文摘
ABO血型血型与各种疾病表型相关,尤其是心血管疾病。心血管疾病是最常见的死亡原因在发达国家及其流行率快速增长的发展中国家。已经有大量历史non-O血型之间的关联状态和一些心血管疾病的增加。最近gwas鉴定ABO血型的轨迹血栓形成,心肌梗死和多个心血管风险标志物,重新关注机制和潜在的临床进展。本文强调,最近的工作是开始探索疾病的分子基础协会中观察到这些观察性研究。的进步我们对不同的生理重要性的理解内皮细胞和血小板源循环糖蛋白阐明机制的ABO血型可能决定总体心血管疾病风险。血型抗原的作用在各种心血管疾病的发病机理仍然是一个令人着迷的话题可能导致新的疗法和预测,以减少心血管疾病的全球负担。
1。介绍
兰德斯泰纳在1901年,确认ABO血型血型是第一个承认人类血型系统。ABO血型的血液类型的临床意义超出输血医学和固体器官/造血移植。迄今为止,许多报告表明重要的ABO血型血型之间的联系和各种疾病,例如,胃癌(1[],牙周疾病2),和代谢疾病疾病(3,4]。
世界卫生组织(世卫组织)数据显示,心血管疾病(心血管病),仍将是全球主要的死亡原因:2008年估计有1730万人死于心血管疾病,占全球死亡的30%(媒体中心(2011),心血管疾病(简报)。从检索http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/index.html)。研究心血管疾病之间的关联和ABO血型血型有悠久的历史。1955年,伍尔夫提出一个优势比作为衡量量化血型赋予的疾病风险类型(5]。Jick等人报道,1969年的赤字患者血型O在那些接受抗凝血剂静脉血栓栓塞(6]。突变检测在血友病carriership分析之前,比率carriership血友病的可能性是基于因子水平条件血型(7]。许多后来的研究阐明ABO血型组,尤其是non-O血型,与主要的心血管风险因素和/或增加的心血管事件(8- - - - - -13]。然而,有有限的共识关于土著居民的影响的大小和意义在种群层面,以及是否与所有障碍同样或主要调节血栓形成的途径和障碍14]。本文总结了ABO血型群体的生物化学的基本概念和最新发现心血管疾病的关系。
2。生物化学和人口分布的ABO血型组
ABO血型是由A和B抗原的存在表面的红细胞(红血球)。除了红细胞表面,这些抗原广泛表达于多种细胞的膜,包括血小板、血管内皮和上皮细胞(15)以及唾液和体液(16]。ABO血型系统的生物化学最近审查(16]。短暂,ABH血型抗原由终端碳水化合物分子合成的ABO血型糖基转移酶的连续动作。的土著居民的3-N-acetylgalactosaminyltransferase glycotransferase(转移酶、α1;转移酶B,α1,3-galactosyltransferase)基因编码蛋白与ABO血型系统(17,18]。活跃的ABO血型glycotransferases催化添加特定的单糖共同核心前体抗原a和B (H)形成不同的抗原。患者血型O只能表达基本的H抗原(19)由于删除鸟嘌呤- 258在该地区的基因编码蛋白的n端导致蛋白质缺乏糖基转移酶活动的转移和翻译(17,18]。
常见的ABO血型表型的频率会因为数量的不同而不同。人口的高频表型存在主要在欧洲北部和中部18]。B表型是最频繁的在中亚(18]。血型O是全球最常见的表型,非洲部分地区和澳大利亚显示最高频率(18]。观察到的差异的原因数量不是很清楚,虽然提出了一些理论。进化选择基于pathogen-driven血型抗原变化可能的主要贡献者之一(18]。在这个理论下,终端在宿主蛋白质碳水化合物改性,脂质和细胞在调节与病原体相互作用中起着重要作用。因此,环境病原体被认为是推动区域发展和选择的主机血型抗原提供生存优势明显的地理病原体的风险敞口。
3所示。全基因组关联研究证实ABO血型作为静脉血栓栓塞的轨迹和心肌梗死
广泛使用的全基因组关联研究(gwas)在过去5年的发现促使一个巨大的加速度在整个光谱的化学汽相淀积(20.]。最近的gwas确认土著居民的作为静脉血栓栓塞(VTE)的轨迹,心肌梗死(MI)和多个心血管生物标记(表1)。
研究最多的一个方面土著居民的基因与血管性血友病因子(VWF)的关系17,36,37]。在2003年,一个家庭联系屏幕进行了确定参与VWF变异位点398年西班牙人。标记在染色体9问土著居民的轨迹地区拥有最高的LOD值为3.46 (38]。随后,几个gwas显示运营商的单核苷酸多态性(snp),马克non-O血型类型相比有较高的等离子体VWF O个人。最近的GWAS的7856年欧洲社区参与动脉粥样硬化的风险(ARIC)队列研究表明ABO血型O运营商平均减少了25%血浆VWF水平相比,non-O血型运营商。SNP rs514659,用来标记O血型,贡献了15.4%的循环VWF方差(33]。此外,4组的全基因组分析发现,rs657152也标记血型啊,是与循环VWF水平密切相关,血型O个人22 - 30%低血浆VWF non-blood组相比,O个人(28]。VIII因子之间的关系(FVIII)血浆浓度和ABO血型血型也被发现。然而,在心脏和老化研究人群基因流行病学(电荷)财团,没有独特的在ABO血型基因变异位点被发现影响FVIII VWF的独立34]。VWF绑定和传输FVIII ABO血型基因之间的相关性和FVIII最有可能通过介导的VWF [39]。
增加等离子体水平的VWF和VIII因子与血栓形成的风险40,41],许多研究研究ABO血型和血栓形成的风险之间的联系。在GWAS出版于2009年,snp rs8176750, rs8176746 rs8176719,标签A2, B,和O ABO血型组,分别表明,遗传推断O型血比non-O血型罹患静脉血栓栓塞的风险低67%。此外,A2血型有47%降低静脉血栓栓塞的风险相比其他non-O血型表型(32]。血型A2也证明是降低静脉血栓栓塞的风险在最近出版的GWAS涉及1503静脉血栓栓塞患者中rs8176704是用来标记A2血型23]。这些数据表明,静脉血栓栓塞的风险降低的结果减少H抗原糖基化,随着A2等位基因包含一个1061 delc,导致酶的合成,30 - 50倍比A1等位基因转移酶活性较低的产品(42]。血型基因型可能比血型的表型研究血型和静脉血栓栓塞,因为基因型之间的关系可以区分杂合的和纯合子的运营商,B, O等位基因和A1和A2之间等位基因(43,44]。一GWAS发现A11等位基因、标记rs529565和rs657152 B等位基因,由rs8176749标记,是与静脉血栓栓塞的风险增加56%和16%,分别相比O11等位基因。此外,相比与运营商的O1O1 diplotype, A11 diplotype静脉血栓栓塞的风险增加了79%,170% 82% B diplotype, AB diplotype运营商。总的来说,non-O类别合并静脉血栓栓塞的风险增加77%,而O类别(29日]。ABO血型基因型血栓形成风险的影响也被研究的病例对照研究471例患者和471名对照莱顿血栓形成倾向的研究(让)透露,non-OO基因型,除了纯合子A2和A2-O组合,是增加血栓形成的风险相比,OO基因型。相对AB基因型的血栓风险和A1-combinations相比增加了90 - 110%的OO基因型和B的相对风险血栓性纯合基因型和这组合增加了60% (45]。
与动脉血栓形成相关的ABO血型轨迹也在MI。我们的研究小组报告说,所有11个snp超过全基因组意义MI患者的冠状动脉粥样硬化建立映射到土著的轨迹。风险等位基因在rs514659(优势比1.21;)和rs687289(优势比1.19;)是完美的标记的损失函数ABO血型O血型证明功能ABO血型glycotransferases授予MI的风险增加,进一步分析发现,rs514659与冠状动脉疾病(宾馆)当复杂化MI与CAD没有错过,但不表明ABO血型临床CAD的主要关系是通过调制建立的冠状动脉血栓形成或斑块破裂患者的冠状动脉粥样硬化而不是通过主要促进动脉粥样硬化本身。
MI的风险的增加non-O血型的人被建议通过流行病学研究一段时间,虽然有争论的ABO血型表型带来最大的风险增加8,11,46- - - - - -49]。就在最近,他等人报道的结果两个大事件的前瞻性研究冠心病(CHD)以及所有潜在的荟萃分析数据(50]。护士健康研究(包括年龄在30至55岁之间的62073名女性在基线)和卫生专业人员随访研究(包括40到75岁的27428名男性在基线)随访至2006年,记录两个群体2055例冠心病。患者自述non-O血型有年龄调整风险比(人力资源),1.09(95%可信区间1.03到1.17,),患冠心病的风险。血型和冠心病风险之间的关联没有修改年龄、体力活动、饮酒、吸烟状态或糖尿病史。额外的荟萃分析六军团之前,一年总共114648个人和5741例冠心病病例,也显示出明显的相对危险度为冠心病患者non-O血型为1.11 (95% CI 1.05至1.18,)。组的参与者,那些O型血的人更容易患冠心病相比对类型B (HR 1.11, 95%可信区间1.01到1.23)和AB (HR 1.23, 95%可信区间1.10到1.37),与患者的风险更高的趋势类型血液(HR 1.05, 95%可信区间0.98到1.13)。
,这是合理的ABO血型调制VWF-related血栓占ABO血型与MI。然而,ABO血型抗原表达也明显的血小板蛋白,包括GPIIb,亚基的纤维蛋白原受体异质二聚体51- - - - - -54),因此可能在动脉血栓形成中起调节特定的血小板功能和MI(见下文)。此外,ABO血型调制的动脉粥样硬化斑块破裂和动脉粥样硬化本身不能打折,没有进一步的研究。
4所示。ABO血型轨迹的关联标记的内皮功能和血清脂蛋白
ABO血型glycotransferase可能产生更广泛的影响动脉粥样硬化性心血管疾病不仅仅是通过调制的血栓形成。一系列的GWAS联系ABO血型轨迹循环水平的可溶性细胞间粘附molecule-1 (sICAM-1),可溶性P-selectin (sP-selectin)和可溶性E-selectin (sE-selectin)。值得注意的是,机械的研究在动物模型中涉及这些蛋白在动脉粥样硬化(55- - - - - -59)和人类的血液水平与心血管疾病的风险增加(60,61年]。修等人表明,SNP rs507666位于内含子1的土著居民的ABO血型基因和一个完美的标记A1, sICAM-1(水平的降低有关)相比,O等位基因和导致sICAM-1浓度差异[总数的1.5%31日]。同一组确认这rs507666和循环sICAM-1水平之间的关系在2011年出版的一个更大的GWAS [30.]。血液中的sP-selectin和sE-selectin也与ABO血型地区的单核苷酸多态性(21,22,25]。最近的一项荟萃分析表明,与主要的等位基因该相比,杂合子和次要的等位基因纯合子个体rs507666, rs579459, rs651007 SNPs,展示高度的相互连锁不平衡()和标签ABO血型A1亚型,等离子sICAM-1水平较低,sP-selectin, sE-selectin [27]。最近GWAS也发现了一个潜在的ABO血型之间的关系和血管紧张素转换酶(ACE)的循环水平;的ABO血型相比啊,意思是运营商的血液中ACE活性B组显著增加(血型),王牌活动降低()[24]。
过去的流行病学研究,一些约会早在50年前,建议ABO血型与循环胆固醇的证据,与non-O团体似乎有较高水平47,62年- - - - - -65年]。例如,在1976年,驻军等人发表的流行病学分析弗雷明汉心脏研究显示一致的海拔non-O血液中血清胆固醇水平组相比,O血型(47]。一些最近的gwas和荟萃分析支持这一潜在作用的ABO血型基因型调制循环总和低密度脂蛋白胆固醇的水平,以及植物甾醇,建立因果动脉粥样硬化性心脏病的危险因素(26,35,66年]。基于46元分析脂质GWAS报告之间的关联土著居民的单核苷酸多态性和血清胆固醇水平。总胆固醇增加了2.3 mg / dL在杂合子个体土著居民的(rs651007 SNP主要等位基因相比,该),而低密度脂蛋白胆固醇增加了2.05 mg / dL在杂合子个体土著居民的(rs649129 SNP主要等位基因相比,该)[26]。GWAS出版于2010年发现的ABO血型轨迹显示genome-wide-significance与植物甾醇水平。特别,rs657152紧密O1等位基因标记,被发现与循环植物固醇水平降低有关。在一个单独的分析,研究报道,O等位基因的人相比,菜油甾醇浓度降低了a和B等位基因。此外,额外的分析显示,rs657152 CAD与降低风险()相比,等位基因与植物甾醇(增加相关35]。这些流行病学和ABO血型的遗传关联血型与循环脂蛋白水平和固醇强调功能的必要性研究,定义这些关系的机械基础和潜在的治疗翻译。
总的来说,这些多效性的关联与心血管风险标志物显示一个复杂的角色的ABO血型在动脉粥样硬化和血管疾病不同ABO血型基因型和土著居民的功能导致多个因果路径,例如,ABO血型基因型与血型有关O glycotransferase函数和损失预防静脉血栓栓塞和MI而独特的基因型有关特定的a和B血子组和glycotransferase功能可能有一个更微妙的和不同的对内皮功能的影响,脂蛋白和动脉粥样硬化(表1)。
一个悖论,限制了临床对GWAS的发现,包括的土著居民的轨迹之间的关系非常重要值报告常见的疾病变异尽管非常小尺度效应(例如,优势比)。与罕见的疾病导致突变,复杂疾病的常见变异要么小功能的影响为罕见的功能变体或只是原油标记;他们的力量与疾病通常是非常小的,尽管非常重要值(与主要GWAS)的样本大小。然而,这些变异的弱效应大小不应被误认为是缺乏临床一个特定基因的重要性(或蛋白质/生物标志物)或其治疗操作在一个复杂的疾病过程。例如,罕见变异在3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA(β)还原酶有弱关联与低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)水平和列表的顶部GWAS研究结果的支持(26]。因此,而不是试图推断出临床意义基于关联的强度,GWAS的重要性的关键是简单地识别小说为人类疾病基因和蛋白质,需要进一步的研究来建立他们的机械作用和临床意义。随着时间的推移,全部的证据来自人类,动物,允许一个解释和功能研究的临床和治疗的初始显著性水平的重要性在GWAS轨迹,对蛋白质含量影响的大小,和一个给定的蛋白质的相对风险水平的疾病表型。为土著居民的轨迹,进一步的机械和功能的研究是必需的,以便于确定的临床和治疗的可能性。
5。潜在的机制ABO血型和心血管疾病之间的关系
后最近GWAS的发现,有一个复苏的兴趣识别机械协会联系潜在的ABO血型与CVD轨迹和glycotransferase功能。直到最近大部分注意力集中于ABO血型的作用在调节VWF生物活性和相关血栓性途径,但新兴的工作定义更广泛的角色ABO血型glycotransferase活动调制多个内皮,血小板,代谢疾病通路和探索这些影响是否会参与代谢疾病的疾病。
5.1。VWF和FVIII候选人机制
VWF和FVIII糖蛋白(GPs)在正常循环等离子体作为共价的复杂,都扮演了一个重要的角色在正常止血。VWF的载体FVIII从失活和保护它。VWF新兵期间血小板血栓形成的主要止血。从VWF VIII因子释放凝血酶的作用,参与凝血级联。因此,VWF和FVIII都受伤的关键蛋白质的形成闭塞性血栓血管(67年]。如前节所述,相对于非团体O,运营商的ABO血型O大大降低循环血浆VWF和FVIII水平(68年]。虽然这在临床上重要的ABO血型组对血浆VWF-FVIII水平的影响是很成熟,是介导的机制没有完全解决。ABO血型似乎对VWF循环功能有直接影响和间接影响(通过VWF水平)调节FVIII水平。大量存在的ABH碳水化合物分子的VWF低聚糖侧链提供了机械基础ABO血型VWF的监管水平。活跃的ABO血型A和B glycotransferase酶,发现在内皮细胞的高尔基,生成终端碳水化合物修改,A和B抗原,在现有VWF oligisacharides“H”,而惰性酶ABO血型O蛋白质不能修改这些VWF H抗原。添加碳水化合物抗原A或B终端在内皮细胞可能会影响循环VWF VWF水平和功能由几个机制:改变VWF合成的速度和/或分泌,调节VWF主要引起的蛋白质水解蛋白酶,ADAMTS13,调制VWF间隙,或改变VWF生物活性:或许这些事件的组合(17]。大量的研究表明,对VWF ABO血型的影响不太可能水平变化介导的生物合成和VWF分泌17]。相比之下,它已经被证明对VWF ADAMTS13不同的活动不同的血型,与ADAMTS13活动水平(69年),和VWF的水解率ADAMTS13 [70年),在血型O non-O相比更高的个人。因此,缺乏VWF终端修改碳水化合物与ABO血型O增加了个体易感性ADAMTS13和蛋白质水解率,尽管目前数据并不支持蛋白质水解的作用ADAMTS13 VWF间隙的循环(71年]。由于其物理协会血液,降低循环VWF FVIII低水平的结果。是否VWF血小板(相对丰富来源)进行任何修改ABO血型仍存在争议;这样的修改可能会改变血小板生产和后续VWF周转率,特别是本地platelet-driven动脉血栓形成期间,尽管这还有待建立。事实上,当前的知识表明,ABO血型不修改血小板VWF [72年),但ABO血型的作用在调节血小板VWF在血栓形成和血小板功能需要更大的研究(见下文)。
5.2。其他内皮细胞和血小板蛋白分子潜在的介质
可溶性的多种粘附分子水平,主要来源于内皮细胞和血小板,与冠心病有关(61年),和其他心血管疾病(73年]。在大规模的基因组研究中,等离子体水平sP-selectin和sICAM-1与ABO血型基因变异有关,但没有发现协会之间platelet-bound P-selectin水平和ABO血型,这表明ABO血型可能影响蛋白质水解和间隙循环,而不是生产和细胞演示(25]。然而,ABO血型的具体机制监管这些内皮GPs的循环水平在很大程度上是未知的。此外,在动脉粥样硬化的影响函数和临床心血管疾病需要说明。
已知血型ABO血型抗原进行了血小板GPs,例如,GPIb, GPIIb GPIIIa,血小板内皮细胞粘附分子(PECAM) [53),血小板功能中发挥着重要作用。血小板ABH表达式是一个稳定、供体特异性特征与5%的A1捐助者打字ABH高或low-expressers [74年),与高水平的high-expresser血小板抗原在不同的GPs,尤其是GPIIb和PECAM (CD31) [51]。GPIIb是不可或缺的组件GPIIb-GPIIIa纤维蛋白原受体复杂,代表了关键的最后共同通路platelet-driven动脉血栓栓塞止血和病理包括急性心肌梗死。遗传变异在GPIIb调节纤维蛋白原绑定与改变有关血栓形成和MI的风险(75年- - - - - -77年),所以可想而知,ABO-driven碳水化合物修改GPIIb可能改变其功能性与纤维蛋白原的交互,因此platelet-mediated血栓形成。然而,这个假设没有充分解决。除了GPIIb和PECAM,血型抗原也表达了对其他无特征血小板蛋白(70 - 90 kDa)电泳的机动性GPIV和类似于世(52]。因此这些和其他无特征ABO-expressing血小板蛋白也可能作为潜在的功能调节器ABO血型对动脉血栓形成和心血管事件。
GPs的列表携带血型ABO血型抗原正在增长。一些最大量表达的GPs,比如PECAM和VWF,代表主要蛋白质识别ABO血型抗原。然而,有一个伟大的需要确定所有土著居民的目标蛋白质和糖脂为了理解的性质和/或属性GPs ABO血型抗原和揭示小说,心血管疾病的潜在的特异性,介质。
6。视角
尽管相对简单的A和B抗原,特别是考虑到它们之间的适度的生化差异,ABO血型系统似乎是最有趣的一个,临床和科学。它将世界人口划分为四个主要的组。每个主要的血型的常见的频率,尤其是血型O (glycotransferase的损失函数ABO血型类型),表明重要的进化选择压力不同于心脏病现在有微妙但重大影响的人口水平在现代社会复杂疾病。更大的流行病学和遗传研究需要确定心血管疾病的风险与特定的主要和次要的ABO血型。这些人类的数据将通知平移和机械的研究似乎指向特定ABO血型多糖修改增加或减少风险的司机。然而,这样的研究本质上是有限的,因为他们无法照亮的特定细胞/组织多糖协调他们的行动,不修改定义的蛋白质或脂质运载功能改变和调节疾病这样的修改。
在未来的研究中,这是至关重要的建立明确的机械基础ABO血型组和心血管疾病之间的联系。我们理解的进步的生理重要性VWF的多糖结构提供了一个模型,阐明一个机制,可能是主要的一个,通过ABO血型决定了血栓形成和急性心血管事件的风险。然而,有几个其他已知的内皮细胞和血小板GPs,上面所讨论的,潜在的功能修改的ABO血型和候选人因果介质在动脉粥样硬化和心血管疾病。怎么修改这些蛋白质和碳水化合物变化是否有功能对疾病的影响需要进一步的研究。相关的风险增加non-O血型可能归因于较高水平或特定endothelial-derived GPs功能的修改,具体的血小板GPs,来源,和/或GPs额外的细胞和组织虽然白细胞不太可能主要来源,因为他们缺乏ABO血型酶(78年]。
糖生物学的研究在复杂疾病是在它的幼年期。需要公正的方法来发现和识别蛋白质和脂类的人口由ABO血型(和其他glycotransferases)修改,在壁血栓细胞和组织特定的相关性,这样我们就可以定义所有潜在的风险和特定疾病的特定方面介质表现。技术和生物信息学的发展,包括质谱方法,开始出现将允许这样的工作。ABO血型和许多著名的组织表达和功能glycotransferases [79年)强烈建议,他们的行为和目标将在细胞和组织监管具体水平符合角色的旁分泌和特异性壁血栓事件。天真的印象可能意味着抑制ABO血型glycotransferase功能,类似于自然发生的ABO血型O血型,可能提供一个治疗策略降低血栓形成和心血管疾病的风险。然而,这样一个药理方法很可能会弯曲的血液和免疫的后果和/或特异性的细胞和组织的目标的行动不是血管疾病有关。识别特定的蛋白质和脂类目标的ABO血型调解功能影响血栓形成、动脉粥样硬化和心血管疾病有可能为靶向治疗提供更大的机会开发和临床翻译。针对VWF碳水化合物修改是否会提供临床治疗血栓形成有意义的机会和MI是一个开放的问题。
有很多要做理解ABO血型和糖生物学在心血管疾病的作用,和未来十年应该看到许多基本的生物学的进步,机械的动作,和诊断,预后和治疗人类的可能性。因此,未来的研究进一步定义ABO血型血型之间的协会和心血管事件和风险,并负责这些关联,阐明生化机制不仅是基础科学的兴趣也平移的临床重要性。
确认
这项工作是由国立卫生研究院(NIH)的奖包括r01 - hl - 113147、r01 - hl - 111694, r01 - dk - 090505, U01-HL108636, K24-HL107643 Muredach p·赖利()。