艾滋病毒和疟疾合并感染的影响:什么是已知的和建议场地进行进一步的研究

文摘

艾滋病毒和疟疾全球分布相似。每年,5亿被感染和100万死于疟疾。每年有3300万艾滋病毒和200万年死于它。小一个感染疾病过程或结果的影响对其他会显著影响公共健康,因为人数众多,合并感染的危险。虽然早期以人群为基础的研究显示,结果没有区别与疟疾、艾滋病毒阳性或阴性个体之间最近的研究表明,艾滋病病毒携带者有更频繁的发作症状疟疾和疟疾增加艾滋病毒血浆病毒载量和减少CD4 + T细胞。艾滋病毒和疟疾每个与宿主的免疫系统,导致复杂的免疫细胞激活,和随后的特异表达细胞因子和抗体的生产。进一步调查这些交互需要更好的定义合并感染的影响。

1。介绍

艾滋病毒和疟疾有类似的全球分布,多数患者生活在撒哈拉以南非洲、印度次大陆和东南亚。鉴于他们的地理分布和合成的重叠合并感染,两种疾病之间的相互作用构成重大公共卫生问题。他们一起占了超过300万人死亡(2007年1,2每年,数以百万计的不利影响。疟疾和艾滋病毒/艾滋病都是贫困和疾病导致贫困的影响进入劳动力市场的年轻人会和为当地经济发展作出贡献。

疟疾是由原生动物寄生虫引起的疟原虫和传播按蚊蚊子。它是在最流行世界的热带和亚热带地区。的四个疟原虫感染人类的物种,恶性疟原虫是一种最致命而又负责的大部分由于疟疾发病率和死亡率。在世界范围内,有12亿人感染疟疾的风险,导致5亿人感染病毒,每年超过100万人死亡。大多数的这些死亡发生在撒哈拉以南非洲的儿童,儿童死亡中每五在哪里因疟疾(1]。除了小孩,孕妇也严重影响[3),合成影响孕产妇健康和出生的结果。而最近的数据表明疟疾感染的人数每年减少(2006年2.47亿例疟疾病例)疟疾引发死亡的人数保持不变(4]。

用高领域的世界疟疾也携带HIV病毒的一个沉重的负担。全球有3300万人携带艾滋病毒,其中2250万人在撒哈拉以南非洲地区。这导致估计整体患病率为5%在撒哈拉以南非洲,与一些国家报告超过25%的患病率。新的艾滋病毒感染在成人和儿童减少了自2005年以来,估计有250万名儿童感染艾滋病毒,2007年,近90%的人在撒哈拉以南非洲。据估计,2007年210万人的死亡是由于艾滋病毒,其中160万发生在撒哈拉以南非洲,艾滋病毒/艾滋病死亡率在该地区的第一原因2]。

2。疟疾的生理影响

恶性疟原虫疟疾的临床表现,从无症状的寄生虫血症患者的免疫力严重贫血,脑型疟疾,multiorgan失败,或死亡。

贫血最常见的儿童和孕妇5),可以看到在急性感染以及慢性反复疟疾感染。疟疾严重贫血的根本原因可能是多因素疾病。血管外的和/或血管内溶血的感染和未感染的红细胞发挥着作用:表面蛋白在感染红细胞的变化导致这些细胞的间隙6未感染红细胞被破坏),而在脾脏急性感染(7]。这导致溶血和损耗的铁商店。骨髓抑制也扮演着重要的角色在疟疾贫血的发病机制。溶血性贫血的正常反应是增强促红细胞生成素分泌,导致刺激红细胞生成,但这种机制似乎是有缺陷的疟疾患者。在急性感染,异常被认为在红色的祖细胞(8),而dyserythropoiesis(红细胞生产异常)是观察在慢性感染9]。

终末器官的损害是通过介导的脑型疟疾和其他感染红细胞和宿主受体之间的相互作用在血管壁,导致感染红细胞的依从性和封存postcapillary小静脉,妨碍血液流动,随后组织损伤(10]。患者生存脑型疟疾可能遭受长期的精神和心理上的赤字(11]。肾并发症很常见,可能出现急性肾功能衰竭由于没收感染红细胞的影响或肾病综合征,由于抗原抗体复合物沉积在肾小球内。恶性疟原虫也可以导致严重贫血,低出生体重和怀孕期间孕产妇死亡(3,12]。

3所示。HIV病毒的生理影响

艾滋病毒感染和耗尽CD4 + T淋巴细胞,使患者机会性感染和恶性肿瘤的风险,由于艾滋病毒和艾滋病死亡的主要原因。然而,它也有影响系统性炎症反应,导致激活和/或细胞凋亡在各种免疫细胞以及高浓度的促炎细胞因子和趋化因子在等离子体和淋巴结。这种免疫激活,而不是反映了抗病毒免疫疾病进展与hiv - 1 (13]。这也是一个潜在的手段在其他感染艾滋病毒影响的疾病过程和结果,如疟疾。

4所示。艾滋病毒和疟疾合并感染的影响

虽然没有以人群为基础的研究可以确定影响合并感染的患者数量和合并感染对人口的影响,数学模型应用于先前公布的数据被用来估计撒哈拉以南非洲疟疾hiv - 1的影响。它估计额外300万疟疾病例和65 000额外每年疟疾引起的的死亡是由于艾滋病的影响(14]。利率高的国家的最高疟疾传播艾滋病毒流行率和不稳定。

队列研究表明,疟疾感染引起血浆HIV病毒载量的增加,即使在无症状的寄生虫血症。HIV病毒载量回到基线8周后急性疟疾感染(15]。它也表明,CD4 + T淋巴细胞下降暂时在感染艾滋病毒和疟疾患者免疫(16疟疾感染),重复与CD4 + T淋巴细胞更快下降随着时间的推移,(17),这表明疟疾可能会导致更快的从艾滋病毒艾滋病疾病进展。

虽然早期研究发现艾滋病毒和疟疾之间没有联系疾病严重程度在成人或儿童(18,19)最近的研究表明,艾滋病毒感染会导致更频繁的疟疾的症状发作(20.)和更多的情节严重或复杂的疟疾在儿童和成人(包括死亡21- - - - - -24),见表1。发病率之间的反比关系被发现严重的疟疾和CD4 + T淋巴细胞计数。一般来说,艾滋病患者应对疟疾的标准方案。而感染艾滋病毒已增加疟疾治疗失败,这是由于再次感染疟疾的新菌株,而不是之前感染复发(20.]。

在免疫女性,或胎盘疟疾症状的风险随每次怀孕。在感染艾滋病毒的妇女gravidity-specific模式改变,这样multigravidae携带相同疾病风险的妇女primigravidae女性(25]。乳素疟疾与产妇贫血的风险增加有关,宫内生长受限、和交付的早产和低出生体重婴儿(26]。由于缺乏gravidity-specific抵御疟疾感染艾滋病毒的孕妇,艾滋病使更多的怀孕并发症的风险与疟疾有关。

在肯尼亚,队列研究HIV-coinfected女性有更高的胎盘寄生虫密度和更高的产前疟疾传播率比女性免疫(26]。母体抗体变异表面抗原(vsa)疟疾感染的红细胞中扮演一个重要的角色在妊娠相关免疫疟疾。从感染艾滋病毒的母亲血清分析流式细胞术包含更少的抗体问题在胎盘和疟疾的儿童隔离比血清免疫产生的母亲(27]。此外,化验使用等离子体或纯化免疫球蛋白g从感染艾滋病毒或免疫专题——或multigravidae妇女发现免疫multigravidae女性高水平的调理吞噬作用被感染的红细胞,这是由于IgG1和IgG3特定问题。调理吞噬作用均与等离子体或纯化免疫球蛋白免疫primigravidae女性或男性免疫。感染艾滋病毒的multigravidae女性显著降低血浆调理的活动比免疫同行(28]。

队列研究在喀麦隆表明疟疾感染在怀孕期间可能会增加母婴传播艾滋病毒的风险(29日,30.]。这是一个潜在的机制评估体外,绑定的重组恶性疟原虫adhesin硫酸软骨素在人类胎盘细胞增加hiv - 1在细胞复制,通过tnf可能刺激(31日]。

5。疟疾免疫反应

促炎细胞因子(Th1)如tnf被认为发挥重要作用在疟疾发病机理和特别是在脑型疟疾,因为他们增加内皮细胞表面粘附分子的表达,促进寄生虫附件。激活CD4 + T淋巴细胞刺激巨噬细胞产生tnf,导致脑型疟疾在小鼠模型32]。

在人类中,集群的细胞因子可以帮助区分温和,严重,脑型疟疾。在一个成年人在疟疾流行地区的印度,高水平的il - 12, IL-5, il - 6歧视恶性疟疾从轻微疟疾。IL-1beta水平、il - 12和IFN-gamma有助于区分脑型疟疾从严重的疟疾,IL-1beta高水平与脑型疟疾,和高il - 12和IFN-gamma水平与重症疟疾(33]。在儿科人口在马里,高水平的il - 6和il - 10帮助歧视严重的疟疾从轻微疟疾和脑型疟疾严重的疟疾,而IL-1beta和il - 12组间没有显著差异(34]。虽然有很多研究,细胞因子对疾病的模式联系起来,结果可能会有所不同取决于人口群体。因此,有一个协会之间的海拔在某些细胞因子和疾病的结果,但很难概括这些关联到不同的患者群体。

适应性免疫疟疾被认为提供保护对发热性寄生虫血症但并不阻止寄生虫血症。这是由于部分蛋白抗体的发展受感染的红细胞表面,特别是问题[35]。

疟疾在树突细胞的影响,关键球员在先天免疫和适应性免疫的早期阶段,还不清楚。城市等人发现恶性疟原虫来华的红细胞坚持人类的树突细胞,抑制他们的成熟,随后减少刺激T细胞的能力(36]。然而,老鼠的研究使用p . chabaudi发现感染红细胞诱导树突状细胞的成熟,促进il - 12和IFN-gamma生产,引起CD4 + T淋巴细胞增殖(37]。虽然这两个研究报道相互矛盾的结果,一个统一的解释都被认为在另一个小鼠模型,使用p . yoelii。过度刺激树突细胞的toll样受体使耐火材料进一步激活p . yoelii来华的老鼠(38]。随着疟疾感染的发展和寄生虫血症成指数增加,树突细胞将开发toll样受体阻力。这将导致树突状细胞功能障碍在感染后期,被城市et al .,而荷兰国际集团(Ing)等人的结果可能更符合疟疾的早期阶段。

6。免疫反应艾滋病毒

促炎细胞因子发挥重要作用在控制和艾滋病毒感染的发病机理。在感染,病毒颗粒是由抗原呈递细胞(apc),然后被CD4 + T淋巴细胞,导致激活和释放和IFN-gamma - 2。这些促炎细胞因子刺激CD8 + T淋巴细胞,从而控制病毒血症。现在还不知道如果这个炎症反应在艾滋病毒会影响依从性和封存在疟疾。然而,HIV移植内皮细胞粘附分子,这可能加重依从性和封存在疟疾(39]。

艾滋病毒也就是说,细胞因子表达的途径,这样生产的促炎细胞因子il - 12和IFN-gamma下降和抗炎细胞因子il - 10的表达增加40]。随着艾滋病的发展临床艾滋病对先天免疫的影响,与T淋巴细胞反应的逐步丧失共同回忆抗原(41]。增加il - 10已被证明在这种受损的先天免疫反应中发挥作用在艾滋病患者42]。

艾滋病患者受损的先天免疫反应可能部分占比例上升的疟疾症状群组研究。然而,il - 12的减少生产和IFN-gamma HIV是混淆,这些促炎细胞因子与高水平的严重疟疾的临床研究[33),和前面提到的群组研究发现较高的严重或疟疾症状与艾滋病主题。

增加il - 10的表达似乎也扮演一个角色在适应性免疫的损失。il - 10损害辅助T 1型(Th1)反应42]。树突细胞在艾滋病毒/艾滋病在功能上受损,生产更少的il - 12和更多的il - 10、il - 12 / IFN-gamma中断信号通路和导致问题与适应性免疫(40]。还不清楚这种损伤是由于树突细胞的直接感染艾滋病毒,或者间接影响慢性抗原刺激或暴露于病毒诱导蛋白质引起树突细胞功能障碍。鉴于树突细胞的重要作用在适应性免疫疟疾、艾滋病毒在树突状细胞功能障碍的影响也可能导致更高的频率的寄生虫血症症状群组研究。

7所示。疟疾在内皮和血脑屏障的影响

脑型疟疾死亡的主要原因是由于恶性疟原虫在5岁以下儿童。特点是昏迷和/或癫痫发作,它与封存在大脑中寄生的红细胞微脉管系统。偶尔脑水肿和颅内压升高。

尸检样本儿童死于脑型疟疾显示激活的内皮细胞(upregulation ICAM-1)和巨噬细胞(巨噬细胞清道夫受体和sialoadhesin)增加,内皮细胞间连接和中断(ZO-1、occludin vinculin)包含被寄生红细胞在血管。无渗漏的血浆蛋白(纤维蛋白原、C5b-9免疫球蛋白)脑实质是看到的,这表明血脑屏障仍然完好无损。然而,有海拔脑脊液白蛋白死亡之前,这可能表明血脑屏障通透性(43]。

体外研究支持了这些发现。Gillrie等人表明,寄生虫用但不完整的疟疾感染的红细胞破坏内皮(皮肤和肺,而不是大脑)障碍,揭示了不连续immunofluorescent染色的内皮连接蛋白,形成interendothelial差距在单层膜,和损失的总蛋白质含量claudin 5和再分配ZO-1 [44]。

此外看来疟疾感染的严重程度与微分紧密连接蛋白的表达有关。人类脐带血管内皮细胞的定量PCR (HUVECs)培养恶性疟原虫简单的疟疾患者的样本显示occludin的mRNA水平增加,vinculin, ZO-1。这些培养样本严重疟疾在mRNA水平没有变化,和HUVECs培养恶性疟原虫在脑型疟疾患者occludin的mRNA水平下降,vinculin, ZO-1 [45]。这些数据表明,感染红细胞可以改变紧密连接蛋白的表达在封存的内皮细胞,影响疾病的严重程度。

不仅是内皮连接蛋白质的影响,而且内皮细胞本身似乎受到感染的红细胞,产生炎症介质,以应对疟疾感染。当培养内皮细胞产生的组织因素恶性疟原虫和大脑内皮细胞来自患者死于脑型疟疾和那些死于其他原因的疟疾也显示增加水平的组织因子(46]。组织因子在凝固过程中发挥作用通过凝血酶的形成,在炎症过程中发挥作用,它是调节等促炎细胞因子tnf和诱导表达的细胞因子(47]。

内皮细胞也上调粘附分子的设置恶性疟原虫疟疾。在恶性疟原虫从复杂的疟疾患者隔离,绑定被感染的红细胞对人类肺微血管内皮细胞观察,主要是通过ICAM-1介导和硫酸软骨素(CSA) [48]。小鼠模型的脑型疟疾支持ICAM-1的角色。ICAM-1-deficient C57BL / 6小鼠感染p .鼠安卡有一定的死亡率与C57BL / 6控制(49]。此外,缺乏肿瘤坏死因子受体2赋予抗脑型疟疾在老鼠身上,认为是由于阻塞的upregulatory影响TNF在脑微血管内皮细胞(ICAM-1表达式50]。

另一个粘附分子可能参与脑型疟疾发病机理是CD36,受体,广泛组织分布上也发现内皮细胞。单克隆抗体CD36和ICAM-1部分抑制的绑定恶性疟原虫来华的红细胞对人类大脑内皮,表明cytoadherence(两者都是重要的51]。啮齿动物疟疾应变p . chabaudi被用来研究疟疾封存在老鼠,然后呢p . chabaudi为感染红细胞坚持净化CD36体外(52]。这是特别感兴趣的在考虑固艾滋病毒合并感染疟疾的作用,对血脑屏障的影响,在循环单核细胞CD36的表达明显高于在HIV - 1感染的患者与健康对照组相比(53]。

8。艾滋病毒在内皮和血脑屏障的影响

不像疟疾、艾滋病毒入侵和感染大脑实质,导致艾滋病脑炎和/或艾滋病痴呆。艾滋病毒可以感染星形胶质细胞在低水平,它可以激活内皮细胞,但它不感染内皮细胞。艾滋病被认为进入脑实质通过监管轮回跨血脑屏障感染艾滋病毒的单核细胞,介导ICAM-1等通过对内皮细胞表面受体。一旦越过障碍,感染艾滋病毒的细胞招募小胶质细胞和星形胶质细胞,随后这些细胞的感染和传播艾滋病病毒在中枢神经系统内。

艾滋病毒在中枢神经系统内进行复制,产生炎症介质,包括趋化因子CCL2 / MCP-1 [54]。趋化因子可以提高血脑屏障通透性,增加感染艾滋病毒的轮回单核细胞和紧密连接蛋白的损失(55]。除了CCL2 / MCP-1,细胞因子包括tnf、IFN-gamma IL-1beta, il - 6,增加脑组织和脑脊液NeuroAIDS [54]。

9。药物的影响

天冬氨酸的蛋白酶在艾滋病上发挥了关键作用,因此重要的治疗药物靶点。天冬氨酸的蛋白酶在疟疾寄生虫也很重要(如plasmepsins),和抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂似乎都直接影响疟原虫和间接影响相关cytoadherence和吞噬作用。

例如,抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂saquinavir indinavir,奈非那韦,amprenavir lopinavir, atazanavir直接抑制红细胞的阶段恶性疟原虫体外生长在体内浓度达到56,57),和老鼠感染p . chabaudi有明显的延迟和衰减的寄生虫血症时口头ritonanvir / saquinavir或例如/ lopinavir [58]。抗逆转录病毒药物似乎也施加一些影响疟疾的pre-erythrocytic阶段。使用p .鼠啮齿动物的疟疾,saquinavir lopinavir抑制发展extra-erythrocytic体外肝阶段。老鼠体内研究使用啮齿动物的压力p . yoelii显示减少肝脏负担当lopinavir /例如寄生虫是管理59]。

抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂例如和saquinavir影响CD36-mediated cytoadherence,扮演着一个角色在脑型疟疾和其他终末器官损害严重的疟疾。药物降低CD36表面浓度C32上皮细胞在文化、与cytoadherence减少寄生的红细胞(60]。不影响ICAM-1表情细胞观察。此外,这些蛋白酶抑制剂影响nonopsonic感染红细胞的吞噬作用。人类巨噬细胞暴露于例如或saquinavir也降低了表面CD36的值,有一个关联的减少nonopsonic吞噬作用。奈韦拉平NNRTI CD36浓度没有影响C32细胞或巨噬细胞,不影响cytoadherence或吞噬作用。

抗疟药氯喹对艾滋病毒的影响,抑制病毒感染性病毒颗粒的生产影响糖基化。氯喹也协同影响HIV蛋白酶抑制剂的抑制indinavir,例如,saquinavir在浓度达到预防剂量(61年]。体外研究也表明蛋白酶抑制剂之间的协同效应对疟疾增长例如和saquinavir氯喹和甲氟喹合成(62年]。

额外的与毒品有关的疟疾和艾滋病之间的相互作用涉及到甲氧苄氨嘧啶的预防感染艾滋病毒的患者使用。甲氧苄氨嘧啶的参加者在乌干达农村,感染艾滋病毒的几率降低76%疟疾与甲氧苄氨嘧啶当他们没有得到相比,接受抗逆转录病毒治疗的受试者和甲氧苄氨嘧啶+疟疾发病率下降了92% (63年]。重要的是要注意,不包括蛋白酶抑制剂使用的抗逆转录病毒疗法。

10。结论

疟疾和艾滋病影响数以百万计的人在重叠的地理分布,以及疟疾和艾滋病毒传播的风险可能会增加由于合并感染。已经观察到,艾滋病感染者在疟疾传播的地区有更频繁的发作症状寄生虫血症(20.和寄生虫血症高于那些没有感染艾滋病病毒的64年]。因此,有可能增加风险更高的传播疟疾在这些领域。此外,感染艾滋病毒的人增加病毒血症发作期间寄生虫血症(15,65年),导致一个潜在的增加艾滋病毒传播的风险。鉴于艾滋病毒感染者的人数在撒哈拉以南非洲地区,疟疾传播的领域很常见,有关心一个重要的公共卫生威胁。

虽然一些疟疾和艾滋病之间的相互作用,这些相互作用并没有从流行病学角度进行了广泛的研究。疟疾和艾滋病的关系的许多方面仍然悬而未决。虽然疟疾发病率和死亡率的主要原因在撒哈拉以南的非洲儿童(1所知甚少,关于艾滋病的比率严重疟疾的贡献,这些孩子脑型疟疾和疟疾死亡。此外,发现疟疾症状的比率上升,寄生虫密度高,贫穷对疟疾治疗成人儿童还没有被研究过。

而众所周知,孕妇感染艾滋病毒有较高的疟疾症状25),胎盘疟疾和疟疾传播他们的孩子(26),现在还不知道如果母婴传播艾滋病毒影响疟疾感染。虽然它已经表明,疟疾感染HIV病毒载量增加(15),它还没有被证明如果这意味着较高的人群中艾滋病的传播。此外,尚不清楚如果HIV的疟疾传播率增加,即使它已经表明,艾滋病毒在感染疟疾寄生虫密度增加。

目前还不清楚如果艾滋病毒和疟疾合并感染影响治疗或临床结果。抗疟药耐药性艾滋病毒是否有影响,并有更有效的治疗疟疾药物也感染了艾滋病病毒的人吗?抗逆转录病毒药物之间的相互作用有用于艾滋病毒和目前使用的抗疟药物,如artemesin-derivatives ?同样重要的预后研究疟疾对艾滋病毒的影响:做病毒载量的增加和减少CD4 + T淋巴细胞在急性疟疾感染对艾滋病艾滋病的病程有长期的后果吗?这些问题值得调查关注。

除了合并感染的人群为基础的研究需要,microbe-microbe相互作用值得进一步研究。艾滋病毒和可能恶性疟原虫有协同关系,既是引发免疫细胞的炎症反应,随后对内皮细胞激活和血脑屏障通透性的影响。这些相关的调查方法,充分模拟临床场景是非常必要的。因此,努力coculture疟疾和艾滋病,观察每个coculture期间微生物的影响,应该被起诉。检查设置的疟疾和艾滋病之间的相互作用的免疫细胞,内皮细胞模型,和模型的血脑屏障不仅有助于阐明免疫失调,影响内皮细胞激活和血脑屏障通透性。

有效的合并感染的动物模型也需要看看系统性炎症反应和终末器官的损害,影响特别是有关脑型疟疾。虽然没有动物模型可以完全模拟人类艾滋病毒和疟疾合并感染的影响,这是不切实际的创性研究双重感染人类的控制,监测设置。建立小鼠的脑型疟疾模型依赖于内皮细胞功能和免疫反应改变,这两种人类疾病中发挥关键作用[66年]。艾滋病毒感染的小鼠模型和终末器官损害是转基因嗨模型,它被用来研究血脑屏障完整性(67年]。集成这两个模型将允许发展的一个有效的艾滋病毒和疟疾合并感染的小鼠模型。追求这种发展将允许研究人员确定临床发现,如脑型疟疾的结果,这在以人群为基础的研究中尚未阐明。

如前所述,每年5亿例疟疾的发生,导致100万人死亡(1]。大多数病例发生在非洲撒哈拉沙漠以南地区,2250万人携带艾滋病毒。因此,数以百万计的人有可能合并感染艾滋病毒和疟疾。调查通过体外coculture模型合并感染的影响,动物模型,通过临床研究主要集中在上述相关的流行病学和临床问题需要更好地了解艾滋病毒和疟疾合并感染对公众健康的影响。

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