血管紧张素的作用在冠状动脉斑块回归对立:见解从Glagovian模型

文摘

得罪的利益的影响肾素血管紧张素醛固酮系统(老城),特别是通过使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)和血管紧张素ⅱ1型受体阻滞剂(ARB)冠状动脉疾病(CAD),在多个研究已经证明,这可能是由于他们能够抑制老城的有害影响心血管系统。众所周知,血管紧张素ⅱ(Ang II)在动脉粥样硬化斑块的形成和发展起着至关重要的作用,通过多种途径,包括炎症和动脉重塑方面。显著的冠状动脉粥样硬化斑块回归之前一直使用他汀类药物在各种研究。类似的结果在不同的研究已报告使用血管紧张素抑制剂药物,特别是ARB代理。分析各试验使用ARB显示明显的斑块回归使用olmesartan和替米沙坦作为评价IVUS研究。相反,使用ACEi没有明显的斑块回归,这可能是由于沉重的斑块钙化在各自的研究中。在这评论,我们的目标是展示的基本机制的作用老城在斑块调制及其动脉重塑方面,然后结合基于可用的血管内超声的临床证据(治疗作用研究冠状动脉。

1。介绍

动脉粥样硬化斑块传统意义上被视为一个单向突出的动脉粥样化腔,导致管腔狭窄。直到1987年当Glagov等人证明,而非动脉粥样硬化疾病的初始阶段,这突出的最终结果是一个长期的损害补偿过程的血管结构保持管腔面积明显的血管壁结构(内部日益增长的动脉粥样化1]。他们表明,血管腔的面积实际上是动脉粥样硬化斑块的影响增长,直到病变狭窄超过40%地区,这一现象是血管壁重构密切相关。此后,glagovian模型已被广泛用于研究各种药物对动脉粥样硬化斑块的影响发展和改造过程周围的血管壁层,即,利用血管内超声(治疗作用。这些有远见的研究促进新兴的动脉粥样硬化斑块的动态双向发展的概念,即斑块回归概念的引入。

血管紧张素抑制剂如血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)和血管紧张素ⅱ1型受体阻滞剂(ARB)已被证明有利于学科与冠状动脉疾病(CAD),这可能是由于抑制老城的有害影响的能力(2]。血管紧张素抑制剂的有益作用,尤其是ARB,对心血管的结果也可能对动脉粥样硬化斑块进展归因于它的多效性的影响及其抗炎效应(3- - - - - -5]。此外,长期老城活动相关的动脉粥样硬化斑块的形成和发展6]。各种实验进行演示的效果ACEi和ARB对冠状动脉粥样硬化性斑块调制IVUS研究。本综述的目的是提供建议的机制和当前的证据关于血管紧张素抑制剂制剂对冠状动脉粥样硬化斑块的影响。

2。动脉重构的概念

人类冠状动脉进行解剖研究,Glagov等人证明,突出的斑块在动脉腔实际上是一个失败的产物补偿由动脉重塑过程(1]。血管改变的因此,即使是轻度狭窄可能是由于一个大的动脉粥样硬化斑块镶嵌在超过阈值的动脉壁动脉壁重构。动脉重塑本身被定义为改变血管壁的结构和功能。炎症在动脉粥样硬化的早期过程,一个过程发生在内膜斑块中脂质积累的结果。进展的斑块在动脉壁的代偿扩张的结果。这种向外的方向重构被定义为积极的改造,动脉壁结构的变化,表现为扩大外部弹性膜(EEM)适应交换的动脉粥样硬化斑块进展保持管腔通畅。这个过程主要由一氧化氮和基质金属蛋白酶(MMP) [7,8]。斑块区驻留在EEM区(通常称为斑块负担)将开始导致管腔狭窄的阈值是超过了40%。斑块是自然历史以来的进步在EEM区域,积极改造也通常定义为甚麽面积的扩大。这段斑块进展通常被发现在不稳定性心绞痛患者,由于斑块积聚在纤维化的变化额,生产一个脆弱的斑块,容易断裂(9]。这证实了IVUS研究Schoenhagen et al .,他们证明积极改造很大程度上被发现不稳定斑块稳定斑块(相比10]。

动脉重塑过程也可能在不同的方向,特别是对动脉腔,称为负重塑。相比同行,消极改造的特点是收缩的EEM区域归因于增加纤维的变化(11]。这些变化通常被认为是动脉粥样硬化的一个高级阶段的长期纤维化的变化导致收缩EEM形态学和管腔狭窄12,13]。这段时间通常与稳定心绞痛,因为纤维变化的结果在一个更稳定的斑块和纤维帽,减少脆弱的斑块14]因此,这两种类型的动脉重塑可能被视为连续介质,用积极改造发生在动脉粥样硬化的初始阶段和消极改造为动脉粥样硬化的先进公司阶段(见图1)。

3所示。动脉重塑的基本机制

组织学的研究动脉粥样硬化疾病提供一个证明重构过程是病态的血流动力学变化和炎症过程的产物主要变为一个不恰当的动脉壁结构的重构。15]。破坏当地的生理血流动力学因素已被证明是一个关键点,启动重构过程(16(即。,vessel geometry, blood flow, shear stress, and wall tensile stress). There were three central process known as the basic of arterial remodeling; vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation and phenotype switching, elastin degradation, and vascular calcification [17]。

3.1。VSMC增殖和表型转换

动脉壁由多个径向内部组成的膜层,基底膜,内弹性膜,膜内侧,外部弹性膜和外膜。在动脉粥样硬化中,细胞外基质(ECM)结构变化是最引人注目的过程,主要是在内侧膜和额。这两层通常由弹性纤维、糖蛋白、蛋白和平滑肌细胞(SMC)。重构过程导致了这些结构的破坏,导致纤维化的变化(16]。

SMC主要收缩表型,负责血管张力的调制。但在某些情况下,SMC具有切换到另一个表型的能力,即合成表型,这可以进一步分为三个不同的特点:migratory-proliferative表型,分泌表型,成骨表型(18]。这种phenotype-switching能力导致总动脉壁的结构变化,根据初始侮辱(19]。常见的侮辱组成系统和/或局部炎症过程,氧化损伤,或者局部血流动力学资料(即。、墙应力)[15]。

Migratory-proliferative表型特征是与某些SMC细胞骨架结构变化,使它能够迁移到启动刺激的来源。SMC的预测可以看到板状伪足结构和帮助它跨越相邻组织(20.]。在动脉粥样硬化,这种表型负责迁移SMC的内部膜。促进这个迁移过程,SMC的超然其周围组织是强制性的,它是由MMP的活动。相关的抑制MMP一直抑制SMC迁移,尤其是在血管损伤(21]。总的来说,迁徙和繁殖的事件出现在血管重建是由血管紧张素ⅱ(Ang II)活动(22]。

3.2。弹性蛋白退化和血管钙化

弹性蛋白是膜内侧的一个主要组成部分。与那些在婴儿、成人弹性蛋白降解不跟着它的再生,但由胶原蛋白生产(23]。因此,弹性蛋白降解MMP将导致动脉壁刚度的增加,血管损伤后常见。Angⅱ将突出的活动MMP-2和MMP-9导致弹性蛋白降解24]。

血管钙化是一个净结果之间的不平衡因素,诱导和抑制钙沉积在组织。生理上,弹性蛋白钙结合能力,支持钙化过程。MMP-mediated弹性蛋白降解将启动血管钙化的进展。尽管的确切机制仍然未知,假定弹性蛋白降解将突出其钙离子亲和力(25]。其他增加血管钙化的机制包括矩阵的衰减杯子蛋白质(MGP)活动通常会抑制骨形成protein-2 (BMP-2)。这导致SMC(成骨表型的增加26]。

4所示。肾素血管紧张素醛固酮系统的角色在动脉粥样硬化斑块进展

内皮细胞损伤被称为初始过程导致动脉粥样硬化斑块的形成和发展。各种刺激包括高血脂、高血压、高血糖、自由基和剪切应力诱导损伤过程,导致内皮功能障碍(27,28]。这将增加内皮通透性,允许低密度脂蛋白和炎性细胞内积累膜内侧,并引发动脉壁内的广泛的炎症过程(29日]。炎症过程触发促炎细胞因子和生长因子,促进migratory-proliferative SMC表型,从而向内部迁移到膜的形成纤维帽(30.,31日)(见图2)。

老城活动相关联的增加血管炎症反应,促进动脉粥样硬化斑块的进展。Angⅱ可能招募炎症细胞,启动触发事件在动脉粥样硬化斑块进展32,33]。这些炎症细胞可能矛盾的产生和II,加重炎症反应,促进migratory-proliferative活动进一步扩展斑块进展的SMC和脂质核心增长33]。

5。动脉粥样硬化斑块的回归

动脉粥样硬化斑块以前对其发展视为一个单程的,但进一步的研究得出结论,而是一个动态的过程,导致斑块回归的可能性的新理解。斑块回归机制本身并不是同义的逆转斑块进展和过程,而是一种分解过程组成的脂质成分,内巨噬细胞的清除牙菌斑,逆转病理表型的转换(29日]。然而,尽管广泛和激烈的研究斑块回归,动物研究表明,一个成功的总斑块回归未能实现(34]。

切除动脉粥样硬化斑块内脂质成分被称为反向胆固醇运输(RCT),一个复杂的脂质运输系统与高密度脂蛋白(HDL)作为主要元素(35]。个随机对照试验的主要目的是脂类的运输组件从外围组织到肝脏。这是一个非常关键的一步,因为脂质是动脉粥样硬化斑块的核心和主要组成部分。成功传输的高密度脂蛋白胆固醇的肝脏将其移除紧随其后通过肝胆的路线29日]。

由于巨噬细胞起着重要的作用在最初的斑块形成的过程,其去除菌斑内也是强制性的斑块的回归。动物研究表明巨噬细胞清除菌斑回归是一致的(34]。这是一个主动的过程,从斑块巨噬细胞可以迁移,离开区域淋巴组织(36]。巨噬细胞的迁移将调解的减少炎症过程,在斑块,移除有害影响斑块内的炎症和动脉壁层。一起的不断清除脂质成分,这将促进病理逆转SMC表型转换,导致更好的SMC亲和力高密度脂蛋白将加强除脂质(34]。他汀类药物治疗已被证明在许多研究有效提高血清高密度脂蛋白水平,这意味着它的角色在斑块回归通过支持个随机对照试验机理以及其多向性的抗炎效果。因为Angⅱ强调了炎症过程和MMP-mediated动脉壁重建,血管紧张素抑制剂的使用可能受益斑块回归的过程。

6。血管紧张素抑制剂对动脉粥样硬化斑块的临床效应回归

血管内超声(治疗作用提供一个有效的措施来评估冠状动脉斑块及其周边。各种研究药理剂对斑块进展的影响/回归利用IVUS。大多数出版研究斑块回归包括他汀类药物的治疗,而只有少数的研究血管紧张素抑制剂。这些研究是总结表1。

6.1。血管紧张素ⅱ1型受体阻断剂

Olmesartan影响冠状动脉粥样硬化的进展:通过血管内超声评价(OLIVUS)领域的研究是最大的试验评价血管紧张素抑制剂的影响冠状动脉斑块成分,组成247稳定心绞痛受试者随机Olmesartan(10、20或40毫克)和安慰剂除了常规治疗;即。,beta blockers (BB), calcium channel blockers (CCB), statins, nitrate, and antiglycemic [37]。端点是粉瘤总额(TAV),动脉粥样化体积百分比(奶油水果蛋白饼),和船舶体积,通过串行IVUS研究冠状动脉。olmesartan集团在14个月随访显示更好的结果在更大的名义TAV与安慰剂相比变化(-2.6和7.1, )。类似的结果是获得了抗议者的变化百分比(0.6和5.4, )和奶油水果蛋白饼(-0.7和3.1, )(图3)。本研究证明了有前途的效用olmesartan减少斑块进展的临床稳定的CAD。

另一个ARB剂,研究了在斑块回归缬沙坦、替米沙坦。前瞻性、随机、多中心研究Ishii等人旨在比较olmesartan的效果(20毫克)与缬沙坦(80毫克)除了其他常规的治疗在94年稳定心绞痛患者接受PCI (38]。端点是抗议者,奶油水果蛋白饼,血管直径,内腔直径系列IVUS在6个月随访研究。两组表现出显著减少斑块的体积与基线相比,但在抗议者的变化没有显著差异(-4.7和-4.8, )和奶油水果蛋白饼(-2.5和-2.8, ),暗示两个斑块回归ARB代理共享相同的功效。

山口等人进行前瞻性随机研究50稳定心绞痛者高血压比较替米沙坦(80毫克)与其他降压药组成的BB和建行(41]。他们6个月随访期间内从事串行IVUS研究和比较了抗议者,奶油水果蛋白饼,和其他血管壁指数(即。船,腔区域,纤维体积,钙化体积)。替米沙坦的除了传统的他汀类药物治疗导致更大的奶油水果蛋白饼变化相比其他降压药(-6.5和-1.1, )。有趣的是,这项研究还评估炎症参数,即MMP的肿瘤坏死因子α,灵敏度高c反应蛋白之间的两组。这些炎症的显著减少参数基线水平相比只是演示了替米沙坦组,暗示多向性的奶油水果蛋白饼作为潜在的抗炎作用机制的变化。

6.2。血管紧张素转换酶抑制剂

研究ACEi对动脉粥样硬化斑块的影响可以追溯到前OLIVUS研究。培的潜在影响冠状动脉粥样硬化血管内超声评价(角度)研究2007年评估培的长期影响在冠状动脉粥样硬化斑块进展IVUS研究[39]。在这项前瞻性随机研究中,研究人员旨在比较培的效果(8毫克)和安慰剂除了常规治疗在118年稳定CAD课程。端点包括奶油水果蛋白饼以及腔容器,并通过串行IVUS研究斑块横截面积。3年随访后,他们发现团体之间的奶油水果蛋白饼变化无显著差异(-0.48和-0.47, )(见图3)。然而,posthoc分析表明,培与消极的重构模式没有显著减少动脉壁的内腔面积,这意味着一个更稳定的斑块特征(42]。

使用ACEi的另一项研究是由汉et al .,,他们的目标是比较伐的效果(20毫克)仅与普伐(20毫克)+雷米普利(10毫克)40稳定CAD课程。9 - 12个月随访期间完成了串行IVUS研究[40]。相似的角度研究结果,他们发现血管紧张素转化酶抑制剂没有表现出显著差异在抗议者和奶油水果蛋白饼变化百分比与对照组(TAV相比 ,奶油水果蛋白饼 )。

7所示。可能的机制ACEi和ARB研究之间的不同的结果

基于本文提出的临床数据,使用ARB显著相关的动脉粥样硬化斑块进展的调制和回归。Olmesartan、缬沙坦、替米沙坦使用所有导致明显的斑块成分调制,尤其是减少进展,甚至回归。这些结果符合Angⅱ的关键作用的基本病理生理学动脉粥样硬化斑块的形成和发展,尤其是炎症循环和动脉壁的维修改造。

不同的研究结果证明了由ACEi可能假设之间ACEi类相关影响。培演示更以挪士表达式trandolapril相比,雷米普利,和卡托普利(43]。此外,在体外研究显示不同组织ACE绑定几个ACEi制剂之间的能力(44]。其他研究属性变量的血管之间影响ACEi特工组织ACE效力的差异(45]。

其他潜在原因缺乏ACEi对斑块回归的影响可能是由于异构斑块特征的研究中,特别是斑块钙化的地位。subanalysis的角度研究斑块回归与培证明只有在noncalcified斑块和代表一个潜在的好处在动脉粥样硬化疾病的早期阶段(46]。相反,没有明显的斑块调制适度活动观察钙化斑块,这可能意味着使用ACEi可能仅限于特定的斑块在早期阶段没有明显钙化(47]。

8。结论

药物抑制血管紧张素活性可调节斑块的形成,发展,甚至回归通过一个复杂的机制组成的炎症和动脉壁重建。老城,特别是通过Angⅱ活动,通过炎性动脉粥样硬化斑块成分调制的关键,诱导动脉重塑MMP的活动并突出SMC表型转换。

ARB的使用表现出明显的调制斑块由多个IVUS研究进展和回归如图所示。底层机制这有益的影响似乎是密切相关的抗炎效果ARB通过阻断Angⅱ活动。

数据可用性

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的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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