Antibiotic-Associated腹泻和新兴的见解艰难梭状芽胞杆菌感染通过微生物生态学的视角

文摘

抗生素是主要的,通常,临床干预对预防和积极治疗细菌感染的人类。也许并不奇怪,这些药物也转变的复合共生的细菌在我们的身体,尤其是在肠道微生物群落(微生物群)。这些动力学最终如何影响肠道微生物群的功能,然而,没有充分重视。同样,抗生素诱导变化如何促进特定的产物和致病性菌株仍然很大程度上是神秘的。在这里,我们讨论微生物生态学方法的优点对理解常见的副作用的抗生素使用,antibiotic-associated腹泻(AAD),投机取巧的细菌感染,有时是它的基础。作为一个例子,我们将讨论如何使用这种方法来解决复杂的疾病期间动力学艰难梭状芽胞杆菌感染。

1。介绍

人类结肠包含最丰富和多样化的组合体内的细菌。共生互动,在这个复杂的社会现在被认为是人类健康的重要预测因子。异常的社区结构与复杂疾病如肥胖、肠易激综合症和免疫功能紊乱。抗生素管理可以破坏结肠生态系统,进而使患者容易受到胃肠疾病。腹泻是一种常见的表现antibiotic-mediated扰动和可以从改变打乱了微生物群的函数结果,直接作用于宿主组织,投机取巧的生物入侵和殖民的改变微生物群落。在这里,我们审查的有关微生物生态学antibiotic-associated腹泻期间重点是细菌群落动态梭状芽孢杆菌感染。

2。共性为胃肠道微生物生态学和假设

当开始讨论微生物生态学的胃肠道(GI),重要的是要审查的一些公共区域和假设调查时使用研究这个生态系统。首先,对胃肠道uncultivable细菌的比例高(60% - -80%)。最初,培养肠道微生物调查成功孤立和大量的细菌形态类型(即特征。,不同的细胞形式)出现在人类粪便(1,2]。基于DNA测序的然而,最近的调查指出,绝大多数的遗传学上截然不同的生物没有孤立的文化技术(3]。这些相对较新的序列方法结合强大的生物信息学提供框架来探讨大量的遗传多样性。现在可行的调查几乎所有的遗传信息在一个给定的系统中,这种能力也迎来了一个新的研究领域,被称为宏基因组(4]。的field is still in its infancy, and much of the data continue to be open for interpretation. It is important to note that the currency for GI tract microbial ecology in the metagenomic era is the abundance and distribution of targeted DNA sequences and not actual organisms or randomly sampled genomes of organisms. The amplification, cloning, and sequencing of certain loci, such as the highly conserved 16S rRNA locus, are the tools used to study the phylogenetic signal contained in the metagenome, and this is different than classical metagenomics, where one seeks to analyze the functional and sequence-based diversity contained in all microbial genomes of communities [4,5]。最后,我们注意到一个早期使用培养的方法的一些研究,但将这些数据转换为宏基因组上下文。

有可衡量的,(即统计,真正的差异。,not all the detectable differences are biologically significant) between the bacterial communities throughout the human body (skin, mouth, vagina, GI tract, etc.). Studies have shown regional differences in microbial composition throughout the mammalian GI tract in both the longitudinal (i.e., stomach to small intestine to large intestine) and axial (i.e., mucosal associated to mucus to lumen) directions [6- - - - - -8]。为进一步讨论这个话题,看到最近的评论彼得森et al。7]。目前,大多数研究规避肠道抽样与直接相关的实际和伦理问题(例如,通过结肠镜检查和活检)通过使用粪便作为代理(9]。许多做同样的和评估的研究作为粪便中的细菌社区代表的肠道微生物群作为一个整体,但需要说明的是,现有的空间社区差异可能导致偏见表示。例如,低总厌氧菌数量被发现100倍相比,人类的盲肠粪便(10]。

最后,人们普遍认为有机体的丰度和分布(16 s rRNA基因序列)和更广泛的生物分类群(序列分组基于相似性百分比和称为操作分类单位或者辣子鸡)是很重要的。辣子鸡的丰度和分布通常被称为社区结构。正如我们将在下面详细讨论的,有在肠道微生物在一定条件下可观察到的模式。有些分类群非常丰富,而另一些则在这样的低丰度,他们只能使用高度敏感和特定的分子技术检测。大多数研究寻找社区结构和试图评估造成的潜在机制(疾病、饮食、药物效应,等等)。虽然这可能起初似乎逻辑,也许微不足道,目前不清楚这些模式真正的意思。例如,辣子鸡应该用于评估结构?在门级,模式可能是明确的,但在物种水平,功能变异是由进化过程,结构可能不是统计不同于随机组合(到期,在某种程度上,缺乏一个普遍的细菌物种概念(11])。目前,微生物生态学家们面临的挑战是理解动力学对细菌群落的功能属性,而不是只有通过镜头的分类。

3所示。正常肠道微生物群

人类结肠通常是联系在一起的来细菌细胞每克的内容,新的估计使用遗传多样性表明,肠道生态系统拥有15000 - 36000不同种类(9,12,13]。殖民通常始于出生,和各种各样的细菌能被探测到的婴儿大便后最初几天内阴道分娩(14]。第一批殖民婴儿肠道细菌大肠杆菌和金黄色葡萄球菌(15,16]。这些研究使用培养的方法表明,丰度最高大约在出生后一个星期,在第一年内减少1 - 3数量级,表明早期细菌的丰度殖民者随后被转移的增长生物系统的复杂性。最近,nonculture-based支持这些发现,数据显示,多个转变发生在不同分类群在生命的最初200天(17]。同时,gamma-Proteobacteria,大肠杆菌似乎是,这些婴儿胃肠道的主要成员。有趣的是大肠杆菌最初发现于1884年,由德国著名儿科医生研究西奥多·Escherich因为它的存在在“正常”婴儿微生物群和消化(因为它的有利影响18]。

定义的正常肠道微生物群是一个挑战,因为成分之间存在异质性,主机(19]。大多数phylotypes(疑似物种)是独一无二的个体被采样(3]。在更广泛的分类水平,一致的群落结构经常被观察到,导致肠道的结论是由一些细菌类群的成员(厚壁菌门、拟杆菌、放线菌和变形菌门)。人类的肠道被描述为“独家”,因为有更多的部门(门)的细菌和古生菌存在地球上比一般采样从人类受试者(目前席尔瓦16 s rRNA数据库有115个细菌分裂只有10已从人类采样)(7]。

细菌在我们的消化道是重要的对人类健康的某些方面,并有明显的人类和细菌细胞之间的互利共生20.]。毫不奇怪,我们的免疫系统防御负共生互动基于之前曝光和刺激机制(如母乳喂养和接种疫苗(之前暴露于活细胞并不总是有效的免疫反应所必需的)。的一些特征,人类也决定肠道社区的结构,随着同种的微生物群的亲戚(同一物种的人类,灵长类动物,和很亲近)最相似在最近的一项研究[21]。很少有数据描述的社区结构胃肠道微生物群在健康个体,这限制了我们的能力制定概论在正常状态。然而,如果我们要考虑社区健康人类肠道作为基础,在一个一致的结构定义,用来测试的假设,那么个人的微生物群应该收敛在一个类似的结构类似的条件下(22]。在没有收敛的情况下,我们只能随机事件和模式的研究,通过随机游走模型做了最好的解释,没有物种特征与丰度沿环境梯度(更多关于社区的理论问题分析,看到Tilman [22])。

由于个体之间的相似程度低、肠道微生物群的变化通常是衡量结构的变化。例如,1032名婴儿的队列研究表明,母乳喂养的婴儿比用牛奶喂养的婴儿(持续不同的细菌组成23]。基于实时PCR和OTU特定的探测,人工喂养的宝宝()被殖民大肠杆菌,梭状芽孢杆菌,b . fragilis比母乳喂养的婴儿更经常,乳酸杆菌()。类似的比较研究表明,肠道微生物群的改变之间的联系和人类疾病,包括肥胖(24),克罗恩病(25),肠易激综合症(26),和过敏27]。很明显,我们对正常的肠道微生物群的理解是有限的,刚刚开始,但这样的比较研究说明小说描述微生物生态学的能力是许多复杂疾病。

4所示。抗生素增加宿主对病原体的易感性

一个衡量生态系统的稳定,维护功能(28),是能够抵制移民生物入侵和随后的主导地位。肠道生态系统、抗生素治疗代表一个强烈的扰动,改变社区成员的相对比例,允许机会主义者建立(29日- - - - - -32]。抗生素治疗排除社区成员通过消除他们直接或间接地通过打破必要互惠的相互作用[33]。在这类事件在小鼠模型中,群落结构受到破坏,肠道病原体达到高数字[34,35]。类似的观察基础提出殖民抵抗屏障功能,提供给主机的肠道微生物群(32,36,37),防止病原体进入肠道生态系统的入口。

很多细节的殖民抵抗功能微生物群尚未经过测试,但很明显,肠道微生物群落结构的变化是建立特定病原体的宽容。例如,霍乱弧菌一般不会引起疾病在传统几内亚猪,但它建立和引起严重疾病与链霉素(破坏微生物群的预处理后38]。同样,它已经表明,小鼠与传统的肠道微生物群需要更高的感染剂量(集落形成单位/毫升,CFU /毫升)殖民的革兰氏阴性细菌与抗生素治疗小鼠(CFU /毫升)[39]。背后的机制在人类殖民抵抗正在进行研究的课题,但肠道微生物群在动物模型已被证实(i)利用之前必需营养素可以入侵的细菌(资源限制),(2)限制附件网站(空间限制),和(3)产生抑制性物质(40]。

许多因素,包括药物剂量,给药途径,吸收,和主机失活,决定抗生素对肠道微生物群的影响的强度(见评审沙利文et al。32)为特定的常用药物)的影响。许多文化和nonculture-based分子技术被用来跟踪细菌社区动态人类暴露于抗生素。特定群体的辣子鸡常常挑出与特定的调查。抗生素治疗时间的影响最近显示拟杆菌门部门成员之间使用文化技术和基因指纹(rep-PCR) [30.]。在病例对照研究的受试者服用胶囊150毫克克林霉素(口头),每个采样抗生素治疗之前,在设定的时间点在以下2年的后处理。这个部门的整体多样性减少抗生素治疗和保持减少在整个2年的研究。作者也表明,相对丰富的主要社区成员发生了显著的变化在第一次治疗后的3周,表明这些影响并不排斥其他微生物群。

我们关注这些动力学来简单地指出,肠道微生物群显著变化期间和之后正常的治疗疗程的抗生素和主机随后感染的易感性增加。我们现在转到特定的临床表现,由于抗生素治疗人类患者,讨论这些疾病的微生物生态学方法。

5。Antibiotic-Associated腹泻和梭状芽孢杆菌

接受抗生素治疗的患者常常发展腹泻(antibiotic-associated腹泻或AAD)作为治疗的副作用。大约5% - -25%的患者在抗生素治疗开发油气,范围可以从轻微,自限性疾病严重和进步pseudomembranous结肠炎(41,42]。患疾病的风险是高度可变的,取决于宿主因素(年龄、饮食、免疫系统功能,等等),类型和剂量的抗生素,治疗的持续时间。队列研究,Beaugerie等人发现,17.6%(46 262)的成人(18岁)门诊腹泻治疗开始后14天内(43]。病人仍在医院里也同样受到影响。根据一项前瞻性研究的住院病人在瑞典,12%的患者(294 462)12岁发达腹泻治疗开始后45天内(44]。但是,某些患者群体在医院里似乎在风险升高60%(15)9个人(年龄在37 - 79)在重症监护病房的队列研究开发腹泻后第一周内抗生素治疗的45]。这些数据说明腹泻使用抗生素是一种常见的并发症和显示,重症病人精美容易操弄。

AAD的病原体是不必要的,因为某些药物可以直接导致肠胃功能障碍(42]。之间的区别,然后,由其和pathogen-independent AAD科赫法则不是经典意义上的相遇。例如,如果细菌负责分解可发酵的淀粉在结肠内被抗生素的影响消除,渗透性腹泻可能存在。在这个场景中,社区,而不是定义病原体负责疾病的病因。然而,据我们所知,复制疾病原本天真的个体通过建立“致病性社区”还没有被证明。

很多机会病原体可引起疾病的抗生素治疗期间,包括沙门氏菌spp。perfringens梭状芽胞杆菌,克雷伯氏菌oxytoca,金黄色葡萄球菌,白色念珠菌,梭状芽孢杆菌。其中,梭状芽孢杆菌最常见的原因是其广告(15% - -25%),严重疾病的最常见原因,导致几乎所有例院内pseudomembranous结肠炎(46]。梭状芽孢杆菌是一种厌氧,孢子形成细菌是土壤中常见,人类和动物(47]。这个产毒素的革兰氏阳性杆菌是无症状地由1%人口的-3%,但婴儿中更普遍23),医院住院病人(55.4%的人口在上面提到的瑞典AAD队列研究(44)是积极的梭状芽孢杆菌毒素)、年龄(60年)患者(47- - - - - -49),和医疗人员,照顾病人接受治疗用抗生素(50]。这种病原体引起疾病nonhospitalized患者(51),主要的风险因素是抗生素治疗,质子泵抑制剂,histamine-2-receptor拮抗剂的使用(52]。

Pseudomembranous结肠炎的远端结肠和直肠在6% - -30%的情况下是致命的(47]。疾病发作时最初几天到几周后抗生素治疗和某些药物,如克林霉素、头孢菌素,氟喹诺酮类原料药,-lactams, CDAD的风险更高(相关联46,53]。口服抗生素治疗与万古霉素、甲硝哒唑、杆菌肽teicoplanin,梭链孢酸钠已被证明是一个有效的初始治疗CDAD [54]。大量(20% - -35%)的患者出现复发性疾病引起的相同或不同梭状芽孢杆菌几天(通常菌株和症状出现4)后几周明显成功的初始抗生素治疗(55- - - - - -57]。

CDAD一直是公认的健康问题在美国和许多工业化国家超过30年58),但该病的流行病学变化。发病率和严重程度(病死率)CDAD继续增长,尽管无数的发现对其流行病学、致病性和治疗(53,59]。这增加的趋势与流行菌株的出现和传播称为NAP1 / BI(027年北美pulsed-field 1型,ribotype限制酶分析类型BI, toxinotype III) (47,60]。因此,CDAD患者的平均35例成本估计为54%超过non-CDAD病人在美国,添加一个整体11亿年国家卫生保健费用(61年]。与CDAD患者住院时间也增加,范围从平均3.6天的住院总人口为外科住院病人[16天62年]。

6。AAD的微生物生态学方法和CDAD

很少有数据,评估过程中人类肠道微生物群的变化法。迄今为止唯一的序列,微生物生态学研究遵循一个39岁的男整个amoxicillin-clavulanic酸处理(875和125毫克,分别地。每天2次为急性鼻窦炎(10天)63年]。病人发达non-CDAD在24小时内的第一剂量和症状一直持续到最后一剂疫苗后4天。粪便样本被12小时后第一剂量(0)天,4天到10天政权(第四天),在2周后最终的剂量(24天)。84、74和84年随机克隆16 s rRNA基因测序从每个样本,分别。

在4天到amoxicillin-clavulanic酸治疗,这个人的肠道微生物群是明显发生了变化。拟杆菌组从专门的代表b . fragilis0天几乎所有b . distasonis在第四天。还有的一个戏剧性的结果Enterobacteriaciae(最有可能大肠杆菌)。最后,梭菌的rRNA集群的所有成员XIVa和双歧杆菌组(32%的所有序列在0天)或低于检出限。

两周后的最后剂量抗生素,微生物群似乎恢复天0组成。的b . fragilis和梭菌的rRNA集群XIVa组反弹,而b . distasonis和Enterobacteriacea组显著降低或未被发现。有趣的是,梭菌的rRNA集群第四组的成员是相对不受抗生素治疗和采样在所有3抽样天约为偶数。相比之下,失去了双歧杆菌组的成员或低于检测到了第四天,所以在24天。这些数据表明,(i)肠道细菌群落的组成是显著改变了抗生素治疗期间,(ii),弹性这组特定的药物的影响,(3),它可能需要一段时间的微生物群预应力组合,恢复。更多的数据需要充分评估经济复苏的速度和程度,其他抗生素和评估这些影响变量在人口。

肠道微生物群的CDAD和扰动之间的联系是建立但知之甚少。例如,动物(仓鼠和老鼠)和体外模型显示传统的微生物群和之间的对立梭状芽孢杆菌人口增长(64年]。这些发现有助于解释成功的细菌疗法recurrent-CDAD,捐赠者的疾病是由直肠滴注法解决粪便(65年,66年]。然而,使用益生菌和细菌合成的混合物已经有限的成功(67年和当前没有有效的替代疗法。希望更好地理解该系统的复杂性在CDAD感染将导致定义操作的病人微生物群,既防止建立这种病原体和治疗急性疾病。

为此,常等人最近应用上述同样的方法(16 s rRNA基因测序)7初始患者()和复发性(从门诊)CDAD和3控制个人(68年]。物种水平基于97%核苷酸相似性的身份确定了125 - 184年16 s rRNA每单个基因。洞察整个细菌每个病人的粪便微生物群的多样性,从这些序列数据稀疏曲线生成。稀疏的方法生成理想化分类“收藏家曲线”社区数据通过数据重采样69年]。稀疏曲线的形状然后表明微生物群的整体复杂性在每个社区,允许比较每个病人的粪便微生物群的多样性。

在这个级别的社区抽样,推断是局限于最丰富的成员。然而,无一例外,控制和初始CDAD患者的微生物群是更复杂的比CDAD复发病人的微生物群。此外,作者可以把这些数据与non-CDAD-AAD病人(63年)展示一个清晰的微生物群的复杂性和疾病之间的联系(即结果。、控制油气地质初始CDAD复发性CDAD)。本研究不仅为屏障功能提供了支持梭状芽孢杆菌建立和疾病,还因为序列代表实际生物体,这些数据可以用来识别潜在有用的社区的敌对关系。

16 s rRNA克隆库的方法是有用的学习有趣的共生细菌社区协会。这和其他技术也可能是有用的在预测临床结果基于他们与特定的细菌财团。这样做需要一个新疾病的概念化过程中一个特定的生物不一定是定义为病原体,而是整个社区参与导致的结果。几乎没有可用的信息来生成这些类型的风险模型,但临床潜在的利用微生物生态推论指导治疗(即。,逐渐减少抗生素治疗、益生菌等)和预防当然需要进一步调查。

7所示。结论和未来方向

比较研究,使用微生物生态学技术分析病人暂时采样和控制个体是一种很有前途的方法复杂疾病的研究。传统的培养方法继续疾病诊断金标准,但这种方法只能检测生物很容易隔离并有简单的代谢需求。因为绝大多数的人类肠道微生物群目前noncultivable, nonculture-based方法可能更有用的诊断和预测临床结果(70年]。分析metagenome是这样一种方法,可以用来识别复杂的细菌社区成员基于保守基因的核苷酸变异(70年,71年]。新技术,如焦磷酸测序,最近变得可用,实现高吞吐量和分辨率应详细的社区比较基于多个轨迹。这些技术的另一个好处是试剂和化学反应不断进行了重新设计,以较低的成本效率最大化。

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