文摘
血管炎症是心血管疾病的病理生理学的一个重要组成部分,如高血压、动脉粥样硬化、动脉瘤。所有的血管细胞,包括内皮细胞(ECs)和血管平滑肌细胞(VSMCs)和渗透细胞,如巨噬细胞、编排了一系列病理事件。尽管戏剧性的改善治疗动脉粥样硬化,血管炎症的分子基础还不是很清楚。在过去的十年中,小分子核糖核酸(microrna)揭示小说监管者的血管炎症。每个microrna微微一组基因,形成复杂的监管网络。本文概述了目前的进展,在揭示角色的microrna在血管炎症。最近的研究表明,microrna不仅存在细胞内的血液流通。这些循环microrna是有用的生物标志物的诊断心血管疾病。此外,最近的研究表明,循环microrna交付到某些受体细胞和充当信使。这些研究表明,microrna提供新的治疗机会。
1。介绍
动脉粥样硬化是西方国家的主要死因;动脉粥样硬化导致外周动脉疾病等心血管疾病,急性冠脉综合征,动脉瘤(1]。动脉粥样硬化的病理发展在离散阶段:正常血管壁,脂肪条纹,动脉粥样硬化斑块,斑块破裂和血栓形成。细胞和分子事件,导致这些病理变化研究,包括内皮功能障碍、单核细胞粘附和进入血管壁,单核细胞发展成泡沫细胞,平滑肌细胞的迁移和增殖,血小板粘附和聚集2,3]。血管炎症导致动脉粥样化形成的整个过程(4,5]。健康的内皮细胞(ECs)控制血管张力、限制(VSMCs)血管平滑肌细胞增殖,抑制白细胞粘附,并阻止血栓形成(6]。ECs发布一组促进血管体内平衡的因素,包括一氧化氮和内皮(7]。然而,各种各样的血管内皮的损伤破坏的能力保护血管壁。糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟会损害ECs (8- - - - - -10]。功能失调的ECs使减少一氧化氮和内皮(11,12]。此外,受伤的ECs表达促炎溶性和膜结合介质,包括趋化因子和p-selectin和血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1),增加白细胞贩卖,以及血管性血友病因子(VWF),促进血栓形成(13]。一些炎症通路在脉管系统已经定义良好的14]。例如,氧化低密度脂蛋白可以激活核转录因子B (NF -B)通路,诱导的炎症基因的表达(15]。同时,血管紧张素ⅱ(AngII)激活Ets-1内皮关键转录因子,导致表达VCAM-1几个刺激的16]。
最近的工作由几个调查人员透露,小分子核糖核酸(microrna)也可以控制血管炎症。综述microrna的作用在血管炎症和突出最近的证据表明,循环microrna疾病也不仅是生物标记作为细胞间信使。
2。生物起源的microrna(见图1)
小分子核糖核酸(microrna)是小的非编码rna在18到22岁的核苷酸长度,它调节基因的表达转录后的(17- - - - - -19]。microrna调节不同的生物功能,包括细胞增殖、凋亡、衰老、分化、代谢,肿瘤发生和发展。成熟的microrna是主要来自microrna (pri-miRNAs)由两个核糖核酸酶III enzymes-Drosha和帽子20.]。Drosha复杂流程pri-miRNAs到发夹microrna的前体(pre-miRNAs)核;然后小礼帽劈开这些pre-miRNAs microrna的工器在细胞质中。最近,它已经表明,一些microrna的前身是由Drosha-independent通路(21]。这microrna的双链之一是纳入RNA-induced沉默复杂(RISC)和行为引导RISC复杂的目标。
在哺乳动物中,成熟的microrna可以绑定到3′翻译区(3′utr)部分互补的目标基因。5′末端的microrna的交互(种子序列)与目标目标基因的mRNA足以停止翻译。microrna限制基因表达(1)降解的信使rna或(2)抑制翻译起始(19]。超过1000个microrna在人类基因组中编码(http://www.mirbase.org/)。计算机算法预测,大部分microrna都有多种潜在的目标基因,根据潜在的mRNA 3′UTR之间的相互作用和microrna的种子序列。事实上,据预测,microrna可以管理的规定至少60%的人类蛋白质编码基因(18,22]。
3所示。内皮microrna(见图2)
microrna的生理和病理作用已被广泛研究。microrna的失调导致各种各样的疾病,包括癌症(23,24)、神经精神疾病(25,26)、糖尿病(27),和肾功能衰竭28]。microrna表达的脉管系统扮演了一个重要的角色在心血管疾病29日]。一系列的microrna控制炎症和氧化应激在血管细胞包括ECs, VSMCs,炎症细胞(20.,30.,31日]。ECs控制血管内稳态(32,33]。船舶microrna在内皮调节中扮演了不可或缺的角色功能。消除大多数内皮microrna的可拆卸的小礼帽ECs抑制增殖和管形成体外(34]。此外,EC-specific帽子基因敲除小鼠受损血管的发展(35,36]。这些发现表明,microrna在ECs血管内稳态的维护是不可或缺的。在ECs microrna是重要的,为什么?
3.1。mir - 126:卫报microrna的ECs
microrna测定数据表明,mir - 126表达主要在ECs和血小板(34,37,38]。有趣的是,mir - 126位于上皮生长因子的基因内区域包含蛋白7 (EGFL7),一种endothelial-specific蛋白质参与发展的脉管系统(39]。在拼接EGFL7 pre-mRNA, mir - 126是切除。mir - 126本身血管发展的过程中扮演着重要的角色。基因敲除小鼠和斑马鱼mir - 126的减少血管完整性和损害增殖,迁移和血管生成活动的ECs (40,41]。mir - 126基因敲除小鼠胚胎致命,部分和幸存mir - 126基因敲除小鼠心肌梗死后心脏新血管形成有缺陷(41]。mir - 126增强VEGF信号通过抑制Sprouty-related蛋白质(SPRED1)和phosphoinositol-3激酶调节亚基2 (PIK3R2 / p85-beta)维护血管完整性(40- - - - - -42]。因此mir - 126作为proangiogenic microrna的通过增加PI3K和MAP激酶信号。在血管炎症,mir - 126参与抑制炎症信号ECs。炎性细胞因子增加一系列的ECs表面的粘附分子。哈里斯等人表明VCAM-1直接mir - 126的目标。击倒mir - 126促进白细胞坚持ECs的增强TNF -刺激VCAM-1表达式(37]。
3.2。衰老相关的microrna
老化是一个独立的心血管疾病危险因素(47]。衰老ECs细胞凋亡增加,诱发炎症,减少一氧化氮产量内皮一氧化氮合酶(以挪士),导致内皮功能障碍,其次是动脉粥样硬化的进展(48,49]。在培养的ECs,复制衰老和压力诱导过早衰老释放促炎介质和减少抗炎蛋白的表达,如以挪士(50,51]。几个microrna被认为是在许多癌症和衰老相关的microrna成纤维细胞(52- - - - - -54]。microrna在人类衰老的主要ECs的分析表明,一组microrna,如miR-17-5p miR-21, mir - 216, mir - 217, miR-31b, mir - 181 a / b,所表达的是高度老化细胞(55]。此外,一些microrna mir - 146 a等减少衰老ECs。mir - 146 a调节NOX4, NADPH氧化酶的亚型和有助于生成的活性氧化应激(ROS) (43]。由于ROS促进ECs衰老(56],mir - 146抑制NOX4抑制衰老,这表明减少衰老ECs的mir - 146 a水平可能促进衰老增强NOX4表达式。
3.2.1之上。mir - 217
mir - 217是最低限度表示在正常ECs,但是mir - 217表达增加衰老细胞。mir - 217压制沉默信息监管机构1 (SIRT1)表达式55]。SIRT1是NAD +端依赖脱乙酰酶脱去乙酰基控制基因表达的目标蛋白质。SIRT1促进长寿和防止压力诱导衰老ECs (57,58]。SIRT1控制等多种转录因子p53, FoxO (forkhead盒O), PGC-1a(过氧物酶体扩散激活受体γcoactivator-1a)。mir - 217的超表达减少SIRT1的表达式,从而增加乙酰化FoxO1年轻ECs的(55]。由于异位表达FoxO1抑制ECs迁移和管形成(59),mir - 217块在ECs通过抑制血管生成地产SIRT1-FoxO1函数。Menghini等人也表明,mir - 217负相关,SIRT1表达在人类动脉粥样硬化斑块(55]。这些结果表明,mir - 217在动脉粥样硬化的发病机制有重要的作用在体外和体内。
3.2.2。miR-34a
增加衰老ECs miR-34a表达式。伊藤等人证明的表达miR-34a老年小鼠心脏和脾脏高于在年轻的老鼠60]。异位表达miR-34a诱导衰老和细胞周期阻滞的ECs。自从SIRT1已被证明是一个miR-34a的直接目标,miR-34a促进衰老的ECs SIRT1的抑制。miR-34a还能抑制内皮祖细胞(EPC)介导的血管生成,诱导衰老的61年]。内皮祖细胞参与的新血管形成来维持ECs体内平衡和动脉粥样硬化患者的内皮祖细胞的数量减少(62年),这表明miR-34a可能参与动脉粥样硬化的进展;然而,miR-34a和动脉粥样化形成之间的关系还没有定义。
3.2.3。miR-21
几个microrna包括miR-21和mir - 214中表达下调衰老人类主动脉内皮细胞(HAEC)与年轻HAEC [63年]。miR-21调节细胞增殖抑制磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上(PTEN),一个强有力的负面PI3K / Akt信号通路的调节。PTEN抑制一种蛋白激酶信号,减少以挪士活动和PTEN还能抑制TNF - VCAM-1表达式刺激ECs (64年),这表明miR-21促进炎症ECs。一些病理条件导致miR-21水平。剪切应力诱发miR-21表达式和高miR-21水平观察血管在肺动脉高压(65年,66年]。miR-21也有助于endothelial-to-mesenchymal过渡(EndMT)。EndMT是ECs的表型改变成成纤维细胞的细胞。堵塞miR-21抑制TGF -全身EndMT通过抑制磷酸酶和tensin同族体(PTEN) ECs (67年]。左心室的压力过载老鼠增加miR-21表达和纤维母细胞在心脏ECs标记;miR-21 antagomir块这种效应(67年]。这些数据表明,miR-21调节血管通过PTEN和Akt体内平衡。
3.3。血管生成相关的microrna
血管生成在动脉粥样硬化的发展中起着重要的作用68年,69年]。最近的研究发现几个microrna参与血管生成。这些microrna分开在两组:proangiogenic microrna和反血管增生microrna。
3.3.1。mir - 17 - 92集群
mir - 17 - 92集群多顺反子microrna基因(c13orf25成绩单),包含六个串联茎环结构发夹结构,产生六成熟的microrna: mir - 17, miR-18a, miR-19a, miR-19b-1, miR-20a, mir - 92 (70年,71年]。此外,两个mir - 17 - 92集群假字存在,mir - 106 a - 363和mir - 106 b - 25所示。这个microrna的polycistron功能分为四个家庭:(1)mir - 17的家庭,(2)miR-18家庭,(3)miR-19家庭,和(4)mir - 92家庭。c13orf25记录包含mir - 17 - 92前体常升高在许多癌症72年- - - - - -75年]。ECs, mir - 17 - 92集群的表达水平高(76年]。受损的血管生成活动击倒ECs的帽子获救通过添加个人microrna在集群mir - 17 - 9236]。Bonauer等人表明,mir - 92 a ECs抑制血管生成在体外和体内。mir - 92 a的超表达目标整合素5在ECs (ITGa5)和抑制血管生成活动。政府antagomir - 92块新血管形成在小鼠后肢缺血模型,限制了组织损伤心肌梗死(77年]。这些集群功能的其他microrna怎么样?mir - 17的过度表达,miR-18a、miR-19a miR-20a抑制内皮体外发芽。体内,抑制mir - 17和miR-20a增加lectin-perfused血管基底膜基质插头,但击倒miR-18a和miR-19a不78年]。这些发现表明,个人microrna在这个集群作为血管生成的负调控。
3.3.2。miR-23-27-24集群
miR-23-27-24集群中丰富ECs (79年]。有两个高度保守的集群:一个基因间miR-23a-27a-24-2集群和一个intronic miR-24b-27b-24-1集群(80年]。miR-23a由压力调节在肥大的过载或异丙肾上腺素治疗(81年,82年]。miR-27是参与动脉粥样硬化的发生和发展83年]。miR-27b目标血小板反应蛋白- 1 (TSP-1)、内源性血管生成抑制剂(34,79年]。抑制miR-27b降低体外发芽形成(34]。缺TSP-1加速动脉粥样硬化斑块中成熟的载脂蛋白e基因敲除小鼠,就是说VSMCs激活在动脉壁84年,85年]。这些结果表明,miR-27b的TSP-1可以促进血管生成的抑制作用。另一项研究发现semaphorin 6 (SEMA6A)作为miR-27a / b的目标。miR-27a / b负调节ECs发芽的形成和击倒miR-27a / b区块在斑马鱼胚胎血管形成(86年]。周等人表明,击倒miR-23和miR-27主动脉环细胞损害发芽,迁移,管体外ECs的形成。miR-23 sprouty2 miR-27抑制表达,semaphorin 6, semaphorin 6 d,抑制血管生成。抑制这些microrna调节视网膜血管发育和小鼠脉络膜新生血管形成79年]。miR-23-27-24集群因此参与血管生成和动脉粥样硬化。
3.4。缺氧和microrna
一个常数氧气供应维持细胞功能是必要的。缺氧触发特殊程序来保护细胞不可逆损伤(87年]。normoxia下,细胞表达prolyl羟化酶域蛋白2 (PHD2或EGLN),羟化的低氧诱导因子- 1α(HIF-1 prolyl残留)[88年]。Prolyl羟化HIF-1立刻被绑定到冯Hippel-Lindau退化(VHL) [88年]。然而,缺氧抑制PHD2活动,稳定HIF-1,然后与它的合作伙伴形成低氧诱导因子- 1β(HIF-1)。这个复杂易位到细胞核,促进数以百计的缺氧调控基因的表达,如血管内皮生长因子(VEGF) [87年]。这些受缺氧蛋白质增加ECs扩散和迁移,促进血管生成。
3.4.1。mir - 210
缺氧诱发mir - 210表达ECs以及肿瘤细胞(89年]。在癌症,mir - 210的表达水平与贫穷的生存在癌症患者90年,91年]。有趣的目标基因mir - 210包括glycerol-3-phosphate脱氢酶(GPD1L) [92年)和线粒体组件(NADH脱氢酶(辅酶q) 1α复形4 (NDUFA4)和琥珀酸脱氢酶复杂,亚基D (SDHD)) (90年]。此外,mir - 210表达与VEGF的表达相关信号分子在临床乳腺癌[93年]。在ECs, mir - 210控制的受体酪氨酸激酶ephrin-A3 (EFNA3)参与血管重建。过度的mir - 210增加ECs迁移;mir - 210抑制减少ECs管形成缺氧(下94年]。这些数据表明,mir - 210促进血管生成。HIF-1直接绑定到缺氧反应元素()一定是促进mir - 210, mir - 210生产后成绩单(89年]。
3.4.2。mir - 424和mir - 503
mir - 424和mir - 503来自多顺反子前体mir - 424 - 503。这些microrna在单核细胞诱导分化95年和肌细胞生成96年]。mir - 503表达ECs由高葡萄糖或缺乏调节生长因子(97年]。mir - 503目标cdc25a和cyclinE1 (CCNE1)蛋白质97年]。cdc25a是一种蛋白质磷酸酶驱动细胞周期通过激活细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDKs)和CCNE1函数作为管理者CDKs [98年]。同时促进ECs扩散通过控制细胞周期进展(99年]。因此mir - 503超表达抑制ECs扩散通过抑制cdc25A CCNE1。mir - 503表达增加缺血性糖尿病大鼠后肢缺血模型在体外实验的内收肌的肌肉和管理mir - 503诱饵抑制mir - 503恢复缺血后血管生成(97年]。mir - 424也在缺氧引起的一些细胞类型包括ECs (One hundred.]。一个泛素连接酶脚手架蛋白cullin-2撼动HIF-1 (CLU2)组装一个E3泛素连接酶复杂(101年]。低氧诱导mir - 424减少CLU2蛋白表达,进而稳定HIF-1并促进缺氧调控基因表达,从而增加增殖和迁移的ECs和小鼠的血管生成One hundred.]。戈什等人还研究了mir - 424的转录机制。C / EBP缺氧ECs水平增加。C / EBP绑定与PU.1 RUNX-1激活启动子和增加PU.1然后诱发mir - 424的表达(One hundred.]。另一组展示了独特的功能ECs (mir - 424的102年]。VEGF和纤维母细胞生长因子2 (FGF2)增加mir - 424和miR-16,这些microrna目标VEGF受体2 (VEGFR2)和FGF受体1 (FGFR1) [102年]。miR-16和mir - 424基因位于不同的位置,但有相同的种子序列,所以毫不奇怪,miR-16和mir - 424共享相同的目标基因。在这种情况下,mir - 424超表达降低扩散和迁移ECs (102年]。有趣的VEGF和FGF2增加成熟mir - 424,但不是在ECs pri - mir - 424,建议增加mir - 424表达VEGF和bFGF刺激不是因为转录的感应,但由于积极的监管microrna的处理从先前存在的主记录102年]。
3.5。炎症和microrna
血管炎症是动脉粥样化形成提前一步,和许多microrna在发炎ECs诱导。
3.5.1。microrna调节NF -κB-Dependent通路
促炎细胞因子(TNF -,il - 1)和有限合伙人增加一组粘附分子ECs,招聘网站炎症细胞的炎症(103年]。这种感应的粘附分子主要由NF -B通路(104年]。在许多不同的为和NF -形成B / Rel家庭,p50 / p65异质二聚体主要在ECs (105年]。在休息ECs, NF -我结合NF - B蛋白抑制剂蛋白质B,局部在细胞质中106年]。一旦激活,ECsB激酶(IKK)复杂的磷酸化,我迅速降解B26 s蛋白酶体。这导致把NF -后立即B形成异质成核,诱导炎症反应基因的数量(107年]。
太阳等人表明TNF -治疗减少mir - 181 b表达ECs (108年]。mir - 181 b的超表达粘附分子的感应,比如VCAM-1,在体外和体内。系统管理mir - 181 b模拟减少白细胞LPS-induced肺损伤积累和ECs激活。太阳等人表明,mir - 181 b importin -目标3,就是要求核易位NF -B,这表明mir - 181 B的抑制性影响TNF -诱导表达粘附分子介导的镇压NF -B核易位。
方舟子等人证实,miR-10a / b表达较低在背athero-susceptible动脉网站相比athero-protected网站从猪胸主动脉109年]。方等人直接显示miR-10a抑制两个关键分子的我B退化,增殖激酶激酶激酶7 (MAP3K7或TAK1)和beta-transducin repeat-containing基因(betaTRC)。击倒miR-10a减少MAP3K7的表达和betaTRC上调磷酸化的我B,造成更多核运输NF -B p65 upregulation MCP-1等炎性细胞因子,il - 6,引发,VCAM1, E-selectin(希利)109年]。这表明miR-10a有助于调节炎症反应通过NF -ECs B通路。
3.5.2。miR-31和mir - 17
miR-31和mir - 17是引起肿瘤坏死因子-在人类脐带血管内皮细胞(HUVEC)和miR-31调节希利和mIR-17-3p目标细胞间粘附分子1 (ICAM1) ECs [110年]。microrna控制中性粒细胞粘附ECs体外,这表明miR-31和miR-17-3p限制血管炎症通过调节粘附分子的表达(110年]。
3.5.3。mir - 155
肿瘤坏死因子-治疗ECs诱发等microrna mir - 155, mir - 221, mir - 222 (111年]。这些microrna在ECs和目标Ets-1丰富,一个关键内皮转录因子(111年]。刺激与血管紧张素ⅱEts-1增加下游基因,包括VCAM1、单核细胞趋化蛋白1 (MCP1)和fms-related酪氨酸激酶1 (FLT1);mir - 155部分恢复这种效果的过度表达,这表明mir - 155调节T细胞激活ECs的附着力。血管紧张素ⅱ1型受体(AT1R)是另一个目标mir - 155 (112年]。有趣的是,人类的AT1R包含一个+ 1166 a / C多态性,它增强了AT1R活动(113年]。因为这+ 1166 A / C突变破坏mir - 155绑定元素(种子序列),这种突变经常保持高AT1R活动(112年]。
3.5.4。mir - 221 mir - 222
肿瘤坏死因子-增加miR-221/222 ECs的表达式。帽子可拆卸的提高以挪士表达HUVEC, mir - 221和mir - 222超表达救援增强以挪士抑制(20.,35]。值得注意的是,以挪士没有目标序列的3′UTR miR-221/222,表明本条例是间接的。miR-221/222 ECs的抑制增殖和迁移20.,35]。相比之下,miR-221/222增加VSMCs增殖和迁移114年]。刘等人表明miR-221/222目标p27 (Kip1)抑制内皮细胞增殖和生长VSMCs提倡通过抑制c - kit (114年]。这些反对miR-221/222是观察体内细胞的影响。miR-221/222增加血管内膜生长但减少reendothelialization balloon-injury鼠颈动脉模型(114年]。
3.6。Kruppel-Like因素和microrna
Kruppel-like家族转录因子,锌指dna结合转录因子家族,是受一些刺激,如层流和他汀类药物在ECs (115年]。Kruppel-like因子2 (KLF2)和KLF4涉及保护动脉粥样化形成通过抗炎和抗凝剂通路(116年,117年]。尤其是KLF2在内皮细胞生物学中起着举足轻重的作用117年]。KLF2抑制cytokine-mediated感应VCAM-1和希利表达,导致减少炎症ECs (118年]。KLF2诱发thrombomodulin (TM),一个细胞表面因素参与ECs(表面的抗血栓作用119年]。KLF2也引发以挪士表达式和活动保持vasoreactivity和血管张力115年]。
mir - 92 a负调节KLF4和KLF2表达在动脉内皮120年,121年]。mir - 92 a, mir - 17 - 92集群成员,已经被确认为一种内源性血管生成的抑制因子(见部分3.3。1)。mir - 92 a的超表达抑制的表达以挪士和TM,下游分子KLF2, mir - 92 a到老鼠管理减少KLF2的表达,以挪士在动脉(120年]。方和戴维斯也证明atheroprone流增加mir - 92之间的交互和KLF2 mRNA年前蛋白质,RNA诱导沉默的一个主要复杂,说明直接证据,mir - 92 -调节KLF2表达式。mir - 92 a调节KLF4表达式以及KLF2 [121年]。肿瘤坏死因子-增加单核细胞趋化蛋白1表达(MCP-1) VCAM-1,希利在人类主动脉内皮细胞(HAEC)。方和戴维斯证明击倒mir - 92部分抑制这些肿瘤坏死因子-全身的血管内皮炎症介质通过KLF4和mir - 92可拆卸的抑制TNF -全身的白细胞粘附ECs体外(121年]。这些发现表明,mir - 92 a的ECs充当atheroprotective microrna通过调节KLF2 KLF4。
4所示。microrna细胞之间的沟通
人类研究显示一组microrna的血液中,关节液和其他细胞外的位置(122年,123年]。细胞外的microrna被用作生物标记分类疾病和疾病的进展124年,125年]。最近的研究也表明,microrna作为信使细胞之间(126年- - - - - -128年]。
4.1。microrna的分泌(图3)
microrna退出细胞如何?一种模式是通过被动泄漏坏死或凋亡细胞(129年]。另一种模式是由活细胞主动分泌内微泡(MVs)或在RNA-lipid /蛋白复合物[130年]。细胞因子或剪切应力诱导ECs-derived MVs释放(131年]。为了应对这些压力,ECs释放三种类型的MVs:液,微粒子,凋亡的身体132年]。液,脂质颗粒大小约30 - 100海里,生成通过endosomal通路多泡体(多功能车辆总线),然后分泌的内体融合,质膜(133年]。微粒释放由等离子体膜的外层,萌芽和它们的大小大于液(100 nm-1米)(134年]。凋亡的更大尺寸的身体,大约1 - 3米大小,包含microrna、DNA和组蛋白(135年]。ECs凋亡的身体释放的动脉粥样硬化病变,可以融合其他血管细胞,交付内容(128年]。有些microrna纳入rna结合蛋白如Argonaute 2或nucleophosmin 1 (NPM1)和高密度脂蛋白(HDL)和作为MVs-free存在条件(32,33,136年]。然而,这些细胞外microrna复合物的功能尚不清楚。microrna打包成MVs怎么样?小坂等人提出了一个可能的答案。中性鞘磷脂酶2 (nSMase2)控制神经酰胺的生物合成和抑制nSMase2 GW4869或沉默RNA microrna的分泌减少137年),这表明神经酰胺通路参与了MVs分泌。
MVs保护microrna从退化20.,138年]。裸细胞外microrna立即退化的核糖核酸酶(核糖核酸酶)122年]。MVs被释放在原点附近的微环境和可以在等离子体中发现,尿液,胆汁,腹水,脑脊液,母乳132年]。循环microrna也在体液中发现,如血清、血浆、尿液和唾液(124年,139年- - - - - -141年]。先前的研究表明,MVs扮演重要角色在不同血管事件。MVs源自ECs和血小板升高在高血压患者中,表明压力诱导激活ECs和血小板增加MVs产品(142年]。人类动脉粥样硬化斑块含有大量的微粒,它来自其他来源,如血小板,ECs,单核细胞(143年,144年]。血小板MVs和巨噬细胞MVs积聚在动脉粥样硬化斑块的脂质核心(145年]。此外,MVs影响人类动脉粥样硬化病变的进展和发展转移粘附分子和细胞因子(146年]。有趣的是,慢性治疗抗氧化剂减少ECs-derived MVs在心力衰竭患者147年]。这些报告表明,分子包括microrna在MVs可以调节功能的受体细胞。
4.2。生物标记物
多种细胞分泌microrna,包括T细胞,单核细胞,内皮细胞,脂肪细胞,肿瘤细胞(126年- - - - - -128年,148年- - - - - -150年]。因为许多细胞类型表达一组microrna,循环microrna释放细胞代表他们的原始来源。因此循环microrna的诊断和预后的潜力。例如,高水平的mir - 208 b, mir - 499, mir - 133等离子体的检测心肌梗死患者(151年,152年]。尤其是高水平的mir - 133 - a和mir - 208 b与死亡的风险显著相关急性冠脉综合征(153年]。因为这些microrna表达在心脏,大多数的microrna可能释放在心肌损伤或梗死心肌细胞和成纤维细胞。在2型糖尿病患者的血浆,许多microrna包括mir - 126检测到低水平(154年]。血管microrna, mir - 126等miR17, mir - 92 a, mir - 155水平明显降低冠状动脉疾病患者的血清与健康受试者(155年]。可能原因减少miRNA级别(1)缺乏microrna存储和生产在血管细胞戏剧性的释放和激活的脉管系统,(2)增加microrna的吸收进入血液细胞或动脉粥样硬化病变,或(3)减少nSMase活动的血管。
4.3。功能性使者(图4)
(一)
(b)
(c)
最近的一些研究表明,循环microrna能影响靶细胞(126年- - - - - -128年]。ECs公布的microrna能调节血管细胞的生物学,包括VSMCs、白细胞和其他ECs。
4.3.1。ECs远端ECs: mir - 126
Zernecke等人表明,凋亡尸体从ECs触发CXCL12生产其他细胞在血管壁以旁分泌的方式128年]。mir - 126是打包在ECs派生凋亡的身体,和直接压制的一组基因,包括监管机构16 G蛋白信号(RGS16),这是众所周知的,负调节趋化因子受体CXCR4, CXCL12受体。趋化因子受体CXCR4的这个upregulation mir - 126吸收促进CXCL12生产通过自身调节的反馈循环。转让mir - 126丰富凋亡的身体甚至mir - 126本身的载脂蛋白e基因敲除小鼠减少病灶的大小,这表明antiatherosclerotic ECs派生凋亡的影响身体至少部分由mir - 126。
4.3.2。单核细胞ECs: mir - 150
各种刺激,包括有限合伙人、氧化应激和先进的糖化最终产品(年龄),引发单核细胞体外释放mir - 150 (127年]。mir - 150是打包成20 - 400纳米大小的MVs这些MVs mir - 150交在人类文化ECs和抑制c-Myb表达式(127年]。体内,mir - 150浓缩MVs减少ECs扩散后注入老鼠。microrna代表小说单核细胞和ECs之间的通信机制。血管细胞间的通信通过microrna可能发挥作用在炎症事件导致动脉粥样硬化。
4.3.3。ECs VSMCs: miR-143/145
Kruppel-like因子2 (KLF2)是一个关键分子atheroprotective剪应力引起的,和它控制一组基因表达上述ECs(见部分3.6)。体外,KLF2表达式是调节由层流或他汀类药物(117年]。Hergenreider等人发现生理切应力和他汀类药物治疗的激活表达miR-143/145集群通过KLF2 ECs (126年]。mir - 143和mir - 145基因间microrna,控制VSMCs表型开关,肿瘤发生和脂肪细胞的分化156年- - - - - -158年]。有趣的是miR-143/145 ECs的合成分泌到细胞外囊泡和运输到VSMCs [126年]。mir - 143和mir - 145 VSMCs和心脏中高度表达,通常不是在休息ECs (159年]。ApoE knockdout老鼠表现出低水平的血管miR-143/145 [160年]。超表达miR-143/145抑制新生内膜形成的急性血管损伤的大鼠(159年]。相比之下,不完全分化的VSMCs观察主动脉从miR-143/145基因敲除小鼠(136年]。Hergenreider等人表明,注入ECs派生MVs包含miR-143/145降低动脉粥样硬化病变的形成在载脂蛋白e基因敲除小鼠(126年]。这些研究表明,atheroprotective miR-143/145表达和分泌增加,流动和miR-143/145可以转入VSMCs,防止去分化。这优雅的工作表明,microrna的调解ECs和VSMCs之间的通信。虽然体外证据是引人注目的,明确的体内细胞间通信通过microrna的证据仍然缺乏。
5。总结
microrna函数作为精细调谐器的各种生物过程维持体内平衡和动脉粥样化形成中发挥关键作用。microrna在ECs VSMCs和单核细胞调节增殖,迁移,和炎症。microrna能释放的细胞,血管细胞,调节细胞生物学。人类血液中的microrna的概要文件提供诊断和预后信息在急性血管事件。RNA化学的快速发展导致了小说的发明修改的RNA基地和人工合成的反义microrna或antagomir,小说可能被用作治疗工具在未来操作microrna并控制血管炎性疾病。
确认
作者感谢查尔斯·j·洛温斯坦博士有用的建议和讨论。这项工作是支持的科学家发展从美国心脏协会授予835446 n。