文摘
相对不常见的真菌病原体隐球菌gattii最近成为隐球菌疾病在人类和动物的一个重要原因在太平洋西北部的北美。虽然基因研究表明其可能存在在太平洋西北地区30多年,c . gattii作为一个病因代理人在很大程度上是未知的在这个地区在1999年之前。最近出现可能是鼓励通过改变气候条件或土地使用和/或主机易感性,和预测生态位建模显示一个潜在的更广泛的传播。c . gattii可以广泛的气候变化和在环境中生存在热带,亚热带,温带,气候干燥。长期的气候变化,如显著升高的全球气温在过去的100年里,影响植物和动物之间疾病的模式,并创建利基小气候适宜居住的新兴病原体。c . gattii可能利用这样一种迄今为止还不了解的但克莱门特环境在太平洋西北地区,以提供一个更广泛的暴露和感染的风险对人类和动物种群。
1。作品简介:生物和疾病
隐球菌gattii(以前,新型隐球菌var。gattii)[1)是一种basidiomycetous酵母致病性免疫活性的哺乳动物包括人类。这个相对不常见的生物不同于同类的,更常见的病原体,c . neoformans,关于表型特征、自然栖息地、流行病学、生态学、疾病的临床表现,和响应抗真菌治疗(2]。系统发育研究表明c . gattii和c . neoformans从一个共同的祖先大约4000万年前分化3]。主机获取cryptococci通过吸入和疾病(隐球菌)引起的c . gattii和c . neoformans影响肺部,可能传播到遥远的组织,最频繁,中枢神经系统,导致危及生命的脑膜脑炎(4]。相比c . neoformans,c . gattii经常感染导致肺肉芽肿病变(切除)和大脑,有更多相关的神经系统后遗症和发病率(5- - - - - -8]。虽然健康主机出现脑膜炎回应抗真菌治疗,完成真菌学的治愈(文化消极)似乎经常延迟(7,9]。基因类型使用分子技术研究已确定,不同的单倍体基因型在临床中,兽医,和环境的隔离c . gattii,即VGI VGII(进一步细分为VGIIa VGIIb [10,11),最近VGIIc [12)、VGIII VGIV [11- - - - - -15]。占基因型VGIIa是出现在的出现c . gattii疾病在1999年英属哥伦比亚温哥华岛和较低的大陆(BC)在加拿大,和,因此,被称为“温哥华岛主要出现应变”;它被发现独特的西北太平洋和hypervirulent老鼠研究[10,11]。
2。c . gattii疫情在太平洋西北地区
c . gattii成为威胁生命的感染在太平洋西北部的一个代理北美在1999年。未知的,超过200例c . gattii现在已经记录在人类和家畜为该数字的两倍多,占年均发病率为6.5情况下每百万在公元前或27.9情况下每百万在温哥华岛;这是全球发病率最高的“地方性”报道(16]。有大量的这种疾病的死亡率;在1999年至2006年之间,病死率c . gattii疾病估计为4.5%17]。
尽管大多数本地收购c . gattii病例发生在温哥华岛居民,自2004年以来已经有数量稳步增长在公元前低内地居民(17在西北州)以及在美国(华盛顿和俄勒冈州)10,11,16,18- - - - - -20.]。到目前为止,我们知道大约20例c . gattii在人类疾病诊断在华盛顿和俄勒冈州,他们中的许多人没有任何已知的旅行史c . gattii疾病流行区(K马尔,未发表的观察)。有机体也已经恢复从环境在华盛顿州16]。这些隔离的绝大多数属于分子基因型VGII (VGIIa 95%;5% VGIIb)和一个VGIII [10- - - - - -12,14,16,19,20.]。尽管准确的运输方式c . gattii从温哥华岛不知道大陆越低,可能的传播机制的研究表明协会c . gattii例高流量位置和证据human-associated传播通过汽车车轮水井,鞋,运动的土壤或木制品以及水(18,21]。
自1999年以来,的发生率c . gattii感染家畜大大增加在北美西部,与人类隐球菌病的爆发。c . gattii疾病诊断在狗、猫、雪貂、海豚,羊驼和骆驼,马、和psittacine鸟类在温哥华岛,公元前低(大陆22- - - - - -24)在华盛顿和俄勒冈州(12,16,20.]。隐球菌感染动物吸入的空气发生感染繁殖体(酵母或孢子)和随后的殖民的鼻腔、鼻旁窦通常导致无症状的运输和/或亚临床感染(2,22]。亚临床感染动物可能清楚的有机体,仍拖延地殖民和/或感染(隐球菌抗原阳性血清发生多次),或临床疾病进展25]。疾病可以通过上呼吸道症状表现,皮下结节,肺炎,中枢神经系统和/或眼部疾病,和淋巴结病(2,24]。太平洋西北地区爆发的一个独特的特性是海洋哺乳动物的数量,主要是海豚,它已经死了c . gattii肺炎(24]。超过90%的兽医隔离属于分子类型VGIIa [16,22- - - - - -24]。该地区动物识别风险因素包括土壤和/或人类活动的干扰等记录在10公里,徒步旅行,或打猎殖民地区c . gattii(26]。
3所示。c . gattii:建立在小说环境利基
在流行病学ofcryptococcosis[开创性的研究27),它是指出,大多数的临床病例c . gattii疾病发生在人们居住在热带和亚热带的炎热和潮湿的气候。1999年之前,任何程度的地理区域c . gattii地方的特性包括澳大利亚、新西兰、巴布亚新几内亚、南亚和东南亚(柬埔寨、马来西亚、泰国、越南、中国、台湾、新加坡、尼泊尔和印度次大陆),拉丁美洲的部分地区(阿根廷、巴西、哥伦比亚、乌拉圭、巴拉圭、秘鲁和委内瑞拉),南加州,墨西哥、夏威夷、中部和南部非洲和欧洲某些地区(奥地利、德国、法国、意大利、希腊和西班牙)(了2];也看到[28- - - - - -32])。
研究从澳大利亚和其他地方2)表明,c . gattii可以殖民环境在热带,亚热带,温带,气候干燥。虽然c . gattii生长较慢的37岁°C相比,c . neoformans隔离(33),环境的隔离c . gattii同样在增长30°C和37°c - a生存属性被认为是介导的部分manganese-containing线粒体超氧化物歧化酶(SOD2)在升高的温度下诱导产生的34]。温哥华岛最近的工作与环境分离菌表明有机体,在营养缺乏土壤提取肉汤,利用土壤中的成分产生黑色素;这些melanized细胞更耐紫外线辐射暴露相同的菌株没有melanize在百亿资金力量麦芽提取物。的能力c . gattii基因型与高浓度抵抗紫外线辐照和殖民干燥土壤可能导致这个应变在这种环境下的生存和传播(35]。
的起源c . gattii紧张,现在永久殖民环境在温哥华岛,仍然未知。省级医学真菌学收集已经检查,没有存档c . gattii隔离被确定在1999年之前。重要的全球传播的隐球菌菌株(14,36使得准确测定特定来源困难。然而,基因型分析使血统的研究c . gattii隔离,跟踪生物的起源和演化,建立其相关性在爆发的背景下。所有c . gattii临床分离株的温哥华岛被发现含有出现α交配特定类型基因的等位基因(垫子上α),性的11,37]。基因型分析进一步表明,一种罕见的,模,两个垫之间的同性生殖α父母导致VGIIa应变。这些观察结果支持假设的同性生殖可能增强VGIIa基因型的毒力,帮助“hypervirulent”应变适应当地环境和传播利基(10]。相比之下,澳大利亚的研究c . gattii人群从桉树洞穴发现的生物存在α接合型隔离,或a和α接合型分离株,单性和异性恋重组产生感染性孢子(38]。
由于全球传播(14,36),有可能是温哥华岛主要基因型VGIIa可能存在其他地方,但这仍有待建立;一个南美隔离到目前为止报道非常类似于茎VGIIa不同在一个位点序列输入(MLST)。很可能与大爆发压力,但是通过不同的起源(在澳大利亚,南美,或在西北太平洋),或通过遗传漂变(在运输途中太平洋西北部,也许通过交配与另一个VGII应变)。另一方面,小基因型VGIIb似乎是相同的与澳大利亚和肥沃的分离可能是(10]。
在俄勒冈州的前两例nontravel-associatedc . gattii疾病,c . gattii隔离这些VGII,但他们VGIIa或VGIIb菌株的遗传学上截然不同的发现在温哥华岛(16),这些情况下爆发的关系尚不清楚。然而,有两个存档c . gattii隔离来自美国,NIH444(也称为写明ATCC 32609和CBS6956)和NIH B4534(也称为CBS7750),被发现是一致的温哥华岛VGIIa应变(10,11),导致这个假设基因型可能是出现在北美30多年。应变NIH444孤立于痰液样本病人在西雅图,华盛顿,在1970年代早期,应变NIH B4534从一棵桉树恢复1992年在旧金山。重要的是要注意,我们没有一个完整的从西雅图旅行史的病人。然而,如果这种隔离已经在北美西部环境这么长时间,其他因素,如改变气候条件或土地使用和/或主机易感性,似乎鼓励其最近几年出现。
4所示。气候变化和疾病关系:概述
在过去的100年里(1906 - 2005),全球温度增加了0.74 (CI, 0.56 - -0.92)°C;和线性变暖的趋势在过去的50年里(0.13 (CI, 0.10 - -0.16)°每十年C)是近两倍,在过去的100年39]。过去三十年已经看到了前所未有的全球warming-both升级中产对流层和表面的水平很大程度上是人为的温室气体的排放。长期气候变化和后续影响曾被观察到在大陆地区和海洋盆地尺度,包括北极气温的变化和冰,普遍湿度和降水的变化,海洋水平和盐度,风,和方面的极端天气包括干旱、暴雨,热浪,热带气旋的强度。它已经预言地球在21世纪将面临一些2°C (3.5°F)或更多的额外变暖(39]。然而,微环境之间变化的速度大幅变化,与极地区域变化更快,而其他区域保持相对稳定,因此,全球平均不能用于预测小气候的影响。自1948年以来,年平均气温在温哥华岛东部海岸的一个站点增加了1.44°C是一个统计上的显著变化()(数据来自加拿大环境)。不幸的是,许多政府赞助的气象监测站已经废弃,留给科学家记录小气候变化的艰巨的任务。
投机研究如何广泛的气候变化,特别是全球温度的提升,可能影响传染病的分布对二十年前开始。气候变化的健康状况不同,取决于许多不同的因素对生物多样性、营养循环,物理搬迁,内部防御系统和传输动力学在微生物(40]。最初的研究几乎都集中在媒介传播疾病,预测可能的向量运动昔日的温带地区的温度上升。然而,气候变化和传染病之间的关系本质上是复杂的,和不容易适合预测流行病学。例如,气候变化对传染病的影响并不局限于病媒传播疾病或感染,直接影响人类健康。气候变化可能影响疾病的模式在植物和动物中,影响人类的食物供应(从而减少人类抵抗感染),或间接导致人类疾病模式的转变,作为疾病的宿主范围水库可能会改变,因为人类迁移到地理上不同的区域和/或疾病的丰度和分布的变化向量和代理(40- - - - - -42]。
2004年,世界卫生组织(世卫组织)发表的一项研究的全球疾病负担归因于人类活动导致的气候变化到2000年,气候改革健康风险量化模型,使预测2030 (43]。尽管缺乏综合模型对各种具体climate-disease关系,总体结果表明,即使是微妙的气候变化发生自1970年代中期可以负责150多000人死于气候敏感性疾病,和大约500万残疾调整生命年——世界最脆弱的是贫困地区,据世卫组织估计,尽管气候变化构成了全球公共卫生的威胁(43]。疾病的重大气候变化协会已经观察到包括水和食源性疾病(如cryptosporidial腹泻、沙门氏菌病、藻类毒性,和霍乱)、媒介传播疾病(如疟疾、恰加斯病、莱姆疏螺旋体病、血吸虫病、和登革热),虫疾病(如钩端螺旋体病)以及圣路易斯脑炎病毒引起的感染西尼罗河病毒,这两种已被证明更喜欢温暖的气候42]。全球变暖现象,此外,与其他各种有关人类发病率与重大非传染性的疾病,包括慢性呼吸系统疾病、心血管疾病、神经和精神疾病以及有关职业健康(44]。根据世界卫生组织的估计与人为气候变化相关的发病率和死亡率,2030年将过剩的风险增加一倍的各种健康状况(43]。
5。c . gattii:变化的环境利基或适应一个新的
在澳大利亚,在1990年代早期,艾利斯和普费弗观察人类隐球菌病的分布之间的相关性和桉树的45,46),其树皮富含苯丙氨酸(左旋多巴),物质代谢隐球菌物种产生黑色素;这是假设为他们的生存环境47,48]。协会c . gattii与桉树零星报道来自印度、巴西、意大利和美国(49- - - - - -52]。然而,缺乏这种关联与桉树在其他流行地区,如澳大利亚北领地(53巴布亚新几内亚],[54],非洲中部和南部[55)、巴西和马来西亚以及隔离c . gattii从non-Eucalyptus树和树的材料56- - - - - -60),表明存在额外的环境资源。因为它首次被发现有一个稳定的生态位在2002年的温哥华岛,c . gattii一直是在高浓度恢复原生树木、土壤、空气、淡水和海水16,19]。
温哥华岛爆发,然后,指出生态位变化对这种生物在北美西部吗?从一开始的c . gattii流行在温哥华岛和相邻地区,流行病学研究表明,所有与隐球菌感染人类和动物住在或前往确认的地区独特的气候和植被区。不列颠哥伦比亚森林分类部地区类似的省内生态biogeoclimatic区域名称。biogeoclimatic区是一个地理区域的生态系统组成的一个相对统一的大气候,定义植被、土壤、和动物生活居住,气候,和可能包含小生态系统(个)反映不同区域气候,土壤水分、土壤养分状况、和环境干扰(61年]。独特的区域在温哥华岛的东部边缘的雨影奥林匹克山位于华盛顿州南部,和包括沿海道格拉斯冷杉(CDF)和干燥沿海西部铁杉(CWH) biogeoclimatic区。CDF实验组的和非常干燥CWH区域的特点是温暖,干燥的夏季(夏季平均温度°C;毫米的雨),轻微的、潮湿的冬季(冬季平均温度°C;毫米的雨)。c . gattii被反复不断从环境中分离这些biogeoclimatic区(16,19,22]。提供和CWH区域还包括公元前的海湾岛南部和部分低的大陆。类似的气候与温度和降水南部延伸到华盛顿和俄勒冈州在美国。圣胡安群岛,普吉特海湾在华盛顿和俄勒冈州的威拉米特河流域港口生态类似植物多样性在公元前,贷款支持领域适合殖民环境c . gattii目前在北美西部16]。事实上,大规模环境采样在公元前2001 - 2005年在内地,海湾群岛,和华盛顿显示,3%的2 033的温哥华岛的空气样本,水,土壤,树是积极的c . gattii血清型B(主要是VGIIa,除了两个VGIs) (16]。
温哥华岛上环境抽样研究揭示了高浓度的c . gattii在土壤中,表明暴露的潜在来源(18),收集的数据从公元前环境决定性地证明c . gattii是适合生存在干燥,不肥沃的土壤和更有可能传播机载繁殖体在干旱的夏季天气(19]。然而,而c . gattii一直孤立从局部地区,它不存在,或低于检测极限在其他领域,比如圣胡安群岛(62年],尽管生态相似性识别区域的风土性公元前在温哥华岛和大陆低。这表明可能有环境“热点地区”,也就是说,高度集中的区域c . gattii在相同的广泛的生态位。也有短暂的殖民地区,站点间歇正随着时间的推移,和一些网站最初测试呈阴性反应的后来成为殖民地,或突破的极限浓度检测18,19]。是否小气候条件管理这些热点的创建和维护是未知的,但事实是c . gattii现在居住在一个稳定的生态位在太平洋西北地区的环境浓度足够高的通过环境因素造成的感染风险。之前的爆发c . gattii疾病,没有理由寻求它的存在环境,没有获得本地感染病例,和c . gattii不是植物病原体。一个新兴的病原体和环境之间的关系并不经常研究,更罕见的是,研究人员已经能够文档与尽可能多的细节有可能出现在公元前的爆发。出乎意料的丰富的数据集从公元前获得环境和流行病学生态可以用来通知未来生态-调查。在这种情况下,图书馆的存在隐球菌菌株从全球临床和环境的起源提供了资源迅速特征和致病微生物的分子流行病学;这些信息永远改变了的简单理念不变的传染性生物地理边界。
一个有前途的工具,可以使用气候学家和流行病学家预测公众健康影响是生态位建模(63年- - - - - -65年]。这些计算机模拟考虑生态系统、气象、病原体的存在具有类似生态环境预测领域可能病原体传播的风险。最近完成的论文从英属哥伦比亚大学的使用规则集的通用算法预测(GARP)建模的潜力c . gattii扩散到其他地区的太平洋西北部[66年]。使用现有的数据从人类和动物的临床病例和地理信息系统(GIS)的坐标殖民环境网站(18,19,21,24),模型预测面积较大的潜在殖民比目前的情况。预测区域包括城市人口众多(超过400万)。这个模型被开发以来,已经有至少四个人类,eight-animal, four-environmental样品c . gattii从预测区中恢复过来并没有在温哥华岛(16,17,20.]。同样,英国哥伦比亚大大大土地质量的预测不是成为殖民地c . gattii在可预见的未来的极端温度,积雪,或缺乏合适的栖息地66年]。
c . gattii,类似于同类的病原体c . neoformans,已演变机制,保护环境。例如,黑色素生产这些生物有助于防止阳光中的紫外线辐射。温哥华岛爆发的主要基因型在干燥,在高浓度营养贫瘠的土壤。它似乎是适合这个边际发挥区(19]。在哥伦比亚,例如,分散的c . gattii高湿度或雨时期更大67年]。在澳大利亚,繁殖体的空气分布与桉树的开花季节68年]。这些条件描述英国哥伦比亚基因型的经验VGIIa或VGIIb,这表明有机体在这个新的生态位是成功的,因为它能够适应现有填补小说特点,充分利用微观细分市场,而不是严格要求限制的环境。即使普遍认为c . gattii仅限于一种共生关系与桉树已经被证明并非如此,是吗c . gattii定期开拓本土树木在澳大利亚以外的国家57,58,69年]。
周期性气候变化模式(称为“振荡”)是由部队如太阳周期和洋流的厄尔尼诺和拉尼娜年,而更多的长期变化,如海拔全球气温,必须在几十年或几个世纪来衡量。因此,协会气候变化的问题和各种传染病的流行病学是双重的。气候变化可能是长期的,有可能造成重大的流行病学变化在长期的视野,或气候可能突然转变,改变模式和传播暴露在给定气候区。这两种可能性对公共卫生研究构成挑战。
那c . gattii成为一个人类和动物病原体在1990年代末,在一个新的栖息地,是毋庸置疑的。是否气候条件(短期和长期)新栖息地这样做有助于生物体是有争议的。气候变化振荡模式前出现类似于在这个地区发现的模式在过去的30年。1992 - 1994和1998 - 2003年比30年期平均夏季干燥,其次是1997年,2004年和2005年,曾高于夏季降雨;冬雨大致遵循了同样的模式。然而,重要的是,大量的雪覆盖在温哥华岛南部和CDF实验组的biogeoclimatic区减少在同一时间内。这种不断重复的干/湿模式结合的温度很可能是延长的一个驱动因素c . gattii作为一个病原体在这个地理位置。然而,由于缺乏长期的数据c . gattii出现在与气候变化,很难出现完全归咎于气候变化。支持这个概念是一个概念验证的例子球孢子菌属巨细胞环境生物遍布在湿年,分散在干旱的年份里,导致住院治疗局部峰值附近地区特有的位置(70年]。为c . gattii,一些因素(s)(气候、土地利用、人类机构等)必须成为宽容的永久殖民有机体在足够高的浓度导致疾病的发病率大约28例/百万人口(仅在温哥华岛)16]。确定这些因素将有助于制定预防性公共卫生的方法。
同样清楚的是,c . gattii疾病已经升级到一个“岛”问题,涉及美国西北大学(华盛顿和俄勒冈州)。疾病的程度和隐球菌分离株在美国的分布是未知的,仍然被低估了,直到实验室识别并形成物种隔离的方法,建立了标准化的报告疾病和环境研究。
c . gattii的生存能力已经有了广泛的环境变化,但北美西部爆发告诉我们,可能利用迄今为止还不了解的但克莱门特环境和提供了一个更广泛的接触,因此,人类和动物种群的感染风险。公共卫生面临的挑战是协调努力的早期识别新出现的或再度出现之前遇到传染病警戒初级卫生保健提供者的诊断和适当的治疗,以防止过多的发病率和死亡率。然而,理解生态变化的后果是一群努力包括卫生研究者,气候学家,并最终全球公民的健康可能取决于适应快速变化的环境的能力。