从多细胞器官概念化人类微生物群:生态社区

文摘

一个典型的微生物群,健康人类包含10倍的人体细胞和合并细菌、病毒,archea、原生动物和真菌。这个多元微生物的基因组(集体居住在人类宿主的微生物共生体)对人类的功能至关重要。我们讨论当前的概念化的未阐明的假设和影响人类微生物群:(1)与主机交互的一个单元和外部环境;一个多细胞器官;(2)多个分类单元的组合,但视为一个单元在其与宿主相互作用;(3)多个分类单元的集合,每个独立与宿主和环境的相互作用;和(4)一个动态的生态群落组成的多个类群每个潜在的相互作用,宿主和环境。每个概念导致了不同的预测,方法和研究策略。

1。介绍

科学界刚刚开始欣赏人体生物栖息的数量和复杂性。人类微生物群包含10倍的人体细胞和合并细菌、病毒、archea、原生动物和真菌。许多重要的身体过程要求这些不同微生物的存在保持口腔和阴道pH蛀牙,防止致病菌的入侵,刺激免疫系统,帮助消化,并提供营养物质对我们的健康至关重要。如果一个不同的微生物群对人类至关重要功能(1),破坏正常微生物群的应该为人类健康有显著的负面后果。事实上,研究表明,肠道微生物群可以影响肥胖的风险(2),炎症性肠病(3)、心血管疾病(4,5),和过敏和哮喘6]。

美国国立卫生研究院最近推出了一系列举措集中在描述人类微生物组的集体基因组微生物居住在人类宿主的共生体。描述微生物提供了洞察栖居于人类宿主基因组的多样性,是第一步理解共生体之间复杂的交互作用和共生体和人类宿主之间。这个启动刺激讨论为什么和应该如何为人类微生物组。没有明确的讨论,然而,潜在的概念化或模型可能引导这个特征的微生物群。模型提供了一个框架来设计实验,进行推断和预测。在本文中,我们描述的范围概念化的人类微生物群已经隐含在不同领域的这一新兴文学。通过明确底层模型,我们揭示了基本假设,可以考虑不同的模型的优点和缺点在拟合现有的观察,识别重要的数据差距,做出预测,考虑模型最好适用于特定情况下或对于一个给定的研究或临床问题。

图1图形化的显示范围的概念化的微生物群隐式地描述在接下来的文学。

(1)的微生物群视为一个单元与宿主相互作用和外部环境;一个多细胞器官。(2)包含多个类群的微生物群,但作为一个单元在其与宿主的相互作用。(3)多个类群的微生物群作为一个集合,每个独立可以与主机和交互环境。(4)微生物群作为一个动态的生态群落组成的多个类群每个潜在的相互作用,宿主和环境。概念化方面(1)和(4)显然是极端,大多数研究可能落在他们之间。然而,因为它们是极端,我们可以更清楚地对比他们和他们的基本假设,为临床干预措施的发展有不同的影响(见表1)。我们希望了解人类微生物群的需要融合的概念化和相关理论在翻译这种理解的承诺新的预防、诊断和治疗策略可以实现。

2。微生物群的多细胞器官

微生物群是隐式地假定为更像一个多细胞器官的医学文献(表1)[2]:像一个器官,一个健康的微生物群消耗,商店,重新分配能量和调节的重要化学转换效益主机(7]。细胞之间的通信的微生物群允许复制和修复,和一组反馈回路连接主机和微生物群(图1(一))。一个器官概念化的焦点函数免疫或神经系统反应,代谢产品和根据微生物群作为一个整体(7]。这个视图还隐式分配边界感兴趣的单位,假设每个空间定义组microbiota-the肠道,口服社区,或阴道社区存在作为一种独特的和独立的实体,而每个实体与主机和外部环境为一个单一的单位。或许最重要的是,这个概念化假设微生物群中的任何变化随着时间的推移和个人主机之间功能上并不重要或遗传元素编码的冗余可以被忽略,因为各种不同的菌株或物种的代谢途径。这些未明确说明的假设,总结在表1简化系统的优势,集中我们的注意力在测量输入和输出,物理结构,定义空间的边界。

概念化的微生物群作为研究表明器官应该描述输入和输出的范围,免疫反应输出和相关健康和患病的状态诊断的发展。这个概念也意味着治疗,调整输入和输出可以返回器官健康状态或功能不良的性器官的替代品。例如,早期diabetes-a故障诊断胰腺器官通过测量输入(血糖水平),并通过减少输入(降低血糖水平)或提供输出(胰岛素)。我们可能会有类似的输入和输出,可用于诊断和正确的皮肤破坏微生物群,口腔、肠道,或阴道腔。

假设物理结构和边界刺激研究探索,结构和定义的边界。例如,概念化的微生物群作为一个器官使我们考虑到微生物群在皮肤或肠内腔可能形成的物理结构,如生物膜。这种结构可能不同的大小和构成,是一个厚草坪在某些领域和薄在别人,作为一个额外的物理屏障岛屿病原体的入侵。扰乱这些保护生物膜化学或物理上可能导致入侵的病原体。此外,结构的大小和密度可能在某些表面与疾病有关。假设定义边界表明微生物群可能移动或删除,并有最优区域测量输入和输出。这些都是可测试的假设。概念化微生物群作为一个器官的缺点是,它必然最小化一个多样的微生物群的复杂性,可能导致我们可能低估了意想不到的后果或高估的潜力提出干预措施。

目前的研究集中在编目微生物群的多样性利用基因技术(8)需要超越查看作为一个单一的微生物群,均质单元(图1 (b))。而至关重要的下一步,这种方法是没有比基本organ-view进一步理解机制驱动的功能细菌的差异;这种方法的基本假设和影响仍然相当类似的“微生物群器官”概念(表1)。

3所示。微生物群作为一个生态社区

另一个极端是概念化微生物群作为一个连续的动态生态社区的众多的隐居生活在人体(9]。每个物种或应变的微生物群与微生物群与主机的其他成员,以及与外部环境(图1 (d))。这个概念强调组件生物体之间的相互作用及其动态;动态和假设空间连续系统,可以积极的净效应,负面或中立主机(表1)。这种概念化的关键是理解底层过程控制群落结构,包括微生物群本身之间的交互,对于理解它的功能至关重要。这种概念化的优势增加了现实主义,但要复杂得多,因此可能不太有用的目的。

考虑微生物群作为一个生态社区刺激研究社区如何反应的侮辱。例如,许多条件,如反应性关节炎,出现在一些人为了应对感染。当前的理论之一是某些微生物表面抗原模仿宿主细胞受体,所以个人与特定变体在免疫信号产生免疫反应的细胞在感染后清除了。微生物群的作用在调节这种反应尚未考虑。然而,我们知道,肠道微生物群中重要的调节宿主免疫反应(2]。细菌可能导致反应性关节炎扰乱人体之间的信号和微生物群与抗原,免疫系统不再认为生物类似的主机作为自我,导致self-attack。因此,反应性关节炎的原因通常是自限性可能与恢复正常微生物群与后续恢复免疫信号。

虽然一些研究已经概念化人类微生物群作为一个生态社区,微生物群之间的相互作用仍几乎完全未知的(10]。大多数的工作类似于图的概念1 (c),其特点是独立的微生物群的每个成员之间的关系和人类宿主,但不是在微生物群本身(5]。但是,我们怀疑一个社区成员之间的交互,包括大量的间接途径产生的影响在这样的网,是整体理解的动态和空间异构性质的许多方面人类微生物群,因此,这些社区的功能(11- - - - - -13]。如果是这样,然而,复杂和困难,研究必须解决如何理解生态动力学和功能可以翻译成功的临床干预措施。

4所示。研究和临床替代人类微生物群的概念化方面的后果

潜在的微生物群指南的概念化,显式或隐式地、医疗方法治疗和预防环境破坏菌群。器官的观点假设切换从一个不健康的健康(功能)状态(不正常)可以通过操纵输入或输出。记住这个模型,相关的研究议程将重点描述产品的微生物群,他们的健康和病变范围,产品是如何影响主机的特点和外部环境(图2)。治疗方法的研究,将寻求改变代谢产品或细胞信号与健康相关的功能状态。

相比之下,如果我们概念化的微生物群的多个社区互动的基因组,我们会尝试重新建立或保持一个特定的微生物群落结构与健康有关。这种方法的成功取决于重建健康的微生物群落,与所有相关的反馈。我们目前缺乏足够的理解建立复杂的生态社区的全部功能交互可能占失望和不一致的结果当益生菌用于治疗酵母菌病和antibiotic-associated类腹泻:仅仅在大数量的石油也可以添加生物复杂系统甚至不足以导致一个健康的社区结构14,15]。

5。整合概念化:未来的研究在人类微生物群和健康

人类微生物组计划(HMP)是一个主要的路线图计划的美国国立卫生研究院(NIH) (8]。每个国家卫生研究院研究所一直在探索不同的方式来满足目标的倡议,主要来自一个器官的观点,符合组织机构由疾病或器官系统。HMP往前移动,将受益于一个总体的发展概念框架构建研究议程,分析结果数据,并应用结果,以改善人类健康。给生物体之间的相互作用的复杂性,人类微生物群和复杂性和变化的人类宿主的生物居住在这些主机,一个目录的微生物从一系列的多个不同,个人只是第一步的终极目标操纵人类微生物群来预防和治疗疾病。进一步发展需要理解司机人类微生物群的变化导致疾病,特别是微生物群的潜在机制和功能,以及如何建立和维护社区与健康相一致。理解的机制和功能,过程输入,导致输出将增强我们的能力始终操纵形式的微生物群医疗干预措施和减少这些干预措施的意想不到的后果。

水平的复杂性要求人类微生物群的动态生态观是艰巨的,需要协作在许多学科包括分子生物学、生态学、医学、流行病学、和数学。完全理解的机制,推动社区结构和功能,必须检查以确定微生物群的动力学过程和在空间来确定单个主机内微生物群的相互联系性,个体之间的微生物群的范围。比较微生物群个体生活在贫穷的国家卫生与高水平的卫生可能会特别有趣的,正常的,健康的,从欠发达地区可能经常包括单独微生物群。此外,这些研究将需要测试大量的不同个体,什么是“健康”的范围或“正常”可能是很宽,可以靠,部分主机和相关环境的基因组成。此外,实验方法解释描述性的研究至关重要。控制模型系统,如生物反应器或实验动物模型将有助于隔离交互组件的子集动态生态社区模型(图中描述1 (d))。这些实验将提供一个关键的描述之间的桥梁高度多样化的社区随时间和空间变化一方面和后勤棘手任务的实验调查这样的社区内的所有可能的交互途径。孤立社区的关键组件交互的深入研究非常成功在理解的生态macrocommunities [16- - - - - -19]。最后,需要规范的数学模型假设的底层系统将启用行为模拟实验了解直接和间接影响。仿真实验的有效性在很大程度上依赖于“码头”的数据模型。所有这些方法应倚重发达的生态和进化理论形成假设和可测试的,可量化的预测。

无论是人类微生物群的两种极端概念化,多细胞器官和生态社区模型,可能是最有用的。可能最适合于不同的研究问题综合概念化或临床问题。然而,不管我们的概念化,我们需要认识到,隐式假设产生不同的预测微生物群功能对人类健康的影响,以不同的方式移动研究议程。随着生物医学社区进入这个快速蓬勃发展的领域,基金应留出勘探和开发理论基础,利用现有的生态和进化理论,因此,加速努力保持健康的微生物群的终极目标维护人类健康。

确认

作者要感谢同事Daniel Clemans约翰•Erb-Downward卡尔·f·马斯和加里Huffnagel贡献讨论导致这手稿和分子流行病学和临床中心传染病、复杂系统研究中心,拉科姆在密歇根大学的研究生院的支持研讨会讨论刺激导致这个手稿。作者宣称没有利益冲突。

引用

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