单一的低密度脂蛋白Apheresis不改善长期Hypercholesterolemic治疗患者的血管内皮功能

文摘

客观的。探讨血管内皮功能”)对一个低密度脂蛋白(LDL) apheresis会话hypercholesterolemic患者接受长期治疗。方法。我们测量肱动脉血流介导扩张(FMD)、血浆脂质、维生素E (α- - -γ生育酚)、氧化/ nitrative应激标志(丙二醛(MDA)和硝基γ生育酚(NGT)),监管机构没有代谢(精氨酸(ARG)和非对称dimethylarginine (ADMA))前(前)和后(Post)低密度脂蛋白apheresis 1、3、7、14 d后5 hypercholesterolemic患者(y)。结果。相对于以前,总胆固醇(更易/ L)和低密度脂蛋白胆固醇(更易/ L)下降了61%和70% (),分别后,恢复到以前的水平在14 d。臂手足口病反应(%)和血浆MDA、参数和ADMA浓度是影响低密度脂蛋白apheresis。等离子体α生育酚,γ生育酚,NGT在Post(52 - 69%的低浓度),α生育酚仍低36% 1 d而NGT仍在3 d低41%。结论。急性胆固醇降低低密度脂蛋白apheresis不会改变”,氧化应激,或者没有在长期治疗的患者体内平衡高胆固醇血症。

1。介绍

降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)通过慢性低密度脂蛋白浓度apheresis阻碍治疗冠状动脉粥样硬化性斑块进展(1)和降低未来的风险患者的冠状动脉事件家族性高胆固醇血症(FH) [2难治性)是谁,或者其他降脂治疗。事实上,血浆低密度脂蛋白胆固醇浓度降低70%后立即一个低密度脂蛋白apheresis治疗会议(3),其次是2周内回到预处理的水平,表明慢性治疗有必要减少FH患者的心血管疾病(CVD)的风险。

一个单一的低密度脂蛋白apheresis会话改善血管内皮功能”)来衡量acetylcholine-induced前臂血管舒张FH患者接受长期治疗(4]。这种效应发生,至少在某种程度上,通过减少氧化应激反应(4),否则抑制一氧化氮(NO)合成、antiatherogenic中介(5]。这些好处的持续时间在长期治疗后患者一个低密度脂蛋白apheresis会话没有被调查。肱动脉血流介导扩张(FMD),非侵入式测量”的预测未来的CVD事件(6),反映出没有生物利用度(7),这表明疗法减轻氧化应激会增加没有合成,改善手足口病,降低心血管疾病风险。

我们假设手足口病反应后将改善单个会话的低密度脂蛋白apheresis hypercholesterolemic接受长期治疗的患者通过降低氧化应激,提高生物利用度,这些好处将会持续,直到随后apheresis会话14 d后。来测试这一假说,hypercholesterolemic病人接受了测试”和生物标记物的氧化应激和新陈代谢之前,之后,1、3、7、14 d后一个低密度脂蛋白apheresis会话。

2。材料和方法

2.1。病人

哈特福德医院的机构审查委员会批准了这项研究。五(4人;16 1绝经后妇女)活跃在哈特福德医院患者低密度脂蛋白apheresis计划同意参与并提供书面知情同意。所有5个患者冠状动脉疾病,包括冠状动脉搭桥手术前(),经皮穿冠状血管成形术(),和/或心肌梗死()。3例患者有高血压,有中风之前,和一个有充血性心力衰竭。没有病人目前吸烟或有糖尿病。病人经历了两周一次的低密度脂蛋白apheresis y(表3个月到9.61)。

2.2。研究过程

患者禁食≥8 h和被要求避免服用膳食补充剂或任何药物的心血管系统(如β受体阻滞剂、硝酸盐、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂)每个上午参观学习。体重测量精确到0.1公斤刻度尺和高度上使用测距仪测量。血压和心率测量两次,间隔2分钟,使用一个自动血压计(韦尔奇阿林;Skaneateles瀑布,纽约)在仰卧位休息10分钟。肱动脉口蹄疫和等离子体生物标志物测定治疗前(前),1 h内完成(Post)一个低密度脂蛋白apheresis会话,1、3、7、14 d后。低密度脂蛋白apheresis会话期间,血从病人,lipid-rich血浆和全血分离,载脂蛋白B-containing脂蛋白通过硫酸葡聚糖吸附(DSA) (Liposorber系统;Kaneka美国制药有限责任公司;纽约,纽约),lipid-poor等离子体返回给病人。每个低密度脂蛋白apheresis会话持续3 - 4 h。在前测量后,病人被允许一点零食和没有咖啡因的饮料在治疗4 h会话。 Brachial artery FMD and plasma biomarkers were measured in the morning at 1, 3, 7, and 14 d Post and occurred at the same time of day (±1 h) as measurements obtained at Pre.

2.3。肱动脉手足口病

肱动脉手足口病后测量建立指导方针(8][描述9,10]。短暂,仰卧位休息10分钟后,右肱动脉近端成像1 - 3英寸鹰嘴过程使用一个5到12 MHz多频线性阵列传感器连接到一个高分辨率超声机(Terason t3000;伯灵顿,MA)。休息肱动脉直径和速度同时测量前1分钟快速通货膨胀(200毫米汞柱,5分钟)气动袖口立即放置在前臂远端鹰嘴过程。直径和速度记录恢复1分钟前袖口紧缩通货紧缩后,持续了3分钟。舒张动脉直径和速度进行了分析使用臂分析仪软件(医学影像应用程序有限责任公司;珊瑚镇,IA)。峰动脉直径计算如下3-frame最高平均袖口释放。臂口蹄疫计算绝对和直径变化百分比从静止到直径达到顶峰。速度匹配到对应的直径是用来计算剪切速率(/直径),估计没有血液粘度剪切应力。量化刺激潜在的手足口病,剪切速率下postocclusion面积曲线()计算,同时使用直径和速度测量直到峰值的时间观察直径(11,12]。

2.4。血液分析

血液收集的静脉穿刺管含有肝素钠。管是离心机、等离子体收集和cryovials被送到在哈特福德医院临床实验室合作伙伴分析脂质或储存在−80°C到分析。

2.5。材料

methylmonoarginine HPLC-grade溶剂、抗坏血酸、二乙三胺五醋酸,o苯二醛,PCA、氢氧化钾和磷酸钾买来费舍尔科学(美国宾夕法尼亚州匹兹堡)。

2.6。维生素E和硝基γ生育酚

维生素E(如α- - -γ生育酚)和硝基γ生育酚测定[描述13),小的修改。等离子体与己烷提取皂化后的抗坏血酸,然后分析了在突出UPLC-MS系统(日本岛津公司)配备一个autosampler维持在4°C (SIL-30AC),一个脱气单元(DGU-20A5),一套柱温箱35°C (CTO-30A),两个LC-30AD泵,lcms - 2020单四极质谱计。仪器控制采用日本岛津公司执行LabSolution(版本5.4)。分离了在0.3 mL / min Kinetex C18柱(100×2.1毫米,2.6μm;Phenomenex)使用60:40乙腈:甲醇作为流动相。检测是由单一离子监测与双负离子化后下面的质荷比的离子源():α- t, 429.4;γ- t, 415.4;硝基γ- t, 460.4;dl-tocol, 387.4(内部标准)。喷洒和干燥气体供应在1.5和15 L / min,分别和加热块和反溶剂温度为500°C和300°C。

2.7。丙二醛

血浆丙二醛(MDA)、脂质过氧化的标记,测量所述[13),少量修改使用HPLC-FL系统组成的水域联盟2695年分离模块水域474扫描荧光检测器(532/553 nm,激发/发射)。高效液相色谱法分离了在1.0 mL / min Luna C18(2)列(250×4.6毫米,5μm;使用50 Phenomenex): 50甲醇和25毫米磷酸盐缓冲剂(pH值6.5)作为流动相。

2.8。一氧化氮体内平衡

精氨酸(ARG),没有所需的氨基酸生物合成(14)和非对称dimethylarginine (ADMA),一个从内部产生竞争性抑制剂没有合酶(NOS),同时用高效液相色谱法(描述10),小的修改。总之,参数和ADMA从血浆中提取(100μL)通过高分子阳离子交换固相萃取柱(HyperSep Retain-CX SPE柱;30毫克,1毫升;费舍尔科学)使用氨:水:甲醇(10:40:50 v v: v)。高效液相色谱法分离了isocratically 1.3 mL / min在日本岛津公司LC-20ADXR系统配备了RF-20AXL荧光检测器编程340/455 nm(激发/发射)和Kinetex XB-C18列(50×3.0毫米,2.6μm;Phenomenex)。o-Phthalaldehyde-derivatives参数和ADMA筛选了使用50更易与L磷酸钾缓冲(pH值6.5)和6.5% (v: v)乙腈作为流动相。峰值后的参数筛选了列,增益设置在3分钟,使增加ADMA的检测。兴趣筛选了最后的高峰后,列用50%乙腈2分钟的系统平衡下注射前2分钟。分析物被量化的基础上,相对于内标峰面积(methylmonoarginine)。

2.9。统计分析

数据(意味着±SD)分析SPSS 19.0版(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。时间影响手足口病和等离子体反应进行评估与Bonferroni调整使用方法重复测量方差分析,评估成对差异。多元线性回归,控制和学科重复措施,是用来计算相关系数()所描述的15]。一个α层次的被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

两名患者完成了最后的研究访问d 13和15后最初的低密度脂蛋白apheresis会话,因为调度困难。两个病人规定结合ezetimibe阿托伐他汀和烟酸()或单独烟酸()。其余三个患者被认为是由于之前的他汀类药物不能容忍肌肉投诉他汀类药物使用,其中一个他汀类偏执患者服用ezetimibe。一个病人服用维生素E报道每天(400 IU)和多种维生素。没有处方变化的报道在2周的干预。

相对于以前,总C(图1(一))和低密度脂蛋白(图1 (b))浓度降低61%和70%,分别发布(时间:)。总C和低密度等离子体浓度低()相对于之前的1、3、7 d,和回到浓度与前14 d。相比,血浆总C和低密度脂蛋白浓度高()1、3、7和14 d,证明等离子体脂质后迅速增加低密度脂蛋白apheresis单个会话。血浆高密度脂蛋白胆固醇浓度(图1 (c))是影响治疗()。血浆甘油三酯浓度较低的LDL apheresis后各时间点,虽然这不是统计学意义()(图1 (d))。

休息时血压和心率没有改变研究(所有)。休息肱动脉直径、肱动脉直径、峰值时间高峰肱动脉的扩张,或(即。,the stimulus underlying FMD) did not differ from Pre at any time point following treatment ()(表2)。手足口病反应也影响LDL apheresis(时间:)(表2)和个人的反应显示,手足口病没有改变(图后立即治疗2)。多元线性回归控制受试重复措施表明,手足口病并没有相关的血浆总(= 0.03,)或低密度(= 0.02,),这表明减少循环脂质后低密度脂蛋白apheresis并不会立即影响”。

等离子体的浓度γ- - -α生育酚是52和低63% (),分别在Post(表3)。治疗后的一天,α生育酚浓度仍低36% (),而γ生育酚回到水平比前没有什么不同(−14%;)。与文章相比,等离子体百分比α生育酚(高)1、3、7、14 d,而γ生育酚(高相对于在3和7 d)。

相对于以前,硝基γ生育酚(减少)69%后低密度脂蛋白apheresis治疗和保持低49%和41% (分别在1和3 d(表3)。与文章相比,等离子硝基γ生育酚(高)3、7和14 d。等离子体α- (,),γ生育酚(,)浓度是血浆低密度直接相关,可能是因为生育酚在低密度脂蛋白粒子运输。此外,等离子硝基γ生育酚浓度也直接关系到等离子体密度(,),这表明急性nitrative降低胆固醇减少压力。等离子体天然维生素e与手足口病(-0.14,-0.75),这表明减少抗氧化剂和nitrative压力后低密度脂蛋白apheresis不改变”。血浆MDA、参数和ADMA浓度,ADMA的比率:参数,影响治疗(表3)。低密度脂蛋白apheresis治疗时间与手足口病或等离子体生物标志物的变化。

4所示。讨论

患者的低密度脂蛋白apheresis治疗的低容量(~ 400在美国16]),特别是在一个医疗中心和多个后续访问的不便,限制参与者的数量用于本研究。尽管如此,与我们的假设相反,本研究的发现为高胆固醇血症患者长期表明,尽管大幅降低低密度”和调节血管内稳态等离子体标记不受单个会话的低密度脂蛋白apheresis。事实上,我们表明,低密度脂蛋白apheresis shear-induced手足口病反应没有影响或生物标记的状态(ARG, ADMA)或脂质过氧化MDA标志。因此,虽然低密度脂蛋白apheresis是有效地降低心血管疾病风险2],这发生的机制可能是独立的摘要”和改善脂质过氧化作用。

肱动脉受损手足口病,但不是结构性动脉粥样硬化,出现在儿童相比,跳频时代——和sex-matched控制17),这表明血胆脂醇过多会增加心血管疾病的风险甚至在年轻的时候。慢性低密度脂蛋白apheresis是FH患者的治疗选择显示显著的低密度脂蛋白水平升高,尽管最大限度容忍降脂药物(18]。目前有两个低密度脂蛋白apheresis系统批准在美国:肝素诱发DSA和体外低密度脂蛋白降水(帮助)18]。两个系统也同样有效的降低低密度脂蛋白浓度(3),但目前还不清楚如果这两种方法是代表对”的影响。一个低密度脂蛋白apheresis会话的DSA前臂动脉内的血液流动反应增加乙酰胆碱七hypercholesterolemic输液的病人,和增加与减少等离子体氧化低密度脂蛋白浓度(4),这表明低密度脂蛋白apheresis减少氧化应激反应,否则影响摘要”。与治疗前相比,低密度脂蛋白apheresis acetylcholine-induced增加,但是没有基础,没有血浆代谢物的浓度82%4),这表明低密度脂蛋白apheresis没有直接的药物刺激不增加对高胆固醇血症患者长期不生产。我们测量参数和ADMA浓度的高效液相色谱法和计算ADMA:参数,间接索引的生物合成(14]。我们观察到没有改变参数和ADMA浓度后低密度脂蛋白apheresis DSA,进一步支持缺乏NO-mediated变化”。

我们观察到显著降低低密度脂蛋白水平通过DSA不提高剪切压力诱导”与之前的数据显示,在协议六hypercholesterolemic手足口病是影响患者长期的帮助下(19]。在之前的研究(19],手足口病测量预处理(7.6%)和后处理(8.2%)相似的normocholesterolemic集团(;~ 9%),表明慢性低密度脂蛋白apheresis治疗规范化”,从而最大限度地减少急性变化剪切压力诱导vasoactivity与每个治疗。个别患者反应在目前研究显示没有口蹄疫LDL apheresis之后的变化,表明显著改善”不太可能发生即使样本容量增加。手足口病检测固有的可变性和缺乏适当的对照组在基线限制我们的解释,长期的低密度脂蛋白apheresis治疗规范化”(19]。未来的研究应该确定”提高在新诊断的患者低密度脂蛋白apheresis治疗的第一个阶段,是否改善”与长期的低密度脂蛋白apheresis疗法,添加剂长期降低低密度脂蛋白浓度(20.),有助于降低心血管疾病风险2]。

维生素E函数作为一种连锁中断抗氧化剂和等离子体中进行循环的一部分脂蛋白(21]。FH患者的血清维生素E浓度较高(μ慢性(3 mol / L)收到草枯y)低密度脂蛋白apheresis治疗相比normocholesterolemic控件(μmol / L) [22]。单个会话的低密度脂蛋白apheresis DSA后,血清的浓度极低密度脂蛋白(VLDL) +低密度和维生素E下降了74%和63%,分别为(22]。在目前的研究中,等离子体α- - -γ生育酚浓度下降了52 - 63%的低密度脂蛋白apheresis之后,和α生育酚仍低36%相对于预处理1 d。这两个α- - -γ生育酚清除活性氧,而γ生育酚另外进行活性氮物种(23]。硝基γ生育酚是nitrative压力产生的标志γ生育酚介导的清除活性氮的氧化物(24]。我们观察到等离子体NGT仍相对于预处理在3 d的水平低41%。进一步的研究是确定的γ补充维生素E阻止低密度脂蛋白apheresis-induced降低维生素E和改善”(13]。

之前的研究调查的影响低密度脂蛋白apheresis在氧化应激产生相互矛盾的数据,可能由于异质性的影响病人的研究,影响其他降脂治疗(即。他汀类药物)在氧化应激25),或者是各种生物标志物用于评估氧化应激。降低低密度脂蛋白apheresis后等离子体氧化低密度脂蛋白(4)提出了一个有益的低密度脂蛋白apheresis对氧化应激的影响尽管急性循环抗氧化剂的减少(22]。相反,氧化应激标记8-iso-prostaglandin-F的血浆浓度_2α由六个FH患者低密度脂蛋白apheresis[未受影响26]。同样,我们观察到没有影响血浆脂质过氧化作用的一个低密度脂蛋白apheresis MDA标志。

5。结论

总之,急性胆固醇降低低密度脂蛋白apheresis没有改变”,氧化应激,或者没有在长期治疗的患者体内平衡高胆固醇血症。需要额外的研究定义如何改变维生素E地位和nitrative压力后低密度脂蛋白apheresis未来潜在的调节心血管疾病风险。

信息披露

赞助商没有内容的最终批准。

利益冲突

贝丝a .泰勒博士就职于他汀类药物安全监测委员会安进制药、保罗·d·汤普森博士有限公司已经收到了从美国国立卫生研究院的研究支持,Genomas,罗氏公司,赛诺菲,Regeneron, Esperion, Amarin,辉瑞公司;安进公司担任顾问,Regeneron,默克公司Esperion,和赛诺菲;已经收到了从默克公司和阿斯利康议长谢礼;在AbbVie拥有股票,雅培实验室,通用电气公司,强生公司,晶澳威利;并提供了法律专家证词运动心脏事件和他汀类药物代谢肌病。其他作者的报告没有利益冲突。

确认

作者要感谢病人对自己的时间和奉献精神。这项工作是由Kaneka制药,LLC(批准号123488)。

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