急性心肌梗死对血小板反应蛋白Motif 13和Von Willebrand因子崩解蛋白和金属蛋白酶的影响及其与炎症标志物的关系

摘要

目标。凝血机制和纤维蛋白溶解组装是急性心肌梗死（AMI）进展的重要组成部分。Our study objective was to see the serial variations in the levels of Von Willebrand factor (VWF) and A Disintegrin and Metalloprotease with ThromboSpondin motif (ADAMTS13) over the course of AMI and to determine their relationship with the cardiovascular risk markers and the patient’s clinical characteristics.方法。该项目是在急诊医学，生理和心脏科学部门完成的，国王沙特大学医学城市。当患者录取时，我们研究了80例AMI患者的Adamts13，VWF，纤维蛋白原和CRP水平;在3-4天后，在3个月的后续行动中张贴ami。我们将它们与由36个科目组成的对照组进行比较。结果。AMI在AMI和3-4天后的ADAMTS13水平显着降低;随访时，水平的差异是不显着的，与对照相比。类似地，与对照受试者相比，AMI的VWF水平显着高，甚至在随访中仍然很高。与对照受试者相比，VWF / Adamts13比率在AMI和3-4天的情况下，3-4天的差异是无显着的。HSCRP和Adamts13之间的回归分析显示了反向关系（），而与VWF的相关性显着阳性（ )．结论。VWF水平升高和ADAMTS13活性降低可能参与了急性心肌梗死的发病机制，并可能被证明是AMI进展的重要介质。

1.介绍

凝血组件及其纤维蛋白溶解组分是全球死亡率的主要原因，估计高于2500亿美元的管理负担，预计将于2030年增加三倍[1]。此外，血栓形成和出血性攻击的管理可能会增加凝血障碍的发病率和成本[2]。

血管内皮是参与心血管病理生理学的几种非常重要的因子的主要来源。VWF在内皮细胞中合成并储存。它介导血小板聚集和粘附[3.]。它在循环中携带因子VIII，并在高脂血症、吸烟或高血压导致血管内皮损伤后介导最初血小板粘附于内皮下[4，5]。

多种因素可以影响VWF的水平和功能，如血型、炎症状态、ADAMTS13的蛋白水解活性[6]。酪氨酸-842和蛋氨酸-843键被ADAMTS13在VWF多倍结构域A2中切割，产生两个140和176 kDa的部分。这2个片段在血小板聚集中比未分裂的VWF多聚体表现得更不活跃[7，8]。

不同的研究表明，高VWF水平导致内皮功能障碍和对其造成的损害可以是重要的血栓形成和动脉粥样硬化标记。最近的荟萃分析报道，在24小时后，血浆VWF显着增加，并持续高一周。在AMI之后的第十四天，水平降低至正常。他们建议在AMI之后改变等离子体VWF的动力学可能在监测AMI进展方面提供新的洞察力[9]。据报道，最高的VWF四分位可预测致命和非致命CV事件的最高风险，与细胞内粘附分子相比具有独立的预后价值[10]。在最近的一份报告中，研究人员探索了VWF C4结构域对VWF介导的血小板聚集的功能作用，并表明它以剪切依赖的方式导致AMI。这首次提供了VWF功能性变异在动脉血栓栓塞中发挥作用的证据[11]。另一项研究表明，较高的VWF/ADAMTS13比值可能是AMI后不良心血管发作的重要预测因素[12]。因此，我们旨在在AMI进展后检查血浆Adamts13抗原和VWF水平的连续变化，并确定其与心血管风险标志物的关系和患者的临床特征。

2.方法

2．1.研究设计与设置

这项研究项目是在沙特国王大学医学院(KSUMC)急诊、生理学和心脏科学系进行的。这是一项前瞻性研究。本研究得到了国家科学技术中心机构审查委员会的批准。纳入标准为根据美国心脏协会指南已诊断为AMI的成人患者，我们采用了报道的标准标准[13]。此外，除了伴随全身疾病的个体和严重疾病，最近的感染和过去12周的手术程序被排除在外。

在不同的时间框架期间，我们研究了80例AMI患者的Adamts13，VWF，纤维蛋白原和CRP水平;当患者被录取时，AMI后3-4天，随访3个月。我们将它们与由36名受试者组成的对照组进行比较，该受试者与性别，年龄和体重指数（BMI）组成。通过详细的相关历史，临床检查，他们没有任何冠心病，外周或脑动脉疾病的临床表现，并且具有正常的心电图结果。

２.２.分析细节和分析

收集过夜静止静脉血样，并分析包括血清总胆固醇（TC），血清高密度脂蛋白（HDL），血清甘油三酯（TG）和血清低密度脂蛋白（LDL）的血脂，并通过比色酶测定法（尺寸，美国）。HSCRP测定由浊度测定法（Quantex HSCRP超敏感试剂盒，Biokit西班牙）进行。美国心脏协会已发表在我们研究中使用的HSCRP的测量，评估和风险水平的指导方针[14]。采用美国诊断公司(American Diagnostica Inc.， USA)的Human ADAMTS13 ELISA试剂盒测定血浆中ADAMTS13水平。

2.2.1。统计分析

数据输入和分析使用的是社会科学统计软件包(SPSS) 20.0版本。描述性特征和研究患者的脂质谱用Mean±SD(标准差)表示。Kolmogorov-Smirnov^一个夏皮罗-威尔克检验用来判断数据是否符合正态分布。对不符合正态分布的参数进行非参数Mann Whitney检验。对于多组比较，正态分布数据采用方差分析，偏态数据采用Kruskal Wallis检验。测定了冠心病严重程度Gensini评分、血管评分、hsCRP和血脂之间的Spearman相关性。 -值<0.05是显着的。

3.结果

AMI患者纤维蛋白原和VWF水平明显高于对照组( ）如表所示1．AMI和3-4天后的Adamts13水平显着降低，而在后续水平上的差异是不显着的（图1)．随后与对照主题相比，VWF水平显着增加，甚至在随访时仍然很高（图2)．在AMI和3-4天，VWF/ADAMTS13的比值也显著高于对照组，而在随访时，与对照组相比差异无统计学意义(图)3.)．测定了冠心病严重程度Gensini评分、血管评分、hsCRP和血脂之间的Spearman相关性。 -值<0.05是显着的。桌子2ADAMTS13、VWF、VWF/ADAMTS13比值与人口统计学特征、血脂、冠心病严重程度Gensini评分、血管评分、hsCRP相关分析。观察到BMI ( ）与Adamts13正面相关。LDL与Adamts13负相关（），与VWF呈正相关( ）及VWF/ADAMTS13比率( )．甘油三酯与VWF负相关（）及VWF/ADAMTS13比率( )．HDL水平与VWF呈负相关( )．hsCRP水平与VWF/ADAMTS13比值呈正相关( )．其他相关性均不显著。


	控制	ami.
	= 36	= 50

M / F.	20/16	32/18	值
年龄	52.40±8.62	54.83±12.72	0.2282
BMI.	26.41±3.58	28.27±6.21	0.2645
SBP毫米汞柱	126.27±3.25.	131.97±20.75	0.1170
dbp mmhg.	75.35±2.13	76.87±14.65	0.5416
纤维蛋白原	329.32±60.72	425.09±148.72	0.0383
VWFµ国际单位/ L	12.56±4.18	14.31±3.88	0.0435
ADAMTS13µ国际单位/ L	24.22±5.59	23.11±5.11	0.5699
hsCRP mg / dl	0.28±0.32	0.64±0.75	0.0051
TC更易与L	4.48±0.60	4.37±1.32	0.7492
TG更易与L	1.11±0.49	1.78±1.03	0.012
低密度脂蛋白更易与L	2.76±0.53	2.82±1.11	0.8423
HDL MMOL / L.	1.07±0.32	0.75±0.23	0.0012

数据用Mean±SD表示。收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，采用Mann Whitney试验测定纤维蛋白原、VWF、ADAMTS13、hsCRP与独立学生的差异t测试其他参数。血液分析参考值:TC: <5.1 mmol/L, TG: >1.7 mmol/L, LDL: <2.5 mmol/L, HDL: 1.5 mmol/L，纤维蛋白原:150-400 mg/dl, hsCRP mg/dl:(低<。1、平均1。-。3、高>。3)。


	ADAMTS13	VWF	VWF / ADAMTS13比率

年龄	−.056	.063	.048
BMI.	.287	−.202	-.167
SBP	-.085.	.169	.017
菲律宾	−.100	.138	.104
TC	−.237	.099	.133
TG	.179	−.291	−.256
低密度脂蛋白	−对于brute	.374^＊	.296
HDL.	.025	−率	−.239
船分	-.046	.175	.070
Gensini得分	-.080	.076	.074
HSCRP.	−.230	.124	.340
纤维蛋白原	−.204	−.017	−.042

总胆固醇（TC），甘油三酯（Tg），低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。相关性在0.05水平显著(2尾)。相关性在0.01水平显著(双尾)。

4.讨论

在这项研究中，我们在AMI的进展情况下报告了VWF和Adamts13的串行变化。此外，它们在血浆滴度与患者的临床数据之间的关系。与对照受试者相比，AMI的患者患有ADAMTS13和VWF的水平具有显着变化，即使在3-4天和在后续行动后，AMI的VWF / ADAMTS13比率滴度也是如此。在先前公布的工作结果中，在Adamts-13和VWF之间表现出反向相关性，尽管样品尺寸相对较小但在VWF的急性释放后，效果更显着。我们的研究中观察到相同的趋势[15]。Crawley JTB等人发现VWF与纤维蛋白原呈正相关，表明它可能表现为急性期反应物。在我们的研究中，ADAMTS13和hsCRP之间存在负相关[16]。

最近的一个有趣的研究报告了AMI患者的Adamts13，他们使用来自医院入院的样品的数据。因此，减少的Adamts13是不能确定这些个体中MI的原因或效果。我们的研究提供了一种证据表明它可能是AMI的原因，因为在后续水平上它变得正常[17]。与我们的研究一致，也有报道称ADAMTS13的降低和VWF滴度的增加导致缺血诱发的卒中和AMI的风险更高。口服避孕药进一步增加了女性患此病的风险[18]。此外，我们最近报道，较低滴度的ADAMTS13与脓毒性休克患者较高的死亡率有关。它是一个较好的可比较的预测指标，用于预测死亡率，与众所周知的急性生理学和慢性健康评估II (APACHE II)标准评分相比[19]。

急性冠脉综合征(ACS)中VWF的立即升高与不良结局相关[20.，21]。Green D等的前瞻性纵向观察研究发现，在心脏病发作前10个月，病例中VWF的中位数以及VWF与ADAMTS13的比值高于对照组。在发生心血管事件之前，这一比例有显著的上升趋势[22]。Masakazu等发现血小板血栓形成是血浆中ADAMTS13平衡与VWF失调的结果，并揭示了ADAMTS13在血小板黏度中起关键作用。它是通过抑制正常流动状态下异常大的VWF多定时器来调节的。VWF抗原/ADAMTS13比值在临床实践中伴随有较高的不良结局的心脏病发作后的不同时间点具有显著的预后作用，如心力衰竭和血栓形成[23]。

在不稳定心绞痛(UA)患者中，如果VWF和ADAMTS13之间的比例发生显著变化，则其血栓形成倾向增加。在不稳定型心绞痛患者中，ADAMTS13较稳定型心绞痛低，且ADAMTS13与VWF呈负相关。这些观察结果与我们在AMI患者中的结果一致。与我们的结果类似，大约6个月的随访后，与急性期UA患者相比，抗原水平变得不显著[24]。我们研究的局限性是相对少量的样本和短期持续时间。需要大规模的长期前瞻性试验需要探讨VWF和Adamts13在心血管疾病中的预测作用。

5.结论

我们的数据表明，VWF水平升高和ADAMTS13活性水平降低可能参与了急性心肌梗死的发病机制。这些指标可能为监测AMI进展提供新的思路。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可从通信作者要求的excel和SPSS格式。

的利益冲突

任何资助机构或药物行业都没有宣布任何冲突。

作者的贡献

Abeer A. Al-Masri，Syed Shahid Habib，Ahmad Hersi和Hana Al Zamil进行了患者选择，数据收集，统计分析和稿件写作。Abeer A. Al-Masri和Syed Shahid Habib设计了该研究，进行了统计分析并写了稿件。Hana Al Zamil和Syed Shahid Habib促成了对稿件的数据分析，修订和最终批准。

致谢

作者感谢Timhar Amlih先生的技术支持。作者感谢沙特国王大学科学研究系主任通过研究小组项目No。RGP-VPP-016，题目为“心血管研究小组”。

参考文献

P. a . Heidenreich, J. G. Trogdon, O. a . Khavjou等人，“预测美国心血管疾病的未来:美国心脏协会的政策声明，”循环号，第123卷8，第933-944页，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术
A. S. Wolberg, M. M. Aleman, K. Leiderman，和K. R. Machlus，《止血和血栓形成中的促凝活性:重温魏尔舒三联征》，麻醉和镇痛，第114卷，第2期。2, pp. 275 - 85,2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术
Z. B. Gungor, N. Sipahioglu, H. Sonmez等，“低心血管风险个体的内皮功能障碍标志物:男性和女性的比较，”医学生物化学杂志第36卷第2期1, pp. 62-72, 2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术
J. W. Yau, H. Teoh, S. Verma，“内皮细胞对血栓形成的控制”，BMC心血管障碍第19卷第2期15, pp. 130-135, 2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术
R.H. Olie，P. E.J.Van der Meijden和H.Ten Cate，“牙齿形成的凝血系统：对新的治疗策略的影响，”血栓形成与止血的研究与实践，卷。2，不。2，pp。188-198,2018。查看在：出版商的网站|谷歌学术
L. Qu，M.江，W.Qiu等，“评估血浆水平，活动的诊断价值，活动，以及脑梗塞患者的von Willebrand因子和Adamts13的诊断价值”临床和应用血栓形成/止血第22卷第2期3，页252 - 259,2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术
S. Lancellotti, F. Peyvandi, M. T. Pagliari等人，“ADAMTS-13中的D173G突变导致严重形式的先天性血栓性血小板减少性紫癜。一项临床，生化和硅研究血栓和止血法，卷。115，没有。1，pp。51-62,2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术
C. U.等级，J. Kremer Hovinga，M.M. Taleghani，B.Lämmle，J.P.Gøtze，以及由Adamts13基因的新化合物杂合突变引起的先天性血栓形成血小板紫癜，“欧洲血液学杂志，第92卷，第2期2, pp. 168-171, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术
“急性心肌梗死患者血浆von Willebrand因子的动力学分析，”Oncotarget，第8卷，第2期52, pp. 90371-90379, 2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术
J. Dong，Y. J.Li，Z. K. Yang和R. Xu，“血清von Willebrand因子的预后价值，但不可溶性ICAM和VCAM，用于死亡率和心血管事件是腹膜透析患者的残余肾功能，”腹膜透析国际第34卷第3期7, pp. 706-713, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术
R. Schneppenheim，N.Hellermann，M. A. Brehm等，“冯维尔布兰因子Tyr2561等位基因是一种功能性变异和早期心肌梗死的危险因素”血号，第133卷。4、pp. 356-365, 2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术
K. Kaikita, K. Soejima, M. Matsukawa, T. Nakagaki, H. Ogawa，“急性心肌梗死中von Willebrand因子切割蛋白酶(ADAMTS13)活性降低”，血栓形成和呼吸杂志，第4卷，第4期。11，PP。2490-2493,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术
P. Tricoci，L.K.Newby，R.M.Clare等，“对经皮冠状动脉干预相关的心肌梗死当前定义的预后和实际验证，”JACC:心血管疾病的干预措施，第11卷，第5期。9，第856-864页，2018。查看在：出版商的网站|谷歌学术
Z. A. Al Aseri, S. S. Habib, A. Marzouk，“高敏感性c反应蛋白对首次心肌梗死后发生心力衰竭进展的预测价值”，血管健康和风险管理，卷。15，不。15，pp。221-227,2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术
P. M. Mannucci, C. Capoferri，和M. T. Canciani，“von Willebrand因子的血浆水平调节ADAMTS-13，它的主要裂解蛋白酶，”英国血液学杂志第126卷第1期2，页213-218,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术
J.T. B. Crawley，D. A. Lane，M. Woodward，A. Rumley和G. D. O. Lowe，高von Willebrand因素和低的Adamts-13级别独立地增加了非暴力心脏病发作的风险“血栓形成和呼吸杂志，卷。6，不。4，pp。583-588,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术
B. Rutten, a . Maseri, D. Cianflone等，“首次st段抬高心肌梗死患者血浆活性Von Willebrand因子水平升高:一项多中心和多种族研究，”欧洲心脏杂志:急性心血管护理，第4卷，第4期。1, pp. 64-74, 2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术
H. M. Andersson, B. Siegerink, B. M. Luken等，“高VWF，低ADAMTS13和口服避孕药增加年轻女性缺血性中风和心肌梗死的风险，”血，第119卷，第2期。6, pp. 1555-1560, 2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术
M.F.Azfar，M.F.Khan，S. Habib等，“患有严重脓毒症和脓毒症休克患者的Adamts13的预后价值”临床与研究医学，第40卷，第5期。2, pp. E49-E58, 2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术
K. W. Lee，G. Y.唇，M.Tayebjee，W. Foster和A. D.Blann，“循环内皮细胞，von Willebrand因子，白细胞介素-6，急性冠状动脉综合征患者的预后”，“血，卷。105，没有。2，pp。526-532，2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术
J. P. Collet, G. Montalescot, E. Vicaut等，“st段抬高型心肌梗死中纤溶酶原激活物抑制剂-1的急性释放预测死亡率，”循环，第108卷，第108号4，页391-394,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术
D. Green，L. Tian，P. Greenland等，“Von Willebrand因子-Adamts13与外周血动脉疾病患者的事件心血管事件的协会”，“临床和应用血栓形成/止血，卷。23，不。7，pp。807-813,2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术
M. Matsukawa, K. Kaikita, K. Soejima等，“急性心肌梗死后von Willebrand因子切割蛋白酶(ADAMTS13)的系列变化与预后，”美国心脏病学杂志号，第100卷。5，页758-763,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术
S.Fchigami，K.Kaikita，K. Soejima等，“血浆Von Willebrand因子切割蛋白酶（Adamts13）的变化”患者不稳定的心绞痛，“血栓形成的研究第122卷5，第618-623页，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术

国际血管医学杂志