螺旋藻的有利影响水提物对血管舒张功能的动脉高血压老鼠

文摘

高血压是一种多因子的障碍被认为是全世界过早死亡的主要原因之一。这个病理与血管功能/结构变化中一氧化氮(NO)和氧活性物种参与。另一方面,利用微藻提取物治疗心血管疾病正在增加。螺旋藻的抗氧化和抗高血压属性的基础上,本研究旨在探讨螺旋藻的水提物的影响从自发性高血压大鼠主动脉的血管舒张功能(月)、分析的功能作用。为此,主动脉段从男性月被分成两个组,一个控制和其他暴露于一个螺旋藻水提物(0.1% w / v, 3小时),分析(i)的生产不,超氧化物阴离子、过氧化氢;(2)诱导的血管舒张反应乙酰胆碱(ACh),没有捐赠者和硝普酸钠(SNP),和K_{三磷酸腺苷}通道开瓶器和pinacidil;和(3)的表达p-Akt p-eNOS, HO-1蛋白质。结果表明,水螺旋藻提取(i)的生产没有增加,明显没有修改过氧化物,同时降低过氧化氢;(2)增加常引起的反应,NPS, pinacidil;和(3)增加p-Akt和HO-1的表达。这些结果表明,孵化与水螺旋藻提取改善动脉的血管功能从月增加释放/生物利用度/没有的功能。增加K_{三磷酸腺苷}通道的激活和表达pAkt和HO-1似乎参与这些行动。

1。介绍

心血管疾病是世界范围内最常见的死因,和高血压是其发展的主要危险因素之一。这种病理与血管重建(1),可能是由于生产和内皮功能的失衡因素(2导致血管阻力增加。血管内皮因子、一氧化氮(NO)在血管张力调节中扮演着关键角色通过其血管舒张药,抗增殖和antiaggregant操作(3]。众所周知,NO-induced血管舒张是由增加环鸟苷酸(cGMP)水平和cGMP-dependent蛋白激酶(PKG)激活血管平滑肌(4]。同样地,不,cGMP,包裹能够激活钾离子通道和超极化细胞膜(5,6]。因此,钾离子通道广泛表达于血管组织,和他们的角色在船的语气监管完善(7]。超极化机制的参与了相关性physiopathological条件不匹配与降低生物利用度通过激活钙和ATP-dependent钾(K_Ca或者K_{三磷酸腺苷}分别)渠道8,9]。在这方面,没有生物利用度下降通常链接增加活性氧簇(ROS)的生产,后者被另一个特点的心血管疾病,包括高血压(10]。然而,与氧化应激增加病理生理条件下,不同的稳态机制被激活。因此,核转录因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2)介导的转录二期抗氧化蛋白负责消除活性氧(11]。Nrf2不同的目标蛋白质中,应该注意的是,hemeoxygenase-1 (HO-1)已经被公认为最重要的一个因素从prooxidant维管组织环境保护(12,13]。

除了抗高血压古典药理治疗(14,15),天然化合物增加现在的消费16- - - - - -19]。最近,越来越受到关注的使用微藻因为他们包含各种有价值的天然化合物,用于制药、化妆品、和营养食品行业(20.,21]。在微藻中,丝状藻青菌属Arthrospira(例如,答:platensis,答:最大值),商业命名为螺旋藻,被称作“超级食品”antioxidant-antihypertensive活动,cholesterol-controlling,和胰岛素抵抗的影响22,23]。基于这些信息,本研究的目的是分析水螺旋藻提取的影响从自发性高血压大鼠主动脉的血管舒张功能(月)调查的贡献。细胞介质(超氧化物阴离子和过氧化氢)和磷酸化和/或信号蛋白的表达(以挪士、一种蛋白激酶和HO-1)相关的生产和/或生物利用度不也进行了研究。

2。材料和方法

2.1。动物和维管组织准备

男性月老鼠,5个月大的时候,选择跨越Wistar-Kyoto与本构高血压大鼠马德里自治大学动物设施(UAM)(注册号ex - 021 u)。所有动物协议的研究伦理委员会批准UAM根据指令609/86中东欧和r Ministerio de水资源的233/88,Pesca y Alimentacion西班牙(PROEX 202/16)。实验进行了按照指导原则发表在动物保健和使用批准欧盟指令63/2010 RD53/2013问题和西班牙的监管。收缩压在tail-cuff清醒动物的间接测量方法(Letica、数字压力计、LE5000巴塞罗那,西班牙)之前牺牲。老鼠被公司牺牲₂吸入和随后的斩首;主动脉是仔细解剖出来,放在Krebs-Henseleit解决方案(学校)在4°C包含115毫米氯化钠,2.5毫米CaCl₂氯化钾,4.6毫米,1.2毫米KH₂阿宝₄,1.2毫米MgSO₄25毫米NaHCO₃,11.1毫米葡萄糖。主动脉,从月,秉承脂肪和结缔组织,打扫干净了环切成4毫米的长度,并分为两组根据螺旋藻的存在与否:动脉暴露3 h水螺旋藻提取0.1% (w / v)和动脉孵化在学校中螺旋藻是溶解(对照组)除了没有释放螺旋藻提取的实验是溶解在4 - (2-hydroxyethyl) 1-piperazineethanesulfonic酸(玫瑰)缓冲区包含119毫米氯化钠,消息灵通的20毫米,1.2毫米CaCl₂氯化钾,4.6毫米,0.4毫米KH₂阿宝₄1毫米MgSO₄5毫米NaHCO₃、葡萄糖5.5毫米和0.15毫米Na₂H₂阿宝₄。

2.2。水提物的螺旋藻

获取螺旋藻生物质能,Arthrospira platensisBIO1应变,请由Biodesma S.L.使用。答:platensis是生长在塑料生物反应器在温室为马德里康普斯顿大学(3.738341 40.446353 n - E),如前所述[24,25]。简单地说,答:platensis收获时的文化达到了大约1 g / L的干重。收获了从9点到10点半小时蛋白质含量高时(26]。然后,这些细胞被干大约在50°C水平表4 - 6 h和保存在一个不透明的容器在4°C,防止氧化。

极地螺旋藻提取准备了溶剂萃取法根据布莱和代尔(27经过前一步的螺旋藻生物量声波降解法。短暂,50毫克的螺旋藻生物量悬浮在1毫升chlorophorm /甲醇1:2 (v / v)提交至40 kHz声波降解法为15分钟25°C。液相有机锡,0.5毫升的恢复生物质提取chlorophorm /甲醇1:2 (v / v)。接下来,极地螺旋藻biocomponents分离通过添加两次0.6毫升的水,0.58%氯化钠chlorophorm /甲醇阶段。重力分离阶段后24小时在4°C,水相是干在Buchi B480旋转蒸发器,称重,直到使用冻结在-70°C。

2.3。血管反应性

方法用于等距张力记录被描述在其他地方(28]。短暂,主动脉段悬浮在一个器官含5毫升的学校在37°C,不断沸腾O为95%₂-5%的公司₂混合物(pH值7.4)。介绍了两个平行的不锈钢针腔的血管段:一个浴室的墙上固定,另一个连接到一个测力传感器(草FTO3C;美国马草仪器有限公司、昆西);这反过来被连接到一个模型7 d草测谎仪。主动脉段受到张力的1 g的调整每15分钟药物管理局前90分钟平衡时期。之后,血管暴露在75毫米氯化钾检查功能的完整性。洗脱期后,血管内皮的可行性测试了10的能力μM ACh放松婚约段为0.1μM NA。船只被用学校恢复基底紧张。探讨水螺旋藻提取对血管舒张反应的影响,单独的主动脉段从螺旋藻提取月孵化了0.1% (w / v) 3 h(每小时变化)之前执行0.1 nM-10累积量效曲线μ米哦,不捐赠0.1 nM-10μM硝普酸钠(SNP)和K_{三磷酸腺苷}频道0.1刀μ打光最后一μ在0.1 M pinacidilμM NA订婚戒指。

2.4。释放一氧化氮

的释放没有使用荧光探针测量4,5-diaminofluorescein (daf - 2,在0.5μ米)如前所报道(29日,30.]。媒体的荧光测量在室温下使用发光光谱仪LS50(优秀的乐器)激发波长为495 nm和发射波长为515 nm。同时,空白措施收集以同样的方式从媒介肠系膜段减去背景发射。

2.5。检测超氧化物阴离子

Hydroethidine氧化荧光探针,用于评估超氧化物阴离子的水平原位,如前所述29日,31日,32]。组织也沾染了核染料4 ,6-diamidino-2-phenylindole (DAPI 10μg / mL)。部分是安装在高兴的幻灯片和共焦显微镜的成像。图像获取与徕卡(TCS ST2 DM IRE2)激光扫描共焦显微镜检测核(405 nm励磁和410 - 475 nm)发射,DAPI染色)和氧化hydroethidine(励磁488海里,发射610海里)。激光和图像设置持平的收购三组老鼠的照片。hydroethidine的显微照片显示强度和位置,反映了过氧化物生产,所以这些团体可以作出比较。分析荧光强度,ImageJ分析软件(美国国立卫生研究院)使用。过氧化物形成的数量之间的比率来表示时发出的荧光hydroethidine DAPI发出的。

2.6。过氧化氢的生产

过氧化氢在主动脉环的形成是衡量使用荧光H₂O₂试验设备(开曼化学)之前报道(32]。一些化验进行过氧化氢酶的存在,一个H₂O₂清除剂,以确保方法的特异性。530和590海里的荧光激发和发射波长,分别登记在96 -标(Multiskan崛起,Labsystems)。主动脉样品中的蛋白质含量由bicinchoninic酸测定使用量化BCA™蛋白质分析工具包(皮尔斯)。数据表示为nanomole每毫克的蛋白质。

2.7。免疫印迹分析p-Akt、p-eNOS HO-1表达式

动脉段匀浆和量化处理蛋白质浓度在4°C•瑞帕缓冲区包含磷酸酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的鸡尾酒。蛋白质(20μg)相隔sds - page凝胶,转移到聚乙二烯二氟化物(PVDF)膜(Bio-Rad Immun-Blot®一夜之间在4°C, 230毫安,使用Bio-Rad迷你千变万化III系统(Bio-Rad实验室、大力神、钙、美国)。膜被封锁的5% (w / v)脱脂奶粉或5% (w / v)指令后的牛血清白蛋白抗体的制造商和孵化隔夜的鼠单克隆抗体phospho-eNOS (1:250dilution),从转导实验室(列克星敦、英国),购买anti-phospho-Akt (S473),或与兔多克隆抗体HO-1(1: 2000稀释),购自Stresggen Bioreagents(加拿大维多利亚)。洗后,细胞膜是孵化与相应anti-immunoglobulin G结合辣根过氧化物酶(Amersham国际公司)。膜是彻底洗干净,immunocomplexes检测使用一个增强的辣根过氧化物酶/鲁米诺化学发光体系(ECL +国际公司Amersham小都,英国)和接受放射自显影法(Hyperfilm ECL, Amersham国际公司)。信号在免疫印迹量化使用计算机程序(NIH图片V1.56)。相同的膜是用于确定GAPDH表达式,后者的内容是用来纠正p-AKt, p-eNOS,每个样本和HO-1表达,通过单克隆抗体anti-GAPDH(1: 5000稀释,σ)。

2.8。数据分析

结果给出了 (平均数标准误差)。松弛引起的SNP,或者pinacidil表示为一个百分比NA初始收缩引起的。统计分析是由比较获得的曲线从月aortae老鼠螺旋藻提取孵化后,在没有获得提取通过双向方差分析(方差分析)。对不,超氧化物阴离子和过氧化氢的生产和使用学生的蛋白质表达做了统计分析 - - - - - -测试未配对实验。一个值小于0.05被认为是显著的。的统计分析和细化图进行了使用统计程序GraphPad棱镜®(版本6.01)。

2.9。药物和化学物质

使用的药物如下:daf - 2,他,L-NA盐酸,乙酰氯,氯化钾,SNP, pinacidil (Sigma-Aldrich)。股票的解决方案(10毫米)的药物准备在蒸馏水中,除了钠溶解于生理盐水(0.9%)抗坏血酸0.01% (w / v)的解决方案。这些解决方案是保持在-20°C,和适当的稀释在学校当天的实验。

3所示。结果

3.1。动物体重和血压

体重( )月和收缩压( )在先前的研究[类似报道33- - - - - -35]。

3.2。血管反应性

在NA-precontracted动脉段,引起血管舒张反应ACh (0.1 nM-10μ米)后提高螺旋藻提取孵化(图1)。详细的分析表明,血管扩张性的Ach的Spirulina-induced增加不到30%的血管内皮比那些有60%以上内皮(数字1(一),1(b))。

分析可能的行动螺旋藻对平滑肌细胞的敏感性不,诱发的血管舒张反应没有捐助,SNP,进行了研究。孵化后螺旋藻提取、SNP (0.1 nM-10引发的血管舒张反应μ米)增加(图2)。

由于K的参与_{三磷酸腺苷}血管舒张反应,螺旋藻提取的影响函数的K_{三磷酸腺苷}渠道进行了分析。量效曲线的K_{三磷酸腺苷}通道揭幕战pinacidil (0.1μ打光最后一μ0.1 M)进行了分析μM NA婚约主动脉环 。结果表明,血管舒张反应pinacidil孵化后增强了螺旋藻提取(图3)。

3.3。没有释放

孵化后4、5-diaminofluorescein发出的荧光在动脉暴露在高水提取螺旋藻对控制条件(图4)。

3.4。检测超氧化物阴离子

动脉从月,孵化螺旋藻提取没有明显修改生产超氧化物阴离子(图5)。螺旋藻提取不修改DAPI发出的荧光。

3.5。检测过氧化氢

aortae从月,孵化螺旋藻提取降低过氧化氢(图的水平6)。

3.6。表达p-eNOS、p-Akt HO-1

螺旋藻提取的效果表达p-Akt, p-eNOS,分析了HO-1匀浆的aortae月利用免疫印迹分析。结果表明,p-Akt和HO-1的表达增加,而p-eNOS螺旋藻孵化(图后没有统计学上修改7)。

4所示。讨论

总体而言,目前的研究表明,孵化的水提取螺旋藻改善从高血压大鼠动脉血管舒张反应。此外,没有发布/生物利用度和增加钾离子通道的活动似乎Spirulina-induced效应机制。

高血压被描述妥协的血管舒张功能改变血管舒张因子的释放/函数,其中不相关和ROS的球员。根据先前的观察,螺旋藻的水提物的影响分析了ACh-induced血管舒张动脉从月有不同数量的内皮功能的老鼠。结果表明,在主动脉内皮功能60%以上,螺旋藻提取诱发ACh-induced较小的增加反应比在动脉内皮功能低于30%。这些结果表明,含水螺旋藻提取似乎通过endothelial-dependent和endothelial-independent机制。关于endothelial-dependent机制,一个合理的机制将增加没有释放。我们的结果表明,释放在动脉从月没有增加,在先前的研究[36,37]。此外,增加收缩前列腺素类的生产以来报道高血压(38),因此螺旋藻施加更大的影响也可能是由于减少与内皮收缩因子。然而,其他介质比没有参与Spirulina-induced效应不能排除,需要进一步调查。

一旦没有发布决定,以下步骤是分析可能的修改,螺旋藻提取可以发挥对平滑肌的敏感性。结果表明,SNP-induced反应是增加了的水提物似乎同意研究描述增加没有参与螺旋藻治疗后引起的反应不同的受体激动剂(36,37]。此外,重要的是要注意,最伟大的增量观察SNP-induced放松后观察螺旋藻提取孵化在低浓度SNP,这可能被认为是生理的相关性。虽然没有具体信息在螺旋藻中提取的效果没有donor-induced血管舒张,这里描述的结果表明,螺旋藻也可能通过endothelium-independent机制采取行动。

考虑到没有可以细胞膜超极化激活钾离子通道和K的活动的变化_{三磷酸腺苷}渠道已经参与高血压的发展(39,40K),血管舒张反应_{三磷酸腺苷}通道揭幕战pinacidil调查。pinacidil-induced放松的结果表明,增加了水的孵化螺旋藻提取,这表明螺旋藻提取K的活动可能会增加_{三磷酸腺苷}频道。迄今为止,钾离子通道的激活螺旋藻水溶性组件没有被报道,但它可能是一个合理的假设与亲脂性的组件发生如多不饱和脂肪酸能够激活钾离子通道(32,41,42]。最大的影响这一事实再次观察到低浓度pinacidil螺旋藻提取的生理相关性指出曝光,因为相同的概要文件在水提物的影响在三个测试观察血管舒张反应。

有趣的是,据报道,K_{三磷酸腺苷}渠道增加p-Akt的表达式(43]。以挪士p-AKt参与激活以来,这两个蛋白的表达也是分析;结果表明,螺旋藻提取p-Akt的表达可增加负责增加产量。然而,螺旋藻提取未能大幅增加的表达p-eNOS这表明以挪士活动的增加和/或减少没有新陈代谢,配以增加释放后观察孵化与螺旋藻提取血管。螺旋藻的抗氧化性质以来报道,增加生物利用度不能排除。在这方面,重要的是要注意,在应对prooxidant环境中,发生在高血压,HO-1最早的表达蛋白质及其参与心血管保护被描述(12,13]。螺旋藻提取增加这一事实的表达HO-1会同意蓝藻的抗氧化性能,已被描述在胶质细胞(44]。此外,一些调查报道,HO-1诱导表达的增加通过不同的天然产物是介导p-AKt [45- - - - - -48]。因此,下一步是分析的影响螺旋藻提取超氧化物阴离子形成的。结果与预期的相反,显示无统计差异生产超氧化物阴离子与螺旋藻提取后孵化。这个结果显然不同意大多数螺旋藻的研究描述了一种抗氧化剂效果(49- - - - - -51]。一个可能的解释是,更高浓度和/或孵化时间的螺旋藻被要求减少过氧化物的生产过剩,通过调制NADPH氧化酶和/或SOD活性。有趣的是,蓝细菌菌株的选择也很重要,因为不同的生物活性化合物的合成,即使在小批量,可能影响促进健康的属性(52]。另一种可能性是草皮已经激活作为补偿机制,试图消除高过氧化物生产报告在不同physiopathological疾病如高血压(53),动脉粥样硬化(54),和/或老化(55],螺旋藻提取不能诱发进一步激活。因此,过氧化氢的含量进行了分析,表明螺旋藻提取的孵化减少这种活性氧的生产。这个结果同意大多数人描述的一般抗氧化性能的研究螺旋藻(36,37]。还有剩余的重要问题孤立螺旋藻提取的属性之间的差异和属性对特定的生物组织,这也取决于特定组织的病理生理条件。总的来说,这些考虑确保未来的研究特别关注螺旋藻提取饮食补充,因为这些实验可以报告任何潜在的改进在不同的生物化学,细胞和生理参数直接关系到维护健康的血管功能。

5。结论

总之,目前的研究描述了一些可能的机制参与了由螺旋藻提取的影响,特别关注的功能作用。孵化与水螺旋藻提取改善高血压大鼠的主动脉的血管舒张反应没有释放/生物利用度和功能增加,p-Akt和HO-1表达增加有关。同时,K的激活_{三磷酸腺苷}渠道参与。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。作者仅负责内容和论文的写作。

确认

本研究支持由Comunidad马德里(INSPIR S2013 / abi - 2783。Α1厘米”)和洋底Europeo de Desarrollo JLG地区,有限公司和MF;西班牙Ministerio de隐藏,工业y Competitividad (ctq2017 - 86170 r)有限公司;和洋底de Investigaciones疗养地MF (PI19/01282)。作者感谢大卫·穆尼奥斯和动物设施的技术人员Facultad药物的动物,Mª特里萨阿拉米达和玛利亚Ruiz技术援助与免疫印迹实验。

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