是非纯化的二孢子600mg作为微粉化二孢子900mg加橙色素100 mg慢性静脉疾病症状吗？非流体研究的结果

摘要

背景。富含噬菌体对与下肢慢性静脉疾病（CVD）有关的一些症状有益的影响。最常用的一种是Diosmin，以纯半合成形式或微粉化纯化的黄酮级分。患者和方法. 这项单盲、随机、平行组前瞻性研究的主要目的是评估非微粒化地奥司明600的临床非劣效性 每日一次mg（D组），与微粉化地奥司明900相比 mg加橙皮苷100 在6个月的治疗期内，每日一次（D/H组）mg。有症状的下肢CVD成人患者（C0-C3级；20-60 100毫米 包括mm视觉模拟量表（VAS）。主要终点是VAS下肢症状强度的变化（从基线到最后一个基线后值）。结果. 114例（平均年龄44.4岁；在按方案分析中，女性（90.4%）被随机分组（D组， ;D / H集团， )．两组症状在两组中显着改善，调整平均VAS变化为-24.9毫米（ ）在D群和-22.8毫米（ ）在D / H组中，对应于基础症状强度降低约50％。基团之间的差异为-2.1mm，一个侧面的90％置信区间的上限等于在20mm的非易生率裕度的1.0mm（非闭合性证明）。意图对治疗分析确认每协议分析。与D / H组（9.4mm和6个月为54.7 mm，D-Group难以吞咽片剂（VAS）显着低得多; )．两项研究药物的整体安全性很好。结论。与微粉化二辛蛋白900mg加上橙皮素100mg相比，被证明具有非纯度效果的非澄清二孢子，与吞咽片剂易于易于吞咽。

1.导言

慢性静脉疾病(Chronic venous disease, CVD)是指由于下肢静脉系统形态和功能异常，特别是浅静脉、深静脉和穿静脉功能不全而引起的广泛的临床异常变化[1]. ““慢性静脉功能不全”经常被错误地用作CVD的同义词，但它应限于疾病的最新阶段[2]。该疾病的特征在于静脉压力增加，随后的皮肤和皮下组织的随后炎症和营养变化，尤其是最严重的阶段[3.]。CVD的症状和迹象归因于扩张静脉对相邻神经上的炎症和压力包括疼痛，肿胀，沉重感觉和腿部紧张的感觉[3.那4.]。这些症状是慢性和渐进性，它们可以显着改变患者的生活质量[5.]. 在工业化国家，该病的患病率为2-6.4/1000，女性和老年人患病率增加[1]。

CVD中使用的治疗方法旨在改善功能性症状和预防并发症，它们分为两类：侵入性（例如，硬化和手术）或保守（例如，弹性压缩绷带，药物和局部处理）[6.]. 由于其易于服用，经常向患者建议口服治疗[7.]。富含噬菌体是一种异质治疗阶级;它们中的大多数是从植物或半合成化合物中提取的天然类黄酮，具有类黄酮特性[8.]。这些治疗与通常通过改善静脉基调和通过降低毛细血管高透析性而对宏观调度和微循环的有益作用有关。9.那10.]。最近的Cochrane评论分析了53项试验，报告随机临床试验与富含血管源性（主要是牛油糖苷，迪斯米蛋白，Hidrosmin和Calciumbesilate）在CVD中[11.]。作者得出结论，与安慰剂相比，中等质量证据支持中等质量证据支持富含斑斑病毒对水肿和其他迹象和症状（例如，营养障碍，痉挛，痉挛，肿胀，肿胀和痛苦）;尽管如此，与溃疡的安慰剂没有区别，这是慢性静脉疾病的晚期后果[11.]。

Diosmin是全世界最常用的斑突中。市场上可获得的含二辛酸的药物产品含有纯半合成的非纯粹的二孢菌素或微粉化二孢子。半合成的非纯粹600毫克Diosmin在静脉上表现出滋补作用，对血管的保护作用以及抗炎作用[12.那13.]。微粉化允许改善药物的肠道吸收。然而，以前的探索性研究报告了一个月治疗症状的症状相当的函数改善，其中一个600 mg片剂的纯二辛蛋白与两片450 mg脱孢菌素和50mg橙皮素作为微粉化纯化的黄酮馏分（MPFF）[14.-16.]。

微粉化Diosmin 900mg Plus Husperidin 100mg现在可以作为单个片剂。该配方最近在市场上发布，以允许每天摄入而不是两种。根据含有MPFF的药物产品的营销授权持有者（MAH），纯化的黄酮级分（含Diosmin和Herperidin）和微粉化的组合允许增加与纯和非纯化的Diosmin相比的临床疗效。在该试验中，我们测试了假设，尽管具有不同预期的生物利用度和略微不同的活性成分（Hesperidin仅由双键不同），但对静脉症状的临床疗效没有影响。这种非流体试验是第一个将Diosmin 600mg与MPFF 1000mg进行比较，每天在6个月的治疗期间作为单片机施用。

2.患者和方法

2.1。学习规划

从2017年6月到2018年3月，在六个巴西大学中心进行了这种非事实体，单盲，随机和平行的前瞻性研究。

本研究的主要目的是证明非微粉化地奥司明600的临床非劣效性 mg片剂与微粉化地奥司明900的比较 mg加橙皮苷100 成人症状性CVD患者治疗6个月后服用镁片。次要目标是研究治疗的口服可接受性、患者的总体满意度、医生的总体满意度和安全性。

从每位患者获得书面知情同意书。该议定书根据赫尔辛基宣言和良好的临床实践进行，并由当地独立伦理委员会批准（CentroUniversitárioSerradosórgãos（Unifeso） - 批准编号1.941.780）。本研究在ClinicalTrials.gov标识符中注册nct03471910。

2.2。患者人口

符合以下条件的患者被纳入:两种条件的患者 岁;根据CEAP分类，呈下肢的C0至C3静脉疾病等级[14.];和临床症状（重腿，疼痛的腿，疲劳腿，腿部肿胀，和/或张力）的下肢慢性静脉疾病，如患者在20到60 mm之间的100mm VAS均限定最有症状的腿。

主要排除标准如下：在包含前2个月内压缩放血的处理;在包容前2个月内通过斑斑病治疗;对研究药物的任何组成部分的已知过敏或超敏反应;已知临床上显着的实验室改变;CEAP级别4-6;患有静脉疾病的患者需要手术或化学忠实的消融;患有痛苦的病理学的患者，除了下肢静脉疼痛;患者在包装前6个月内患有静脉血栓形成或血栓栓塞病的病史;并改变与参与审判的一般条件不相容。在研究期间怀孕，母乳喂养或患有患有可接受的避孕方法的妇女也有不合格。

2.3。研究程序

使用随机分配软件生成研究药物组的随机化。在4个块中依次进行随机化，在4块中，治疗组之间的1：1。

在纳入访问后，访问时间为2,4和6.除了体检和生命符号测量外，患者使用100 mm视觉模拟量表（VAS）每次访问静脉症状（来自） 到 )．该VAS全球评估最具症状腿的静脉症状（沉重，痛苦，疲惫的腿，肿胀或张力的感觉）。患者使用100 mm VAS的患者还吞咽研究药物的困难（来自 到 )．患者和研究人员对治疗疗效的总体满意度采用4级量表(差、可接受、好和非常好)进行评估。通过不良事件记录和患者返回的治疗单位对治疗的依从性来评估耐受性。

该研究对患者致盲，但调查人员可以识别研究药物（平板电脑的大小）。治疗单位有一个独特的包装，没有分配的研究药物的标签。

根据每项主题提供的片剂数量（重新包装的66片箱中的重新包装）计算治疗顺应性，以及在每项研究访问时返回的平板电脑数量如下： 。合规性上限为100%，以避免高估。

2.4。研究药物

根据随机化，D-Group患者接受非纯化的Diosmin 600毫克（一种涂层片剂，每天早上一次，Flebodia®，MAH：Laboratoire Innotech International）和D / H组患者接受微米化Diosmin 900 Mg PlusHesperidin 100 mg（一种涂层片，早上一次，Daflon®，Mah：Lablatórios服务器Do Brasil Ltda。）。根据含有Diosmin加上巴西的Diosmin加工素的研究综述，根据含有Diosmin加橙皮素的产品特性概要的持续时间，选择两组的6个月持续时间。研究期间禁止一些治疗或做法：痰药物，食品或膳食补充剂，具有抑制的斑斑效应，压缩量超过10毫米HG，并参与另一次临床试验。

2.5. 样本量

样本量计算基于从基线到最后后缩醛线值的下肢症状（VAS症状评分）的强度变化。在20mm处设定的非流体束缚，统计假设是零假设，  mm, and alternate hypothesis,  mm, with作为D-Group和D组的平均VAS变化作为D / H集团的平均VAS变化。如果拒绝零假设，则证明了二孢菌素600mg的临床非事实突发性。

非劣效性边界固定为20 mm，标准误差估计为30 mm，每组需要39名受试者，以单侧0.05显著水平有90%的能力检验非劣效性。预计主要偏差率为35%(由于预期的高辍学率)，纳入的患者总数为120例。

2.6。统计分析

统计分析计划在临床数据库锁定之前批准并签署了该研究的解除粘连。定义了三种分析群体：意图（ITT）群体包括所有接受至少一种治疗剂量的随机患者，每议定书（PP）人群包括来自ITT人口的患者，没有主要的协议偏差，安全人群包括所有接受至少一剂治疗的患者。少于4个月的治疗被定义为主要的协议偏差。每协定人口是推荐的疗效评估的主要人口[15.那16.]。

描述基线特征，并使用双面进行处理比较治疗 -测试连续变量（非参数Wilcoxon测试如果没有验证数据的正常性）和Chi-Square测试或Fisher对分类变量的确切测试。

通过协方差分析分析了主要终点，作为对因素和基线VAS症状评分作为协变量的协方差分析。互动 经过测试，但如果没有显着，从模型中取出。由于单边的95％的差异置信范围的单面95％的置信限制，宣布了非估计的非事实化束缚。协方差模型的计算值小于20 嗯。

连续次要终点，如每次下肢症状的强度和吞咽困难（均在0-100 VAS上测量），通过混合模型进行分析，重复测量，治疗和就诊作为固定因素，受试者作为随机因素，基线值作为协变量。互动 经过测试。从每次访问的模型中扣除了治疗估计和差异。

采用广义线性随机模型对多项数据进行分析，治疗和时间为固定因素，受试者为随机因素。互动 在评估每次访问时的测试和核化对比。

试验是双面，重要性水平为0.05。通过在1％阈值下通过Shapiro-Wilk测试测试正常性。

描述了安全性和合规数据。

结果

3.1。患者的处置

共有216名患者在六个中心筛选，96名未达到纳入标准的96名患者被排除在外。一百二十名患者随机分类：D-群体60名患者和D-H集团60名患者（ITT人口和安全人口）（图1)．D-Group中的三名患者和D-H集团中的四名患者发生早期研究发生的停止。在患者收到少于四个月的治疗后发生七种中断的六个中，被认为是主要偏差。因此，每组方案群体由D组和D / H集团57名患者组成。

3.2。患者的基线特征

每方案人群的患者平均年龄为44.4岁，平均体重指数(BMI)为25.9 kg/m²90.4％是女性（表1)．慢性静脉疾病的严重程度根据C1-C3，根据CEAP分类为99.1％的患者。在100毫米VAS上，静脉症状的平均强度被患者的平均值为48.7毫米。除了静脉症状强度（D-GROUS的VAS上的47.1mm和50.3mm的VAS的D-GROB上的VAS和50.3mm，临床资料，人口和临床数据在基线上是可比的。 那Mann-Whitney测试）。参考腿的组差异略有差异：右腿为40.4％的D组患者，D / H集团的57.9％的患者（ )．

3.3。研究药物对慢性静脉疾病症状的疗效

在每协定分析中，静脉症状从两项研究组中的基线改善到终点：D-群中观察到的平均变化为-23.8毫米，D / H组中-23.9mm（表2). 为了考虑基线VAS，以治疗为研究效应，基线VAS为协变量，进行协方差分析。没有互动 （ )．估计调整的平均变化为-24.9 mm（ ）在D群和-22.8毫米（ ）在D / H集团中。D组和D / H组之间调节差异的90％置信区间（CI）的上限为+ 1.0mm。由于非闭合性约束为20毫米，非流动性（ ）在5％的意义水平上证明。该结果意味着有95％的机会在最差的情况下，基线的VAS改善在最差，比用微粉化二孢子900mg加上橙皮素100mg获得的基线增加1毫米。

ITT分析证实非劣效性，D组与D/ h组调整后差异的90% CI上限为+1.5 mm。

与D/H组相比，D组在第2个月的静脉症状强度（VAS）显著降低，调整平均值（标准误差（SE））：31.0（1.2）vs.35.7（1.2）mm( ），分别(图)2)．与D / H组相比，4月4日，静脉症状在D群中也不太浓度，但未达到统计学意义：26.3（1.2）与29.7（1.2）mm（ )．在第6个月，两组对静脉症状相当。

3.4. 吞咽研究药物的能力

使用VAS评估难以吞咽的研究药物的片剂。与所有访问的D / H集团相比，研究药物在D-Group中显着易于吞咽（图3.)．因此，第6个月时，D组VAS的调整平均值(SE)为9.4 mm, D/ h组为54.7 mm ( )．

3.5。全球调查人员和患者的满意度

研究人员对两种研究药物的总体满意度相当。总体而言，绝大多数研究人员在研究过程中都将满意度评定为“非常好”：第6个月时，D组的满意度为79.0%，D/H组的满意度为76.8%( )．

与月2日的D / H集团相比，D-Group的全球满意度在2个月2：满意度被D-Group患者的77.2％和D / D 50.9％的评为H集团（ )．在第4个月和第6个月的其他访视中，两组患者的总体满意度相当。

3.6。安全

无严重不良事件报告。在d组报告了一个严重的不良事件(腹泻)。D组21例(35.0%)患者和D/ h组16例(26.7%)患者报告了至少1例可能或可能与研究药物相关的不良事件。与治疗相关的最常见的不良事件(>5%)是恶心(D组和D/ h组分别为13.3%和20.0%)、消化不良(分别为16.7%和6.7%)、腹泻(分别为8.3%和5.0%)、头痛(分别为6.7%和6.7%)和眩晕(分别为6.7%和3.3%)。

D-Group中有两名患者，D / H组中的一名患者至少有一个不良事件导致治疗停止。这些不良事件是心悸（ ），腹痛（ ），腹泻( ），和消化不良（ ）在D-Group和Vertigo（ ）和重量减少（ ）在D / H集团（每位患者可以报告多于一个不良事件）。

3.7。遵守治疗

每次访问的ITT /安全人口中的中位遵守人数为98.4％（四分位数，96.8-100）。只有两名患者展示 在第2月（他们被排除在每协定人口之外）。两组的中位全球合规是ITT和每协议人口的群体为98.9％。

4.讨论

我们研究中包含的人口主要由女性（90.4％）组成，并且患者比较年轻，平均年龄为44.4岁，BMI为25.9公斤/米²。根据纳入标准，患者被评为CO-C3（CEAP分类），课程之间的平衡良好，这意味着它们没有皮肤营养障碍，没有溃疡。在100毫米VAS上，患者评估了48.7毫米的基线症状强度。

在6个月内，与微粉化二孢子900mg加上橙皮蛋白相比，非纯化的二孢子600mg的临床非事实研究。在6个月的随访期间，症状的强度稳步下降，第6个月的VA值约为基线值的一半。在D群中，症状的平均下降比在D / H组中的第2月显着更明显。然而，这种差异在临床上没有临床显着，并且对于下次访问，症状的平均强度逐渐满足了D / H组的平均值。

这一发现与先前比较每日剂量非微细化diosmin 600mg、微细化diosmin 900mg和橙皮苷100mg的疗效的研究结果相一致。在治疗后，两组患者通过VAS自我评估，CVD症状的改善与基线相比通常迅速且显著[14.那15.那17.]。然而，这些研究是设计的探索性;治疗持续时间通常短（28天）;和剂量，患者人口，疾病严重程度，片剂数量（2片500mg MPFF）或胶林制剂通常是不同的，这对于一定的关于二孢素制剂的相对有效性的明确结论是不够的。

与D/ h组相比，D组报告的研究药物吞咽能力更好，可能与微细化的diosmin 900mg加橙皮苷100mg片剂的大尺寸有关，根据制造商的说法，不应打碎、打开或咀嚼。然而，在日常临床实践中，将药片溶解在一杯水中是可能的，但存在剂量不足的风险。药物可接受性是慢性疾病(如CVD)长期治疗的一个挑战[18.]。吞咽口腔用药的易于疏松是药物可接受性的重要组成部分，以及提高可接受性的任何策略改善了药物治疗的依从性[19.]。

调查员的全球满意度在整个后续随访期间的研究组都是相当的。然而，与D-Group相比，D / H集团在D / H集团中的第2个月较低的调查员全球满意度的趋势;在同一访问中，D / H集团的全球满足患者的满足程度显着降低（对于50.9％的患者患者患者，D-Group，患者良好; )．在治疗开始后第一次访问的这种较低的满足程度可能与D / H组报告的吞咽性较低有关。同一访问中的D-Group在D / H集团中报告了一种明显较低的疗效。有可能表明，由于较低的口服可接受性，较低的顺应性可以解释研究药物的效果较低。然而，治疗遵从性的数据不支持这一假设，因为在整个研究中依从性仍然很高，包括在2个月的访问中。最后，我们不能排除吞咽困难对症状的看法产生负面影响。实际上，存在疼痛的情感尺寸，特别是慢性疼痛的患者，这可以通过阴性或积极的情绪调节[20.]。

安全性良好，两组均未观察到严重不良事件，这与两种试验药物的已知安全性概况一致。diosmin和橙皮苷的化学结构非常相似。在剂量测试中，微细化的含diosmin产品和纯含diosmin产品在全身接触diosmin方面的预期差异并没有转化为安全性方面的差异。在d组中仅报道了1例严重不良事件(腹泻)。根据纯非微细化diosmin研究产品(Flebodia®)的产品特性总结，轻微消化问题的可能性导致很少停止治疗的报道。微粉化的diosmin +橙皮苷研究产品(Daflon®)的产品特性总结报告也报告了轻微的消化问题作为常见的不良事件。在法国Cazaubon等人的一项大型研究中，包括1442例患者，这些患者接受600mg非微细化diosmin每日一次(可饮用混悬剂或片剂)，只有22例患者发生了与研究药物无关的不良事件(消化障碍);6例患者(0.4%)终止了研究[21.]。我们研究中报告的不良事件率较高可能与6个月的治疗持续时间有关（对Cazaubon等人的研究中的一个月）。

本研究的强项主要是头部到头的比较设计，分配隐藏，6个月的研究持续时间，大量患者，以及他们在非事实体设计的背景下的评估。实际上，评估非血小效性在患者随访和对方案的粘附方面非常苛刻。120中只有六名患者具有重大的协议偏差，并且每协议和ITT分析是一致的，因此确保了结论的稳健性。此外，主要终点是Martinez-Zapata等人的Cochrane分析中所述的VAS。[11.]，已被用于许多试验中，以评估富含CVD症状的斑斑症的疗效[17.那22.-29.]。

然而，虽然进行了很好的情况，但这项研究有一些局限性。这对患者失明但不适合调查人员。执行双盲试验将为每个患者进行两个安慰剂片，其尺寸比verum相同。在这种情况下，每位患者将吞下两片（包括大一个），并且无法比较可接受性。与不存在双盲有关的偏差可能受到限制，因为通过不了解药品名称的患者评估了主要终点。该研究的另一个限制是没有安慰剂的腿部。当前试验已经证明参考产物与安慰剂相比具有大的振幅效果时，这可能是可接受的。关于富含静脉管学，认识到安慰剂效应占CVD中疗效的重要部分[30.]。然而，本研究的目的不是建立良好良好的血红素药物的“特异性”效果，而是通过对其整体临床效果进行比较，并考虑到他们的可接受性。

结论

总之，与微粉化二孢子900mg加上橙皮蛋白相比，非澄清二孢素600mg的临床非事实突出菌100mg以可接受的是非纯化的二孢子600mg。研究持续时间（6个月）符合巴西推荐的持续时间持续时间，用于将微粉化二孢菌素加上橙皮素100mg在CVD患者患者患者中研究的产物。这些结果表明，独特剂量的纯Diosmin 600mg和非微粉化不效率低于900mg微生物化二磷酸的剂量，这应该使Diosmin更加生物可利用和有效。此外，药物摄入量更容易单独的二孢菌素600mg的片剂，这可能改善在CVD中具有挑战性的治疗粘附，如在其他慢性条件下。可能需要在较大的患者群体中进行额外的调查来确认目前的结果，并阐明日药的日常剂量与患者的活性二孢子代谢物的吸收量，以及患者对临床结果的看法之间的关系。

数据可用性

支持本研究结果的派生数据可根据要求从相应的作者（MG）获得。

利益冲突

I.B.和f.v.由Laboratoire Innotech International雇用。所有其他提交人宣布没有兴趣冲突，这可能会被认为是妨碍报告的研究的公正性。

作者的贡献

I.B.和F.V.参与了研究设计、出版决定和最终手稿的批准。

致谢

作者要感谢Silvia Maciel、Aline Sitnoveter和Alessandra Santos的支持。这项研究由国际创新技术实验室资助。

参考文献

1. S.K.Shami，S. Sarin和J.H. Scurr，“慢性静脉功能不全疾病”国际血管学杂志，第6卷，第1期，第30-48页，2011年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
2. A. Mansilha和J. Sousa，“慢性静脉疾病的病理生理机制和静脉激动药物治疗的影响”，国际分子科学杂志，卷。19，没有。6，p。1669年，2018年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
3. R. T. Eberhardt和J. D. Raffetto，《慢性静脉功能不全》循环，卷。130，否。4，pp。333-346,2014。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
4. A. NiColaides，C.Allgra，J.Bergan等，“少肢的慢性静脉疾病的管理：根据科学证据，”指导国际脉管学，卷。27，不。1，pp。1-59,2008。查看在：谷歌学术搜索
5. R. launois，“与慢性静脉疾病的健康有关的寿命质量尺度，”血管外科杂志：静脉和淋巴病，卷。3，不。2，pp。219-227.E3,2015。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
6. B. Santler和T. Goerge，“慢性静脉功能不全 - 对病理生理学，诊断和治疗进行审查，”junke der deutschen dermatologischen gesellschaft，卷。15，不。5，pp。538-556,2017。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
7. D. F. Altomare和I. Giannini，“痔疮的药理学治疗：叙述审查”关于药物治疗的专家意见，卷。14，不。17，pp。2343-2349,2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
8. E. Rabe, J. J. Guex, N. Morrison等，“用类黄酮治疗慢性静脉疾病:治疗和进一步研究的建议，”豪语，卷。28，不。6，pp。308-319,2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
9. Y. tsouderos，“静脉基调：血滴性质是预测治疗益处的预测性？我们与Daflon 500毫克的经验综合了解，“zeitschrift rur kardiologie，第80卷，第95-101页，1991年。查看在：谷歌学术搜索
10. A. Behar，P. Nathan，M. Lavieuville和F. A.Allaert，veinotonyl 75对循环原位水肿中使用Technicium白蛋白毛细血管渗透试验的影响，“phlébologie，卷。46，没有。4，pp。721-731，1993。查看在：谷歌学术搜索
11. M. Jose Martinez-Zapata，R.W.Vernooij，S.M. Uriona Tuma等人。，“静脉功能不全，”静脉功能不全，“Cochrane系统评价数据库， 不。4，第2016年第CD003229，2016年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
12. H. A. M. Neumann和M. J.T. B.Van den Broek，“评估O-（β-羟乙基)ruto糖苷在慢性静脉功能不全中的应用豪语，卷。5，pp。13-20,1990。查看在：谷歌学术搜索
13. a . a . Ramelet，《嗜静脉药物在cvi相关水肿中的药理作用》血液学，第51卷，第1期，第19-23页，2000年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
14. B.Eklöf，R.B.Rutherford，J. J. Bergan等，“慢性静脉疾病的CeAP分类修订：共识陈述”血管外科杂志，卷。40，不。6，pp。1248-1252，2004。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
15. S. Hahn，“了解不合理试验”，韩国儿科杂志，卷。55，不。11，pp。403-407,2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
16. s雷哈尔，T。P莫里斯，K。菲尔丁，J。R卡彭特和P。PJ菲利普斯，“非劣效性试验：是否劣效？”？对主要医学期刊报道的系统回顾，”BMJ开放，卷。6，不。10，E012594,2016。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
17. M.R.Cesarone，L.Incandela，M.T. desanctis等，“治疗水肿和肠道过滤在静脉高血压中，HR（veroy，Venoruton; 0-（β- 羟基乙基） - 润肤剂）：临床，前瞻性，安慰剂控制，随机的，剂量测量试验“心血管药理学与治疗杂志CHINESE，卷。7，PP。S21-S24，2002。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
18. N.L.D。Silva，E.Ribeiro，J.L.Navarro和A. C. Zanini，遵守治疗：药剂师干预的相关问题和见解，“巴西医药科学杂志，卷。47，没有。1，pp。1-12,2011。查看在：谷歌学术搜索
19. R. Nieuwlaat，N.Wilczynski，T. Navarro等，“促进药物遵守的干预措施”Cochrane系统评价数据库，第11卷，第CD000011条，2014年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
20. M. N. Baliki和A. V. Apkarian，“伤害，痛苦，消极情绪和行为选择”神经元，卷。87，没有。3，pp。474-491,2015。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
21. M. Cazaubon, C. Bailly, E. Ducros, and S. Lancrenon, “Étude comparative d’acceptabilité, d’efficacité et de tolérance de deux formes galéniques de diosmine 600 mg, dans le traitement des symptômes de la maladie veineuse chronique,”Angeiologie，卷。63，否。2，p。69,2011。查看在：谷歌学术搜索
22. H.Altenkamper，“抗抗静病药物的疗效客观地测量，”实践中的静脉学，卷。2，pp。9-20,1987。查看在：谷歌学术搜索
23. K.-h.Labs，S. degischer，G.Gamba和K.A.Jaeger，“钙的有效性和安全性在治疗慢性静脉内部不足：随机，双盲，安慰剂对照试验”豪语，卷。19，没有。3，pp。123-130，2004。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
24. M. J.Martnez-Zapata，R. M. Moreno，I. Gich，G.Urrútia和X. Bonffer，“A随机的双盲多期式临床试验，比较钙的疗效与安慰剂治疗慢性静脉疾病，”欧洲血管和血管内手术杂志，第35卷，第3期，第358-365页，2008年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
25. E.Rabe，K.A.Jaeger，M. Bulitta和F.Pannier，“钙含有慢性静脉功能不全的患者（患有慢性静脉功能不全的患者）：双盲，安慰剂控制，临床试验”豪语，卷。26，不。4，pp。162-168,2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
26. M. Unkauf，D.Rehn，J. Klinger，S. de la Motte和K.Grossmann，“奥斯丁丁斯疗效与压缩袜治疗的慢性静脉内容患者的安慰剂的疗效调查，”arzneimittel-forschung，卷。46，没有。5，pp。478-482，1996。查看在：谷歌学术搜索
27. W范谢特，V。乔斯特，P。Wolna等人，“屠夫扫帚制剂的功效和安全性(尖吻乌贼L（摘录）与安慰剂相比，慢性静脉功能不全患者，“arzneimittelforschung，卷。52，没有。4，pp。243-250,2002。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
28. L. Widmer，L.Biland和J.P. Barras，“Doxium 500患者慢性静脉功能不全：双盲安慰剂控制的多期学习”，“国际脉管学，卷。9，不。2，pp。105-110,1990。查看在：谷歌学术搜索
29. F. Zucarelli，“芦丁的临床疗效和耐受性。双盲，安慰剂受控临床试验。（EfficacitéCliniqueET宽容De La Cocarine Rutine。ÉtudeControlÉeen Double Aveugle与安慰剂），“GazetteMédicale.，卷。94，pp。80-86,1987。查看在：谷歌学术搜索
30. A. Maggioli，“慢性静脉疾病：微粉化纯化的黄酮馏分的药理和临床方面，”耳棕榈属，卷。23，pp。82-91,2016。查看在：谷歌学术搜索

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