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国际医学杂志》上的血管
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国际医学杂志》上的血管/2016年/文章

临床研究|开放获取

体积 2016年 |文章的ID 6312478 | https://doi.org/10.1155/2016/6312478

RafałJanuszek, ”Paraoxonase-1和辛伐他汀治疗冠状动脉疾病患者的稳定”,国际医学杂志》上的血管, 卷。2016年, 文章的ID6312478, 10 页面, 2016年。 https://doi.org/10.1155/2016/6312478

Paraoxonase-1和辛伐他汀治疗冠状动脉疾病患者的稳定

RafałJanuszek1

1大学医院心内科,Kopernika街17日,31 - 501克拉科夫,波兰

学术编辑器:迦彼得
收到了 2015年9月24日
修改后的 2016年1月14日
接受 2016年3月20日
发表 2016年4月11日

文摘

背景。Paraoxonase-1 (PON1)是重要的抗氧化剂高密度脂蛋白的标志。本研究的目的是评估的影响辛伐他汀治疗PON1活性及其Q192R和M55L多态性的关系对象稳定冠状动脉疾病(CAD)。方法。病人组53个人组成稳定的CAD,和对照组包括53 sex-matched警察没有CAD。CAD患者用辛伐他汀治疗40毫克/天为12个月。分别流量介导的扩张(FMD),血清hs-CRP和TNF -α水平,尿8-iso-PGF2α浓度,PON1活动进行评估确定的时间间隔。结果。没有影响辛伐他汀治疗尿8-iso-PGF2α。辛伐他汀治疗手足口病明显增加价值,降低c反应蛋白和肿瘤坏死因子-α浓度。调整后,PON1基因型明显高于PON1活性指出在192 r等位基因携带者,在两组。不管基因型,PON1活性辛伐他汀治疗后保持稳定。结论。目前的一项研究证实了人们的一个积极影响辛伐他汀治疗内皮功能和炎症标记物在二级预防。辛伐他汀治疗对PON1活性和8-isoprostanes水平没有影响。辛伐他汀治疗的效果在PON1活动不是由Q192R调制和M55L多态性。

1。介绍

他汀类药物可逆地抑制β-还原酶,也衰减生产重要的类异戊二烯中间体用于不同的蛋白质转译后的修改(1]。主要的多向性的他汀类药物的治疗效果改善内皮功能,稳定动脉粥样硬化斑块,消炎,抗血栓形成的活性和抗氧化效果2]。所有paraoxonases内酯酶,以最广泛的底物特异性,而且,由于参与各种信号通路,他们发挥重要作用在抗炎和抗氧化反应3]。Paraoxonase-1 (PON1)是第一个描述酯酶,水解农药有毒代谢物parathion-paraoxon [4]。PON1几乎只存在在高密度脂蛋白粒子(5]。过氧化物酶和酯酶PON1活性是至关重要的排毒氧化压力介质,而内酯酶活动负责各种化合物的水解。此外,PON1呈现酯酶活性水解酯键存在于氧化胆固醇酯,从而清除氧化脂肪从动脉粥样硬化病变6]。在PON1基因敲除小鼠,表明高密度脂蛋白未能防止氧化的低密度脂蛋白和单核细胞趋化作用。另一方面,PON1的超表达转基因老鼠增加高密度脂蛋白氧化和衰减的影响动脉粥样硬化病变的形成率(7,8]。五个多态性在PON1基因启动子区域。一些多态性显著影响基因表达和血清PON1浓度的影响。目前有两个已知的多态性PON1编码区域内,从而导致谷氨酰胺的转换 精氨酸在192位置(Q192R)和亮氨酸 蛋氨酸在55 (L55M)的位置。PON1基因的遗传多态性影响PON1酶浓度和特定的活动。Q192R多态性不影响血清PON1浓度显著但修改其活动。192 r运营商对paraxone PON1活性最高,而192 qq该节目对乙酸苯酯(PON1活性最高9]。L55M多态性主要影响HDL的亲和力和PON1 [10]。比如192 qq和55毫米显示最高保护低密度脂蛋白氧化,而192 rr和55我该阻力最小显示低密度脂蛋白的氧化(11]。遗传因素,包括多态性,负责PON1表型变异的60%以上。人口年龄和性别等因素占1 - 6% PON1可变性,而代谢变量约占4 - 19% (12]。饮食习惯、体育活动和吸烟也修改血清PON1活性和氧化应激(13]。迄今为止,已发表的研究强调,他汀类药物不仅能有有益的影响降脂的作用,而且还通过减少氧化应激和增强PON1活性。PON1活性他汀类药物治疗后的改善可以通过减少氧化应激产生,直接影响基因表达启动子活性和PON1 [14]。此外,冠心病(CAD)患者血清PON1活性较低。这是发现CAD的预测,尽管并不是所有的研究已经证实这种关系(15]。疲软的CAD与协会Q192R多态性是在先前的研究16]。主要炎症标记灵敏度高c反应蛋白(hs-CRP),这是大大受肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α)。肿瘤坏死因子表达的增加α加剧生产活性氧(ROS)和生物利用度的下降,导致内皮功能障碍(17]。他汀类药物抗炎作用。但是,他汀类药物对纤维蛋白原的影响是不一致的18,19]。动脉粥样硬化的危险因素加强NADPH氧化酶的表达,导致重大的一代 ,因此,损耗的生物利用度。他汀类药物改善高胆固醇血症和动脉粥样硬化患者的内皮功能20.]。“自由基连锁反应”由活性氧导致额外的活性化合物的形成,包括F2α在很大程度上是由8-iso-prostaglandin-F -isoprostanes2α(8-iso-PGF2α)。更高浓度的8-iso-PGF2α及其代谢产物在CAD、患者和8-iso-PGF2α是计算机辅助设计的一个标志21]。他汀类药物降低氧化应激的抑制内皮细胞氧化应激,对心肌细胞的影响,对PON1活性的影响。这时,主导的理论是,他汀类药物治疗减少氧化应激标记(22]。PON1机制的保护作用似乎与酶的抗氧化潜力紧密相关。PON1食产品氧化应激,导致改善内皮功能,尤其是在CAD患者。PON1活性的他汀类药物的治疗效果CAD与辛伐他汀治疗的患者在12个月内尚未评估,而较短的研究没有提供结论性的结果。同时,研究评估Q192R L55M多态性与CAD的关系产生不确定的结果。

本研究的主要目标是评估的影响辛伐他汀治疗12个月血清PON1活性和尿8-isoprostanes CAD患者。本研究旨在评估Q192R的协会和L55M PON1基因多态性在PON1活性和不辛伐他汀治疗。辛伐他汀治疗内皮功能的影响,内膜中层厚度(IMT)、炎性标志物浓度与血脂也证实并行辛伐他汀的疗效评估。

2。对象和方法

2.1。主题

本研究对53名患者中,年龄在35到65年稳定CAD(基于成像研究中,angiocomputed断层的冠状动脉或coronarography,超声心动图、心电图和运动跑步机测试)。对照组由53个活跃,专业警察没有CAD。22个肥胖者包括在患者组和对照组18。本研究所有参与者的资格辛伐他汀治疗被允许继续与阿司匹林治疗75 - 100毫克/天,β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂,利尿剂,和硝酸盐,在整个研究期间稳定剂。一些参与者在对照组仍在治疗由于伴随疾病。患者需要长期治疗的变化在研究期间被排除在研究之外。辛伐他汀治疗患者合格根据当前ESC的指导方针。人急性冠状动脉事件在过去的3个月,心脏衰竭,低密度脂蛋白< 1.8更易/ L,甘油三酸酯水平> 4.5更易/ L和以前与降脂药物治疗或口服抗凝血剂被排除在研究之外。最近peracted感染患者,糖尿病,肾和肝功能受损,肌病,肿瘤和甲状腺疾病并不包括在这项研究。参与者与CAD与辛伐他汀治疗40毫克每日为12个月。在目前的研究中,参与者被限制非甾体类抗炎药和维护一个稳定水平的体力活动和饮食。吸烟者的比例两组在本研究也没有显著变化。血脂、血流介导扩张(FMD),内中膜厚度(IMT)、血清纤维蛋白原、CRP, TNF -α,以及尿8-iso-PGF2α和血清PON1活性在基线评估,6和12个月的辛伐他汀治疗后CAD组在基线和12个月后对照组。PON1多态性(Q192R和M55L)评估在所有参与者的基线。14小时后收集血液样本在一夜之间迅速,第二天和口蹄疫的测量进行了评估。病人被要求避免吸烟前12小时血液测试。血样分析纤维蛋白原、hs-CRP血脂,肌酐是来自前臂静脉(6.00和8.00点之间)休息30分钟后,立即发送到实验室。血液和尿液样本进行进一步分析(PON1活性,PON1基因多态性,TNF -α、尿液8-iso-PGF2α和肌酸酐)是冷冻和储存在零下80摄氏度。没有肌病的迹象或肝功能障碍研究中观察到的。本研究经当地伦理委员会批准并进行了根据赫尔辛基宣言中概述的道德标准及其修正案。本研究的所有参与者签署书面知情同意书。

2.2。成像研究

手足口病测量根据以前公布的协议执行23]。IMT的平均值的基础上建立了三个超声测量颈总动脉的远端部分,从分岔约2厘米,横向和纵向的部分,在前和后外侧的演示。

2.3。PON1活性和多态性

血清PON1活性测定spectrophotometrically使用8730紫外分光光度计PU / vi。对氧磷水解速率p-nitrophenol监控( −1厘米−1在28°C) K-HEPES缓冲区,长度412海里。一个单位的PON1催化的形成在10分钟33.5 pmol p-nitrophenol 25°C 0.5μL(0.5毫升的血清反应混合物(相当于0.001412年)。L55M和Q192R PON1编码基因的多态性分析测试的限制性片段长度多态性(RFLP)放大通过聚合酶链反应(PCR)基因片段。PON1基因变异导致氨基酸替换Q192R M55L被PCR扩增基因分型,并进一步限制消化(PCR-RFLP)部分消化琼脂糖凝胶。更换谷氨酰胺(Q)精氨酸(R)在多肽链的位置192是由于过渡的腺嘌呤鸟嘌呤,被限制使用MboI酶消化。基因组DNA片段长度是291个基点的放大在标准条件下的34个循环使用引物序列:5′ata棉酚GAG广汽AGT CAG TGC TT和5′猫猫CGG TGC GTG AA TT行动。的AA基因型(纯合192 qq),消化产品的大小是154和137个碱基对。GG基因型(纯合192 rr),消化产品的长度是137年,126年,28个碱基对。杂合子(AG) 192 qr)这些段落的组合,154年,137年,126年,28个碱基对。更换蛋氨酸(M)亮氨酸(左)在氨基酸链中的位置55腺嘌呤与胸腺嘧啶的替换,结果发现与限制性内切酶NlaIII。基因组DNA的长度293个基点是放大在标准条件下使用合适的引物序列:5′CCA ttt公司治理文化答AAT猫ATT C和5′AAT TTA AAC广汽TGC苑CAG的助教。 In the case of the AA genotype (homozygous 55MM), the size of digestion products was 192 and 101 base pairs. In the case of TT genotype (homozygous 55LL), amplified fragment was not subject to restrictase cutting, and its length was 293 bp. Heterozygotes 55ML had a combination of all of these fragments, although largely 293, 192, and 101 base pairs.

2.4。炎症和氧化应激的标记

超灵敏CRP血清蛋白质是由浊度测定法(Dade-Behring、德国)。肿瘤坏死因子-α水平由ELISA测定(研发系统,联合王国)。血浆纤维蛋白原浓度是由使用BCT血凝度计(贝林凝固计时器,Dade-Behring,德国)和Multifibren U分析仪。尿液8-iso-PGF2αELISA测定浓度(EIA工具包尿Isoprostane NucliLab BV,荷兰)。

2.5。脂质

总胆固醇和甘油三酯测定酶的方法(泰克尼康ra - 1000分析仪)。

2.6。统计分析

STATISTICA Windows版本10 (Statsoft Inc ., 2011)是用于数据分析。测试的选择依赖于特定数据的分布。比较可测量的变量(或所观察到的差异的评估统计学意义),使用参数测试:双面的学生的 以及和枪兵线性相关性。失踪的提到的假设,非参数测试(弗里德曼方差分析,Mann-Whitney使用 测试、克鲁斯卡尔-沃利斯和太极拳2测试)。多元方差分析也执行。 值< 0.05被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。学习小组的基线特征

表1显示了调查小组的临床特点。
CAD组 控制
的患者数量;女性 53 (9) 53 (6) 0.4
年龄;年 ÷51.3±7.8 (65) 42.03±4.82 (35÷55) < 0.000001
弗雷明汉风险评分;% 12.1±6.4 (1.8÷28) 4.9±3.6 (0.2÷19.8) < 0.000001
体重指数;公斤/米2 29.4±4.9 (19.5÷44.7) 29.2±3.8 (21.7÷40.7) 0.81
腰臀比 0.96±0.06 (0.77÷1.09) 0.94±0.06 (0.74÷1.1) 0.19
超重; (%) 20 (37.73) 28日(52.83) 0.11
肥胖; (%) 22日(41.45) 18 (33.96) 0.72
高血压; (%) 37 (69.81) 19日(35.84) 0.0005
计算机辅助设计; (%) 53 (100) - - - - - - - - - - - -
的历史
心肌梗死; (%) 7 (13.2) - - - - - - - - - - - -
一种总线标准; (%) 9 (16.98) - - - - - - - - - - - -
介入治疗; (%) 1 (1.88) - - - - - - - - - - - -
吸烟史
无论何时; (%) 35 (66.04) 27日(50.94) 0.52
久的数量 25.75±9.04 (1)÷40) 15.25±7.04 (1)÷26) 0.007
目前; (%) 17 (32.07) 16 (30.18) 0.83
慢性阻塞性肺病; (%) 6 (11.32) 0 0.01
家族性心血管疾病史; (%) 40 (75.47) 29 (54.71) 0.02
药物
阿斯匹林; (%) 53 (100) 7 (13.2) < 0.00001
ACEI / ARB; (%) 34 (64.15) 10 (18.86) < 0.00001
β拦截器; (%) 29 (54.71) 12 (22.64) 0.0007
钙通道阻滞剂; (%) 11 (20.75) 3 (5.66) 0.02
利尿剂; (%) 5 (9.43) 7 (13.2) 0.53
硝酸盐; (%) 11 (20.75) - - - - - -
数据表示为算术意味着±SD(最低÷马克斯。); 学生的 以及; 气2测试。使用的缩写的解释:ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂,ARB:血管紧张素受体阻滞剂,BMI:体重指数,一种总线标准:经皮冠状动脉介入,CAD:冠状动脉疾病,CABG:冠状动脉旁路移植,和慢性阻塞性肺病:慢性阻塞性肺疾病。
表1
学习小组的特性。
3.2。辛伐他汀治疗对血脂的影响

在基线,明显高于总( )和低密度脂蛋白胆固醇水平( )被发现在病人组。没有显著差异表明患者和对照组之间高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯浓度。辛伐他汀治疗对血脂的影响提出了表2。
CAD组 控制
在基线 6个月后 后12个月 在基线 后12个月
许多科目;女性 53 (9) 53 (9) 53 (9) 53 (6) 53 (6)
总胆固醇;更易与L 6.02±0.81£ 4.54±0.73¥ 4.97±0.97 0.000001 5.18±0.95 5.26±0.94 0.69
低密度脂蛋白胆固醇;更易与L 3.79±0.76£ 2.36±0.64¥ 2.85±0.82 0.000001 2.93±0.73 3.08±0.75 0.46
高密度脂蛋白胆固醇;更易与L 1.29±0.34 1.36±0.46 1.35±0.44 0.32 1.32±0.41 1.27±0.34 0.44
甘油三酸酯;更易与L 2.11±1.05 1.83±1.1 1.77±0.95 0.06 2.01±1.42 2.2±2.47 0.51
纤维蛋白原;g / L 3.73±1.02£ 3.93±1.19 3.85±1.19 0.65 3.34±0.74 3.26±0.87 0.98
hs-CRP;毫克/升 2.93±2.53£ 1.57±1.46¥ 1.67±1.19 0.021 1.31±1.14 1.34±1.54 0.81
肿瘤坏死因子-α;pg / mL 1.82±1.41£ 1.66±1.32 1.31±0.95 0.001 0.85±0.45 0.88±0.43 0.67
8-Iso-PGF2α;pg / mg创造。 1305.2±817.1£ 1333.0±829.5 1285.5±790.3 0.86 572.6±314.8 547.49±306.8 0.79
手足口病;% 6.76±2.53£ 8.25±3.3¥ 8.12±2.28 0.0004 8.08±2.8 8.26±3.12 0.47
IMT;毫米 0.7±0.14£ 0.64±0.14¥ 0.63±0.16 0.008 0.57±0.08 0.55±0.08 0.27
数据表示为算术意味着±SD;学生的 以及;Mann-Whitney 测试; 弗里德曼方差分析测试; Wilcoxon符号秩检验; 6个月的治疗后,相对于基线; 12个月的治疗后,相对于基线; 相比,治疗12个月后控制; 在基线相比,控制。
表2
血脂浓度的选择标记的炎症,氧化应激,手足口病,患者IMT和控制与辛伐他汀治疗前后。
3.3。促炎的标记

在基线、血清hs-CRP和TNF -αCAD中浓度组相比明显高于对照组( 和 )。在对照组中,纤维蛋白原浓度是相似的在这两个时间点和明显低于在病人组( , )。辛伐他汀治疗的效果在hs-CRP, TNF -α和纤维蛋白原浓度呈现在表2。

3.4。尿液8-Iso-PGF2α

最初,尿液8-iso-PGF2α浓度明显高于治疗组( )。此外,辛伐他汀治疗12个月后,尿液8-iso-PGF2α集中在病人组仍显著高于对照组( )。辛伐他汀治疗尿8-iso-PGF的效果2α提出了表2。

3.5。内皮功能和内中膜厚度

在基线,手足口病是显著降低在病人组与对照组相比( )。与基线相比,有显著增加的手足口病后6 ( )和12个月( )的治疗。手足口病值6和12个月后观察辛伐他汀治疗的患者组与对照组中找到。在手足口病病人组,随着年龄的增长负相关( )和IMT ( )和关联弱hs-CRP ( )。在基线,在病人组(IMT值显著高于 )。在病人组,显著减少的IMT 6 - 12个月后观察辛伐他汀治疗( 和 ),尽管IMT治疗后仍高于控制( )。它也发现,IMT与年龄相关积极( 与手足口病)和负( ;表2)。多元方差分析分析证实了辛伐他汀治疗降低血脂水平的意义(道达尔和低密度脂蛋白胆固醇),hs-CRP浓度,IMT。方差分析也表明TNF -略有下降α浓度,但没有减少手足口病。

3.6。基因多态性和PON1活性

没有偏离遗传平衡Q192R多态性观察(根据哈迪温伯格原则),在患者和对照组( ; )。类似的特定基因型的分布比例是注意到病人和对照组(图1、表3)。同时,192 r等位基因的频率相似的两组在控制患者(0.235和0.245),尽管遗传偏离均衡L55M多态性观察对照组( )。55 ll基因被发现在26.4%和34%的个人,55 lm在58.5%和34%,15.1%和32%(55毫米的病人和控制,分别地;图2、表3)。在基线,平均血清PON1活性在病人组与对照组(表4)。没有发现显著差异之间的病人和对照组PON1活性在不同基因型( ; ; 基因型192 qq, 192 qr和192 rr,分别地。、表3)。PON1活性较高患者被发现192 rr比杂合子基因型192 192 qq (qr以及该 ,图1、表3)。由于小数量的个体基因型192 rr,他们包括在组基因型192 qr,创建一个“192 r等位基因携带者”。192 r等位基因携带者的平均PON1活性明显高于相比,基因型192 qq ( 和 在病人和控制,分别地。、表3,图1)。表4介绍了辛伐他汀治疗对血清PON1活性的影响根据基因型。与辛伐他汀6 - 12个月的治疗后,平均PON1活性相比没有明显变化的基线值在每个基因型。在对照组,平均PON1活性相似在基线和后12个月。没有明显差异与基因型个体间PON1活性55啊,55 lm,或55 mm患者和对照组(表3)。在每个基因型组PON1活性L55M多态性个人之间没有显著差异在病人和对照组(图2、表3)。患者在每个基因型组(55啊,55 lm,和55毫米)显示,PON1活性无显著变化6和12个月的辛伐他汀治疗后与基线相比(表4)。在控制,平均PON1活性相似在基线和12个月后每个基因型组(表4)。PON1活性分析了辛伐他汀治疗后检查参与者之间的生活方式的选择和遗传多态性的影响。分析发现在PON1活性没有显著差异在辛伐他汀治疗后在吸烟者和非吸烟者和肥胖和nonobese参与者和调整后L55M和Q192R多态性。
CAD组 控制 PON1活性(U / L)
(%) (%) CAD组 控制
数量的受试者(%) 53 (100) 53 (100) 1。0 126.58±85.95 125.94±79.56 0.91
Q192R多态性
基因型
QQ 32 (60.4) 31 (58.5) 0.84 66.04±9.64 72.28±14.19 0.14
QR 17 (32.1) 18 (34) 0.83 196.54±48.24 182.76±40.5 0.43
RR 4 (7.5) 4 (7.5) 1。0 302.75±91.65 313.75±72.28 0.85
192 r等位基因携带者 21日(39.6) 22日(41.5) 0.84 215.05±70.35 207.71±67.23 0.65
L55M多态性
基因型
噢 14 (24.6) 18 (34) 0.39 126.13±77.26 136.06±83.35 0.44
LM 31 (58.5) 18 (34) 0.01 113.85±68.6 112.8±69.43 0.54
毫米 8 (15.1) 17 (32) 0.039 163.90±134.64 122.82±95.62 0.74
数据表示为算术意味着±SD; 气2测试; Mann-Whitney 测试。
表3
Q192R和L55M多态性的影响血清PON1活性。
基因型 CAD组 控制
PON1活性(U / L) PON1活性(U / L)
在基线 6个月后 后12个月 在基线 后12个月
所有科目 53 126.58±85.95 125.46±93.13 122.85±87.71 0.65 53 125.94±79.56 128.34±86.8 0.32
192 qq 32 66.04±9.64 62.67±9.69 64.6±9.37 0.11 31日 72.28±14.19 70.9±16.54 0.23
192年qr 17 196.54±48.24 204.33±13.74 195.50±18.53 0.7 18 182.76±40.5 193.56±10.12 0.38
192 rr 4 302.75±91.65 304.25±63.23 287±75.97 0.36 4 313.75±72.28 327±40.52 0.27
192 r等位基因携带者 21 215.05±70.35 220.5±14.9 215.83±18.6 0.38 22 207.71±67.23 220.25±16.32 0.22
55啊 14 126.13±77.26 126.13±77.26 129.66±25.57 0.76 18 136.06±83.35 151.71±92.07 0.87
55 lm 31日 113.85±68.6 111.87±13.56 104.43±12.4 0.22 18 112.8±69.43 123.58±69.43 0.81
55毫米 8 163.9±134.64 155.9±40.35 159.00±45.92 0.79 17 122.82±95.62 133.56±105.29 0.45
数据表示为算术意味着±SD; 弗里德曼方差分析测试; Wilcoxon符号秩检验。
表4
Q192R和L55M多态性的影响与辛伐他汀治疗前后血清PON1活动。
(一)”name=
(一)
(b)”name=
(b)
图1
PON1 L55M多态性的基因:(a)的百分比分布PON1基因型患者和对照组;(b)协会Q192R多态性与血清PON1活性。
(一)”name=
(一)
(b)”name=
(b)
图2
PON1 Q192R多态性的基因:(a)的百分比分布PON1基因型在病人和对照组;(b)协会Q192R多态性与血清PON1活性。

分析的研究参与者披露所有可能9 PON1基因组合基因型(表5)。考虑两个PON1基因多态性分析,显著提高( )最初PON1活性组合基因型患者被发现含有192 r等位基因(192 qr / 55噢,192 qr / 55 lm, 192 qr / 55毫米,192 rr / 55噢,192 rr / 55 lm,和192 rr / 55毫米),问等位基因相比,该(192 qq / 55噢,192 qq / 55 lm,和192 qq / 55毫米)。PON1活动基线之间没有明显差异,与辛伐他汀6 - 12个月的治疗后,患者的基因型组合包含192 r等位基因。PON1活性最低,在患者和对照组,被发现与组合基因型个体192 qq / 55毫米,而基因型192 qq / 55和192 qq / 55 lm。与辛伐他汀治疗6个月后,显著降低PON1活性只有在个体从病人组与联合基因型192 qq / 55 lm ( )(表5)。
基因型 CAD患者 控制
PON1活性(U / L) PON1活性(U / L)
在基线 6个月后 后12个月 在基线 后12个月
192 qq / 55噢 9 67.77±7.54 66.66±4.79 66±8.21 0.87 8 76.62±10.25 75.75±12.51 0.78
192 qq / 55 lm 20. 68.42±9.51 63.47±9.2¥ 69.42±14.94 0.041 14 76.28±15.17 74.78±17.2 0.44
192 qq / 55毫米 3 55.50±8.69 49±11.12 55±6.24 0.53 10 63.20±12.09 61.60±15.91 0.31
192 qr / 55噢 4 209.80±38.92 221.14±65.69 239±92.44 0.62 6 190.33±41.26 194.2±56.44 0.5
192 qr / 55 lm 10 191.72±54.12 197.9±61.48 181.62±56.18 0.88 5 184.6±13.01 200.2±28.73 0.5
192 qr / 55毫米 3 192.33±51.73 197.33±48.01 164±60.81 0.13 6 173.66±42.74 187.5±40.25 0.13
192 rr / 55噢 1 233年 238年 214年 2 288±43.84 306.4±43.84 0.18
192 rr / 55 lm 1 211年 266年 230年 1 265年 254年
192 rr / 55毫米 2 283.5±58.68 356.5±26.16 352±16.97 0.6 1 414年 441年
数据表示为算术意味着±SD; 弗里德曼方差分析测试; 的Wilcoxon符号秩检验。
6个月的治疗后,相对于基线值。
表5
结合基因型和PON1活性。

4所示。讨论

4.1。辛伐他汀治疗和血脂

在目前的研究中,辛伐他汀显著降低总胆固醇(24.5%和17.4%)和低密度脂蛋白水平(37.7%和24.8%)后6 - 12个月的治疗。类似的研究结果发表在大型随机试验,虽然更大的降脂效果观察试验相比,目前的研究(24]。最初的意思是心血管风险相对较低和低基线总胆固醇和低密度脂蛋白无疑影响本研究辛伐他汀降脂的效果。

4.2。Extra-Lipid辛伐他汀治疗的影响

辛伐他汀治疗显著降低hs-CRP和TNF -α水平证实他汀类药物的多效性的属性。纤维蛋白原的他汀类药物的治疗效果仍不成立(25]。目前,没有特定的截止点尿液F2α-isoprostane水平。分析发表的研究结果,我们观察到一个大变化的范围2α-isoprostane浓度,这可能会影响到测量方法,使用特定的底物,这种物质调查,和共存的药物和疾病。的8-iso-PGF2α本研究中的值均高于一出版和类似的其他文件26,27]。大多数发表的研究发现,他汀类治疗8-iso-PGF浓度降低2α。然而,许多这些研究进行了在小种群与高胆固醇血症和排除动脉粥样硬化(28]。目前的结果仍然与其他研究人员报告的结果(29日]。或许,辛伐他汀治疗不够有效防止脂质过氧化作用和间接动脉粥样硬化的负担。之前它已经被证明,稳定性心绞痛患者他汀类药物改善手足口病(30.]。最近发表的大荟萃分析表明,他汀类药物有显著影响IMT在二级预防,而不是初级预防,我们发现在目前的研究31日]。

4.3。PON1活性和CAD

最令人信服的证据PON1协会与转基因小鼠动脉粥样硬化被发现(8]。人类研究也表明,低血清PON1活动不良心血管事件的预测。然而,矛盾的研究结果发表不久32,33]。目前,普遍的看法是,PON1活性较低CAD患者(32]。Q192R多态性不影响血清PON1浓度,但影响其活动对一个特定的底物。最高的活动与对氧磷发生在192 r等位基因携带者,而最高的活动对乙酸苯酯发生在个体与基因型192 qq12]。在目前的研究中,对氧磷被用作基质PON1活动评估,和最高的活动被发现192 r组等位基因携带者。联合基因型分析证实192 r的影响对血清PON1活性等位基因的影响。平均PON1活性CAD患者不同基因型组相媲美,在控制,符合最近发表的研究(33]。在大多数病例对照研究,对照组的参与者被以下的患者在治疗组。然而,很少有研究调查年龄对血清PON1活性的影响(34]。学习小组的规模相对较小影响的结果。我们的结果显示没有联系的L55M多态性与血清PON1活性和CAD的风险。这一结论支持大荟萃分析的结果发现,只有弱关联的Q192R多态性与CAD (35]。

4.4。PON1的遗传多态性和辛伐他汀的效果

目前,人们很少知道药理调节PON1在人类身上。他汀类药物的抗氧化性能演示了在动物身上也验证了在人类研究中,在高胆固醇血症患者呈现显著减少氧化应激标记和PON1活动增加他汀类药物治疗后(36]。PON1活性的增加减少氧化应激的结果,增强表达和减毒PON1失活。这些结果是基于研究表明他汀类药物的治疗效果直接PON1基因的启动子活性和表达(37]。已经表明,固醇调节元件结合蛋白(SREBP-2)启动子区域活动比例增加他汀类药物剂量,PON1表明关系,细胞内胆固醇体内平衡和脂质代谢。另外他汀类药物抑制类异戊二烯介质影响PON1活性。他汀类药物增加酶的活性与高密度脂蛋白和PON1 /高密度脂蛋白比(38]。然而,在目前的研究没有辛伐他汀对PON1活性的影响在病人组,无论是之前还是调整后PON1活性Q192R多态性。保持高度的尿液8-iso-PGF2α或许可以解释为什么我们的结果表明,PON1活性没有提高辛伐他汀治疗后。关于公布的数据,应该注意的是,很难比较特殊的结果由于差异分析的方法,调查人群,选择偏见和种族差异。入选标准的参与者往往不解决吸烟,肥胖,或年龄,参与者的数量通常是小的。只有很少的研究集中在CAD患者他汀类药物对PON1活性的影响,他们发现增加高密度脂蛋白浓度和PON1活性(39]。阿司匹林治疗可能会影响我们的结果。与发表作品,所有个人从病人组服用阿司匹林的剂量75毫克/天。阿司匹林的剂量依赖性抑制作用p-nitrophenol表明阿司匹林的形成也与对氧磷水解和可能PON1活性位点的竞争40]。此外,阿司匹林水解水杨酸发生孤立的高密度脂蛋白的影响下显示,除了hepatocytic水解,阿司匹林也流通中的水解。基于这些数据,可以得出结论,结果低估了在患者阿司匹林,尤其是对氧磷用于PON1活性的评估。虽然这个假设需要进一步的研究,酪氨酸酶乙酰化作用引起的失活变化PON1活性中心的不能被排除在外。在另一项研究中,主要集中在CAD患者阿司匹林PON1活性的关系,高PON1活性在个人用阿司匹林治疗,尽管结果和PON1活性没有调整评估Q192R多态性(41]。另一方面,沃特曼等人发现prooxidative属性在75毫克/天的剂量的阿司匹林健康志愿者增加了体外灵敏度低密度脂蛋白的氧化修饰,引发的增长proatherogenic LDL胆固醇的属性。氧化应激假说支持证据表明氧化应激与阿司匹林和PON1 [42]。另一个论点是阿司匹林的抗炎活性,尽管PON1浓度降低炎症反应中动物模型(43]。每日服用阿司匹林疗法介绍了在大多数参与者在辛伐他汀治疗开始前2 - 3周。也许PON1活动增加阿司匹林治疗后掩盖了预期差异PON1活性之间的病人和控制。的潜在改进PON1酶活性药物的影响下可能是低,大约7 - 11% (36]。假设假设PON1活性改善阿司匹林治疗后,进一步改善后,辛伐他汀可能已经听不清。我们不能排除他汀类药物的影响被prooxidative减毒与CAD相关的阿司匹林或其他因素的影响,PON1活性下降。等离子体PON1浓度并没有以目前的研究。这是一个方法论的缺陷和可能意义决定他汀类药物对PON1活性的影响。此外,atheroprotective PON1活性的影响可能相差很大,如果PON1比对氧磷基板与其他化合物反应,如脂质氢过氧化物。水解的对氧磷在体外PON1活性的表达,可能是一个次优的方法测量目前的抗氧化能力。有可能使用不同的分析来确定PON1活性可以给出不同的结果。到目前为止,尚无令人满意的精确测量方法的抗氧化潜力PON1在活的有机体内。的量化isoprostanes通过气相色谱/质谱也可以修改结果。

总之,目前的研究支持这一理论的影响辛伐他汀治疗12个月PON1活动和尿液8-isoprostanes不是重要的稳定冠状动脉疾病患者。辛伐他汀治疗的积极影响PON1活性和减少氧化应激标记可以掩盖了其他因素减少辛伐他汀的有效性,如共存医疗、动脉粥样硬化负担,或共存的动脉粥样硬化的危险因素。

炎症标记物的减少,内中膜厚度,改善内皮功能辛伐他汀治疗后患者证实了辛伐他汀的多效性的影响稳定的CAD。

Q192R和M55L PON1基因多态性不是与辛伐他汀治疗效果的改变PON1活性和稳定患者的尿液8-isoprostanes CAD与辛伐他汀治疗12个月。Q192R R等位基因的多态性与CAD患者PON1活性更高。无论是Q192R还是M55L PON1基因多态性与冠心病发病率增加。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究由科技部主办的高等教育,波兰,对研究和教育的目的作为博士论文的一部分。

引用

  1. j·l·戈尔茨坦和m . s . Brown声称,“甲羟戊酸途径的调控,”自然,卷343,不。6257年,第430 - 425页,1990年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  2. 浪蚀底,k . e .浦鲁马j . Musial k . g .曼和a . Szczeklik“辛伐他汀抑制凝血通过抑制凝血酶原的激活因子V,弗吉尼亚州和因子十三世和增强因子失活,”循环,卷103,不。18日,第2253 - 2248页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  3. d . i Draganov j . f . Teiber a . Speelman大泽生,y . r . Sunahara b . n .杜拉,“人类paraoxonases (PON1, PON2和PON3)内酯酶有重叠和不同的底物特异性,”脂质研究期刊》的研究,46卷,不。6,1239 - 1247年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  4. a . Mazur“酶在动物组织能够水解烷基fluorophosphates phosphorus-fluorine债券,”《生物化学》杂志上卷,164年,第289 - 271页,1946年。视图:谷歌学术搜索
  5. j . Marsillach b . Mackness m . Mackness et al .,“paraoxonases-1免疫组织化学分析,2和3表达在正常小鼠组织,”自由基生物学和医学,45卷,不。2、146 - 157年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  6. m .艾维瑞姆e . Hardak j . Vaya et al .,“人类血清paraoxonases (PON1) Q和R选择性降低脂质过氧化物在人类冠状动脉和颈动脉粥样硬化病变:PON1酯酶和peroxidase-like活动,“循环,卷101,不。21日,第2517 - 2510页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  7. d . m . Shih l .顾Y.-R。夏et al .,”老鼠缺乏血清paraoxonase易受有机磷中毒和动脉粥样硬化,”自然,卷394,不。6690年,第287 - 284页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  8. a . Tward Y.-R。夏,X.-P。王et al .,“减少动脉粥样硬化病变形成人类血清paraoxonase转基因老鼠,”循环,卷106,不。4、484 - 490年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  9. 我都和r·w·詹姆斯,“人类paraoxonase启动子多态性基因和血清PON1 paraoxonase活动和浓度,”动脉硬化、血栓和血管生物学,20卷,不。2、516 - 521年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  10. 我都呆、美国迪肯和r·w·詹姆斯,“paraoxonase M54异构体的稳定性降低,变化因素在人类血清paraoxonase浓度,”脂质研究期刊》的研究,42卷,不。4、528 - 535年,2001页。视图:谷歌学术搜索
  11. b . MacKness MacKness, s . Arrol w . Turkie和p . n .杜灵顿”的影响人类血清paraoxonase 55和192年基因多态性在保护高密度脂蛋白和低密度脂蛋白氧化修饰,“2月的信,卷423,不。1、年度,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  12. d . l .雨水,卢瑟福,t·d·代尔et al .,“决定因素的变异在人类血清paraoxonase活动,“遗传,卷102,不。2、147 - 154年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  13. p . Kleemola r·弗里兹·m·Jauhiainen r . Pahlman g . Alfthan和m . Mutanen“饮食健康的人类血清paraoxonase活动的决定因素,”动脉粥样硬化,卷160,不。2、425 - 432年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  14. 迪肯,我都呆、美国Guernier和r·w·詹姆斯,”辛伐他汀的调节表达基因,增加血清PON1 paraoxonase:固醇调节元件结合的作用protein-2,”动脉硬化、血栓和血管生物学,23卷,不。11日,第2089 - 2083页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  15. m . Kerkeni f . Addad m . Chauffert et al .,“半胱氨酸、paraoxonase活动和冠状动脉疾病的风险,”临床生物化学,39卷,不。8,821 - 825年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  16. j·g·惠勒b . d . Keavney h·沃特金斯,r·柯林斯和j . Danesh”四个paraoxonase基因多态性在冠心病11212例和12786例对照:43个研究的荟萃分析,“《柳叶刀》,卷363,不。9410年,第695 - 689页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  17. b·l·古德温l·c·彭德尔顿·m·m·利维l . p . Solomonson和华盛顿为肿瘤坏死因子-α减少argininosuccinate主动脉内皮细胞一氧化氮合酶表达和生产,”美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷293,不。2,H1115-H1121, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  18. m . r . Schroeter t洪堡,k·谢弗,和s . Konstantinides“伐降低动脉粥样硬化病变和促进祖细胞动员和招聘的载脂蛋白E基因敲除小鼠,”动脉粥样硬化,卷205,不。1,第73 - 63页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  19. 浪蚀底,k . e . Brummel-Ziedins和k·g·曼,“他汀类药物和血液凝固,”动脉硬化、血栓和血管生物学,25卷,不。2、287 - 294年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  20. j·g·罗宾逊,b·史密斯,n . Maheshwari h . Schrott,“他汀类药物的多效性的影响:好处除了胆固醇减少?多元回归分析”,美国心脏病学会杂志》上,46卷,不。10日,1855 - 1862年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  21. e . Schwedhelm a·巴图h . Lenzen et al .,“尿8-iso-prostaglandin f2α冠心病患者作为一个风险标记:匹配的病例对照研究,”循环,卷109,不。7,843 - 848年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  22. d·卡尼维尔·Pignatelli r . Pastori et al .,”阿托伐他汀的抗氧化和抗血小板效应通过抑制Nox2”循环,卷126,不。1,第103 - 92页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  23. r . Januszek·米卡科尼卡,t . Petriczek r . Nowobilski和r . Nizankowski”跑步机训练对内皮功能的影响和外周动脉疾病患者的步行能力,”心脏病学杂志》,卷64,不。2、145 - 151年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  24. 斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究小组”,随机试验的胆固醇降低冠心病患者:4444年北欧辛伐他汀生存研究(4 s),“《柳叶刀》,卷344,不。8934年,第1389 - 1383页,1994年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  25. 坦尼r . s . Rosenson c . c, e . j . Schaefer”比较研究β-还原酶抑制剂对纤维蛋白原,“动脉粥样硬化,卷155,不。2、463 - 466年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  26. r . Cangemi l . Loffredo r .灭亡et al .,“早期减少氧化应激的阿托伐他汀hypercholesterolaemic患者:影响循环维生素E,”欧洲心脏杂志》上卷,29号1,54 - 62年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  27. 吴x h . Cai Y.-B。湘et al .,“Intra-person氧化应激和炎症,尿液标志物变化”癌症流行病学生物标记和预防,19卷,不。4、947 - 952年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  28. l . Puccetti f . Santilli a . l . Pasqui et al .,”阿托伐他汀和普伐thromboxane-dependent血小板活化和氧化应激在高胆固醇血症,”动脉粥样硬化,卷214,不。1,第128 - 122页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  29. g·d·卡尔玛e . Schwedhelm r .马斯河l .施耐德r . Benndorf r·h·沼泽,“阿托伐他汀治疗对acetylhydrolase platelet-activating因素的影响和15-F2反式-isoprostane hypercholesterolaemic病人。”英国临床药理学杂志》上,卷63,不。6,672 - 679年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  30. m·a·Ostad s Eggeling p Tschentscher et al .,“患者的冠状动脉血流介导性舒张包括疾病相比提高了高剂量阿托伐他汀联合低剂量阿托伐他汀和ezetimibe: CEZAR研究的结果,“动脉粥样硬化,卷205,不。1,第232 - 227页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  31. l .董黄y . w . Li r·李和y,“他汀类药物的治疗效果在颈总动脉内膜中层厚度的进展:一个更新的系统回顾和荟萃分析的随机对照试验,”《动脉粥样硬化和血栓形成,20卷,不。1,第121 - 108页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  32. b . Mackness, p .杜灵顿,p . McElduff et al .,“低paraoxonase活动预测卡尔菲利干酪前瞻性研究冠状动脉事件,“循环,卷107,不。22日,第2779 - 2775页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  33. r . s . Birjmohun m·沃吉尔e . s . g .也是et al .,“paraoxonase-1基因型和活动不预测未来冠状动脉疾病的风险;EPIC-Norfolk未来人口的研究”《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。8篇文章ID e6809 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  34. m .生梯m·托马斯j·维拉et al .,“老年性心肌梗死关系风险和Gln /参数192人类paraoxonase1基因的变异:REGICOR研究中,“动脉粥样硬化,卷156,不。2、443 - 449年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  35. x m . Wang朗,l .邹黄,和徐z,“四paraoxonase基因的遗传多态性与冠心病的风险:一个荟萃分析基于88个病例对照研究,“动脉粥样硬化,卷214,不。2、377 - 385年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  36. a . Kassai l .不善地z h·默森et al .,”阿托伐他汀治疗的效果在卵磷脂:胆固醇酰基转移酶、胆甾醇酯转运蛋白和抗氧化剂paraoxonase”临床生物化学,40卷,不。1 - 2、1 - 5,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  37. 美国迪肯,美国Guernier和r·w·詹姆斯,“遗传相互作用paraoxonase-1基因启动子多态性c - 107 t和他汀类药物,”药物遗传学和基因组学,17卷,不。6,451 - 457年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  38. m·托马斯·m·生梯f . Garcia-Faria et al .,”辛伐他汀治疗对paraoxonase活动的影响和相关的脂蛋白在家族hypercholesterolemic患者中,“动脉硬化、血栓和血管生物学,20卷,不。9日,第2119 - 2113页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  39. s . c . Bergheanu a . Van Tol通用Dallinga-Thie et al .,“伐与阿托伐他汀治疗对男性paraoxonase-1活动建立了心血管疾病和低脂蛋白胆固醇,“目前的医学研究和意见,23卷,不。9日,第2240 - 2235页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  40. n Santanam和美国的高“阿司匹林的基质paraoxonase-like活动:在动脉粥样硬化的影响,“动脉粥样硬化,卷191,不。2、272 - 275年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  41. m . c . Blatter-Garin b . Kalix s . De试验和r·w·詹姆斯,“阿司匹林与血清抗氧化剂酶的浓度更高,paraoxonase-1,”Diabetologia,46卷,不。4、593 - 594年,2003页。视图:谷歌学术搜索
  42. m·沃特曼b . Fuhrman s Keidar, t·哈耶克“阿司匹林促进氧化修饰低密度脂蛋白容易在健康的志愿者,“以色列医学协会期刊,11卷,不。12日,第734 - 730页,2009年。视图:谷歌学术搜索
  43. j . Marsillach j .营地:费雷et al .,“Paraoxonase-1与炎症、纤维化和PPARδ在实验肝病,”BMC胃肠病学第三条,卷。9日,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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