - 6), eb病毒(EBV) [139年- - - - - -146年]。作为衣原体,这些病毒可以接受另一种感染周期,进入静止状态(延迟),等级较低的病毒感染,不会引起细胞溶菌作用,随后可以被重新激活。然而,这发生的细胞类型通常是不一样的细胞类型的生产力,杀细胞的感染发生。人类MS-associated逆转录病毒(MSRV)属于内源性逆转录病毒家族,一直在女士(也称为潜在的病原体147年]。

4所示。c .肺炎和其他神经系统并发症

大量的报道关注的参与c .肺炎在其他中枢神经系统疾病,特别是在脑炎或脑膜炎。我们搜索PubMed脑炎和文章衣原体肺炎或Chlamydophila肺炎使用关键字:脑炎、脑膜炎,Chlamydophila肺炎衣原体肺炎,和许多其他关键字包括与这些话题相关的神经系统并发症”。由于前面的属名的普通用法,“衣原体,“这是包含在搜索。报告病例(表3)不是那么频繁148年- - - - - -159年]。大多数患者年轻患者不同的神经系统症状和/或neuro-radiological变化CT或MRI扫描和在大多数情况下,也有定义良好的呼吸道症状,虽然在某些情况下这些之前发作的神经记录。三个病人小脑性共济失调、急性脱髓鞘性脑炎(ADEM),和格林-巴利综合症。的检测衣原体已经几乎总是通过血清学方法检测的基础上具体反c .肺炎不同类型的抗体MIF(四倍提高免疫球蛋白g滴定度)和ELISA技术。一项研究发现IgA-type抗体的存在,暗示再感染(158年]。一个注意报道使用PCR在气管拭子和增加的滴定度衣原体IgM抗体(155年]。这些情况下,文献之回顾,建议c .肺炎除了其他感染衣原体,可能会出现重大的神经系统表现。感兴趣的,大多数患者体验后会得到一个有利结果管理抗生素治疗有或没有皮质类固醇治疗,建议一个强大的病原学的微生物之间的联系和脑炎。衣原体感染和支原体和军团菌感染应包括呼吸道感染的鉴别诊断神经系统表现。

5。c .肺炎和神经行为障碍

虽然文学的有限的数据,有证据表明衣原体可能会涉及一些精神或神经行为障碍的发病机制包括孤独症和精神分裂症。自闭症谱系障碍(asd)是一组神经行为原因不明的疾病,其中包括自闭症,多动症,阿斯伯格综合症,等等,导致不明但似乎包括遗传缺陷、重金属、化学和生物的风险敞口(160年]。因素,如地理位置、家庭社会经济地位、疫苗接种记录,和家庭教育水平可能也参与其中。主要发生在年轻人和在每个病人可能是不同的。这样的病人都不共享相同的症状和体征,但倾向于分享一定的社会,通信,汽车,和感官的问题,以可预测的方式影响他们的行为。一般来说,自闭症的诊断标准是三重障碍的存在在社会互动,交流,和想象力160年]。这些迹象和症状被认为是由于大脑的功能或结构异常,被认为是遗传基础(161年,162年]。越来越多的意识到ASD自然可以有传染性,可能是一个代数余子式的疾病或会加重病人的发病率(163年- - - - - -165年]。感染和特别的外观支原体感染被诊断为自闭症谱系障碍儿童接种的疫苗也已经与多个儿童时期(136年,166年]。在这种背景下,c .肺炎(167年,168年]随着许多全身性慢性感染,如支原体物种(169年- - - - - -172年和hhv - 6171年- - - - - -173年),已确定在海湾战争退伍军人和家庭成员包括自己的孩子,用高度敏感的PCR和确认由印迹和点状杂交的结果。有趣的是,许多这些症状的孩子被诊断为自闭症或注意力缺陷障碍,属于自闭症谱系障碍(174年]。以前的观测的基础上坚持IgA浓度在某些精神障碍患者,被假定衣原体科在精神分裂症的主要致病因素。Fellerhoff,使用n-PCR,发现了一个重要的流行c . psittaci,c .肺炎,和c . trachomatis(9/18,50%),与控制(8/115,6.97%)。vitro-activated免疫细胞治疗和抗生素一起形式显示持续的精神改善患者并不取决于治疗抗精神病药物(175年]。

6。结论

c .肺炎就像一个“充满惊喜的新的Bug“(136年]。这完全匹配各种慢性疾病,可以持续的病原体。由于深生物学的知识衣原体和使用日益复杂的技术比传统的存在c .肺炎基因材料是在大量的人患有不同的急性和慢性疾病。在过去的十年里,越来越多的报告发现了一个可能的联系c .肺炎感染和动脉粥样硬化和中枢神经系统疾病包括女士,广告以外的各种神经行为障碍。到目前为止的主要障碍提出了支持一个决定性的作用c .肺炎在慢性疾病都是由这一事实不存在方法来安全地和自信地诊断慢性感染,因为慢性感染衣原体的未定性的特点是“衣原体持久状态”传统antichlamydial代理。决定性作用的c .肺炎心血管疾病感染尚未牢固确立。尽管已经完成的分子和遗传的作用c .肺炎在动脉粥样硬化的进展,一些重要的问题包括是否c .肺炎是一个无辜的乘客还是积极参与动脉粥样硬化疾病的发生或发展迫切需要一个答案。特别是,c .肺炎HsP60需要进一步探索作为一个潜在的罪魁祸首和治疗目标11- - - - - -13]。一些药物或多或少证明是有效的在动脉粥样硬化疾病是在最近的实验中,同时有效的反对c .肺炎。他汀类药物,阿司匹林和膳食多酚类化合物。有可能是真正有效的治疗针对慢性c .肺炎感染会被发现。同时,有效的疫苗应该继续的发展(136年]。事实的解释星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元宿主细胞c .肺炎在AD患者的大脑,感染细胞可以在靠近NSP和非功能性测试,是受到大多数研究都是用不同的诊断方法,仍然没有标准化。这使得大变化的多个实验室的测试性能,即使一直使用相同的测试和标准。因此,实际的参与c .肺炎在广告仍然是一个有争议的问题和需要进一步通过标准化的文化理解,分子的协议c .肺炎尸体剖检的样品来自广告病人和控制(51- - - - - -53,70年]。最近的分子,超微结构和文化的进步提供了证据c .肺炎新陈代谢是可行的,活跃在不同生物间如CSF和从医学患者PBMC与控制相比,表明这种病原体和疾病之间的关联,特别是在一群RR MS患者的临床和MRI疾病活动体验早期炎症阶段代表疾病的发展(89年,95年,108年,109年]。然而,越来越多的证据表明的角色c .肺炎只有女士作为CNS无辜的旁观者附带现象由于持续的炎症或辅助因子在疾病的发展和发展加强预先存在的自身免疫反应的一个子集MS患者,近期免疫学和分子支持的结果(95年,96年,109年]。无论是广告还是有紧迫感进一步女士精心设计的研究来确定两者的重要性c .肺炎参与人类疾病和抗生素治疗的有效性。的作用衣原体在精神或神经行为障碍的发病机制包括精神分裂症和自闭症是不确定和不完整的。然而,一些现有的报告显示一个潜在的参与,需要进一步确认。

承认

这项工作是支持的部分研究项目Regione伊米莉亚Romagna-University 2007 - 2009(创新研究),标题为:“区域网络实现银行识别活动疾病的生物标记在多发性硬化临床变量。”

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