文摘
腹主动脉瘤(AAA)是一种常见的疾病引起节段扩张和破裂的主动脉高死亡率。非手术治疗的缺乏代表着一个庞大的和未满足的需要药物治疗。AAA研究进展显示激活的炎症信号通路通过促炎介质变化的平衡细胞外基质(ECM)对组织降解代谢。实验证据支持这个想法的动物模型,药物干预每个病理步骤可以防止AAA发展。以前,我们确定c-Jun n端激酶(物)、促炎症信号分子,AAA的治疗目标。异常激活物的AAA组织协调的方式调节多种病理过程。药物抑制物技巧ECM平衡回修理而不是退化。干预目标信号分子等物,以操纵多个病理进程可能是一个理想的治疗AAA策略。此外,生物标志物的发展以及适当的药物输送系统为AAA级生产临床实用的药物治疗是必要的。
1。介绍
腹主动脉瘤(AAA)是一种常见的和致命的疾病,是导致老年人死亡的前15名。AAA的发病率大大增加了近几十年来,尽管最近的一份报告表明,AAA的发病率可能正在下降(1,2]。因为大多数AAA病人没有任何症状,直到动脉瘤的破裂的灾难性事件,治疗的主要目的是防止破裂,从而改善预后。高危患者大动脉瘤破裂,因此,被打开或血管内修复治疗。不适用本手术治疗时,AAA不可避免的进展逐渐增加其直径,与此同时,破裂的风险。此外,近距离观察建议小动脉瘤患者由于缺乏有效的非手术治疗方法(3]。因此,医疗,特别是药物治疗AAA长期以来一直想要的。
2。人类AAA的病理特征
人们普遍认为一个AAA级的特点是慢性炎症和降解细胞外基质(ECM)的蛋白水解酶,如基质金属蛋白酶(MMPs),导致主动脉壁节段膨胀并最终断裂具有高死亡率(4- - - - - -7]。重要的是,这些病理变化不均匀分布在整个动脉瘤的墙。我们,以及库尔奇et al .,指出,人类AAA的组织病理学表现出三个不同的区域:炎症,活跃,无定形7- - - - - -10]。这些不同的区域的特点是细胞组件和ECM架构。墙上的正常主动脉动脉瘤性变化显示了一些没有内膜的增厚和媒体保存完好的弹性薄片组成的有序层血管平滑肌细胞(VSMCs),但没有炎症细胞浸润。AAA的血管壁的炎症区域的特点是大量的炎症细胞经常局部外膜一侧的媒体。炎性浸润,包括T细胞和B细胞,巨噬细胞,肥大细胞,中性粒细胞,分泌促炎介质,加快慢性炎症。然而,弹性薄片和VSMCs仍保存在这个地区。elastin-degrading酶,如MMP-9,增加和VSMCs的数量,产生弹性蛋白纤维,减少,增加弹性薄片的破坏。因此,区域弹性蛋白降解是积极持续的被定义为活跃的地区。最后,大多数的最大扩张地区大量的城墙AAA的特点是与充裕的fibrocollagenous ECM非晶组织。缺乏弹性的薄片和VSMCs尤为显著(图1)。因此,每个不同的地区一个AAA墙包括不同的细胞和不同的细胞外环境。越来越多的研究在基础和转化AAA研究继续进行,但只有有限的研究集中在AAA的区域异质性。开发临床有效的策略的几种基于更好的理解人类AAA这样的异类分子过程是必要的。
3所示。治疗靶点治疗AAA
3.1。概述
激活炎症信号通路通过促炎介质变化对组织降解ECM代谢的平衡。各种炎症介质,如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),参与AAA的发病机理引起和维持炎症反应包括炎症细胞浸润。胞内信号分子,如c-Jun n端激酶(物)和核因子-κB (NF -κ大多数炎性介质、B),被激活而激活信号通路增强促炎介质的表达,从而传播慢性炎症的恶性循环。反过来,炎性信号通路激活ECM降解酶,如MMP-9 MMP-2,同时减少ECM合成的酶的表达,如赖氨酰化氧(LOX),造成整体弹性纤维和AAA发展的损失。支持这一观点的发展积累的证据表明,在动物模型可以抑制药物干预治疗AAA每一步的分子发病机制。许多报道药物有效地抑制炎性介质、调节细胞内信号通路,抑制ECM降解(图2)。在这里,我们总结最新进展pharmacotherapeutic AAA策略,已检查主要在动物模型(表1)。
3.2。促炎介质
3.2.1之上。α生育酚
人类AAA与当地增加活性氧的生产,这可能作为促炎介质。α生育酚(维生素E),一种脂溶性抗氧化剂,被发现显著减弱AAA的形成在两个动物模型(11,13]。在一项研究中使用血管紧张素ⅱ- (Angⅱ)诱导AAA模型,用维生素E治疗减少8-isoprostane内容(氧化应激的标记)和减少巨噬细胞浸润(11]。这些发现表明,氧化应激可能在这些AAA模型发挥重要作用。然而,一项大型的随机研究报道,长期补充维生素E并没有减少对选择性入院AAA修理或减少AAA破裂(12]。
3.2.2。17β雌二醇
女性比男性更容易受到AAA (9]。这种性别差异是失去了绝经期后,表明生殖激素包括雌激素,可能对AAA的发展起到了保护作用。Ailawadi等人报道,老鼠接受17β雌二醇表现出更少的巨噬细胞浸润和MMP-9水平较低和发展小动脉瘤后注入弹性蛋白酶相比控制(14]。治疗17β雌二醇还MCP-1表达降低,NF -的活性κB,动脉瘤的大小在一个盎II-induced AAA模型(15]。这些数据提供的证据AAA发展在性别上的差异,这可能反映出estrogen-mediated减少促炎介质和MMP-9。
3.2.3。肾素-血管紧张素系统(RAS)的抑制剂
血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂广泛用于治疗高血压、充血性心力衰竭和其他心血管疾病。廖等人报道的影响血管紧张素转换酶抑制剂对AAA的发展由弹性蛋白酶在老鼠身上注入。他们检查了三个drugs-captopril、赖诺普利和卡托普利。所有三个预防AAA的发展和减毒内弹性蛋白的降解而不减少炎症反应(16]。有趣的是,血管紧张素转换酶抑制剂的aneurysm-suppressing效应被分离从他们对全身血液动力学的影响。藤原等人报道的影响血管紧张素ⅱ1型(AT1受体拮抗剂缬沙坦,AAA的开发由弹性蛋白酶在老鼠身上注入。缬沙坦预防治疗AAA发展和巨噬细胞的浸润,同时抑制NF -κB激活和MMP-9表达式(19]。Hackam等人此外,病例对照研究表明,血管紧张素转换酶抑制剂与管理降低AAA破裂的风险,尽管AT1受体阻滞剂没有表现出显著的好处而言,防止AAA破裂(17]。相比之下,情人等人报道的协会与AAA扩张增加血管紧张素转换酶抑制剂(18]。因此,证据不一致的RAS作为治疗目标在人类AAA。
3.2.4。他汀类药物
类的降胆固醇药物,3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A还原酶(β)抑制剂,也称为他汀类药物,获得了大量的关注,因为它们多效性的影响,这可能是有益的在各种血管疾病(50- - - - - -52]。斯坦梅茨等人报道,辛伐他汀抑制弹性蛋白酶的动脉瘤的形成注入模型在C57BL / 6野生型和hypercholesterolemic老鼠(28]。重要的是,辛伐他汀治疗没有影响血清胆固醇水平正常或hypercholesterolemic老鼠,这表明辛伐他汀动脉瘤发展的好处是独立于其降低胆固醇的效果。Kalyanasundaram等人也证明了辛伐他汀抑制动脉瘤形成一个elastase-induced AAA模型大鼠和减少蛋白质含量MMP-9和NF -κB (29日]。转录组分析提供了证据,辛伐他汀治疗表达下调促炎介质在主动脉壁,包括il - 1、TNF -α,诱导一氧化氮合酶(间接宾语),和几个趋化因子。Shiraya等人报道了阿托伐他汀对AAA发展的影响由弹性蛋白酶在老鼠身上注入。阿托伐他汀治疗预防AAA发展和巨噬细胞浸润到主动脉壁,而抑制MMP-9和MCP-1分泌(30.]。此外,我们和其他报道,他汀类药物抑制分泌MMP-9和MCP-1人类AAA的墙壁体外和体内20.- - - - - -23]。一些临床研究表明他汀类药物之间的关联管理和减少AAA增长(24- - - - - -27]。但是,他汀类药物的有益作用尚未得到证实的大型临床试验(18,31日,32]。另一方面,似乎有一致的证据表明,他汀类药物治疗改善围手术期及术后AAA修复后的结果(53,54]。
3.2.5。肥大细胞稳定剂
肥大细胞是炎症细胞存在于人类AAA的墙壁和可能在其发病机制中发挥作用,因为激活肥大细胞导致促炎细胞因子的释放,如白介素、干扰素-γ。太阳等人表明,肥大细胞活化诱导化合物48/80,肥大细胞脱粒代理,增加AAA扩张注入弹性蛋白酶诱导的小鼠,而色甘酸二钠(DSCG),肥大细胞稳定剂,显著降低AAA扩张(33]。此外,AAA发展的抑制DSCG与弹性板的保护,降低肥大细胞和巨噬细胞浸润,以及减少IFN -γ、il - 6和MMP的活动。Tsuruda等人也报告说,与tranilast药理干预,另一个抑制肥大细胞脱颗粒,减毒AAA发展两种啮齿动物模型(34]。尽管这些数据增加相当大的兴趣在肥大细胞稳定的使用药物治疗患者的AAA,没有报告临床试验结果揭示其功效在减少AAA扩张。
3.3。细胞内信号通路
最近,胞内信号通路的问题已引起关注,作为治疗AAA的目标。我们和其他人证明某些信号通路的药物抑制是有效治疗实验性AAA,包括ρ/ Rho-kinase, NF -κB,物途径(35,36,55]。
王等人报道,治疗fasudil, Rho-kinase抑制剂,导致减少的发生率和严重程度和II-induced AAA (55]。他们还表明,fasudil治疗抑制VSMC凋亡和蛋白质水解MMP-9和MMP-2。Parodi等人研究了NF -的影响κ吡咯烷二硫代氨基甲酸B抑制(PDTC) elastase-induced AAA的发展35]。治疗PDTC抑制NF -κ活动,MMP-9和促炎细胞因子的表达,形成AAA的老鼠。这些结果进一步支持的其他研究演示实验AAA的抑制NF -κB / Ets诱饵寡核苷酸(56,57]。
我们确定为AAA治疗与治疗目标物筛查的激活状态信号分子在人类AAA组织(5,36,37,58]。物AP-1的主要监管机构,这是一个关键的转录监管机构MMP-9和各种促炎细胞因子。SP600125,特定的物抑制剂,完全阻止老鼠和显著降低MMP-9 calcium-induced AAA的发展,巨噬细胞浸润和弹性薄片的保存。此外,治疗后与SP600125 AAA的建立形成了显著的减少动脉瘤直径和恢复了once-disrupted弹性薄片,表明物抑制增强了修复的组织架构(图3)。此外,治疗SP600125导致减少动脉瘤直径和II-induced AAA老鼠。这些数据表明首次药物治疗引起的回归建立了AAA的动物模型(36]。SP600125也抑制分泌MMP-9和MMP-2人类AAA在体外培养的城墙。因此,药物抑制物被认为是一个潜在的有效的治疗选择的治疗AAA (59,60]。
3.4。对ECM代谢酶
开发、发展和破裂AAA与结缔组织的破坏密切相关。特别是,动脉瘤性主动脉的生物物理特性主要是由于内侧和外膜弹性蛋白的丧失。人们普遍认为elastolytic基质金属蛋白酶,尤其是MMP-9 MMP-2,导致ECM的降解,从而导致AAA的发展(5,9,44,61年]。Petrinec等人首次报道,强力霉素治疗四环素衍生物,导致的发病率显著降低AAA注入弹性蛋白酶诱导的大鼠(38]。他们还注意到,强力霉素MMP-9产量减少和防止弹性薄片的破坏没有减少炎性细胞浸润。他们的研究结果进一步支持在不同的实验条件39- - - - - -41,44- - - - - -49]。因为这些动物研究的有前景的结果,强力霉素的影响对人类AAA已被调查。库尔奇等人表明,术前用强力霉素治疗减少MMP-9表达式在动脉瘤组织(42]。Mosorin等人首次出版一个随机试验的患者的强力霉素小AAA (62年]。他们表明,AAA用强力霉素治疗的膨胀率(1.5毫米/年)低于治疗与安慰剂(3.0毫米/年),但是差异没有达到统计学意义。巴克斯特等人进行了一项临床试验评估患者的强力霉素的影响小AAA (43]。他们表明,强力霉素是安全和耐受性良好,与血浆MMP-9水平的逐渐减少。此外,林德曼等人报道,强力霉素降低炎症的墙壁人类AAA通过抑制中性粒细胞的浸润和细胞毒性T细胞(63年]。因此,MMP抑制剂,特别是强力霉素,是最广泛的测试药物疗法治疗AAA在动物模型和临床试验。然而,仍需要进一步的临床研究证实的有益影响人类AAA MMP抑制剂的成长。
ECM生物合成的酶,如液态氧、胶原蛋白和弹性蛋白纤维的稳定至关重要。ECM生物合成的关键作用主动脉壁完整性被破坏的观察表明LOX基因导致动脉瘤形成和主动脉破裂(64年]。降低液态氧表达实验AAA也被报道(36,40]。事实上,我们证明了adenoviral表达液态氧实验AAA发展改善,表明受损ECM合成AAA(的发展起着至关重要的作用36]。更有趣的是,我们发现增强LOX活性不仅稳定了ECM也减少了炎症反应,包括MCP-1分泌,巨噬细胞浸润,和物活化,从而防止老鼠AAA发展(65年]。因此,加强LOX活性可能代表一个新的治疗目标治疗AAA。
4所示。未来的发展方向
由于AAA是主要在主动脉局部有限的网站,当地的药物,从而提高治疗效果,减少系统性副作用,是一种合理的方法。以前曾有报道称使用功效的治疗选择强力霉素和AAA的啮齿动物模型41,45]。当地的组合给药与其他干预措施,如血管内支架移植,是一种可能性。因为持续的主动脉壁退化和随后的动脉瘤排除的故障是主要问题,血管内修复后,辅助药物治疗将为这些问题提供了一个理想的解决方案。实际上,专利申请要求装置由支架和药物输送系统已经被我们和其他人提起66年,67年]。进一步发展与药物输送系统可以推进的发展微创治疗AAA的治疗策略。
今天,一些药物针对各种病理组件,包括ECM降解酶、炎性介质、细胞内信号通路,记录是有效的,至少在AAA动物模型。因此,似乎对我们很有可能操纵生物过程的某些方面,如增强炎性介质、细胞内信号通路的激活,ECM代谢转向恶化。面临的挑战是在给定的病人诊断的主要方面,甚至在给定区域的AAA组织。另一个挑战是药物治疗期间监测组织反应优化治疗方案以适应个别病人的需要。为此,有必要识别准确反映的生物标志物的生物活性AAA, Golledge提出和鲍威尔(68年]。几位循环生物标记为AAA已成为候选人69年,70年]。然而,他们还没有被测试在一个大型标准化研究揭示其潜在效用AAA发展的预测和诊断疾病的活动。
5。结论
在过去的几十年,几项研究已经确定了类的药物可以改善各种病理活动AAA。人类将治疗AAA药理治疗如果我们可以优化治疗方案对个人的帮助患者生物标志物。尽管目前的改善治疗选项,包括开放手术和血管内动脉瘤手术、非手术预防AAA增长和破裂尚未实现。连接建立后,药物治疗可以起到至关重要的作用在AAA级患者的管理。
确认
这项工作是支持的部分科研补助金(KAKENHI)从日本社会科学,促进SENSHIN武田科学基金会医学研究基金会和资助从第一三共制药公司。