文摘
血管炎症在动脉粥样硬化中起着至关重要的作用,及其监管,防止脑血管和冠状动脉疾病是很重要的。动脉粥样化形成的炎症过程涉及到多种免疫细胞包括单核细胞/巨噬细胞,淋巴细胞,树突状细胞,中性粒细胞,都表达过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPAR -γ)。PPAR -γ是类固醇的核受体和转录因子超家族,是脂肪细胞分化的关键调节器。越来越多的证据主要来自实验研究表明PPAR -γ激活内源性和合成配体参与脂质代谢和抗炎活性。此外,最近的临床研究表明thiazolidinediones产生的有利影响,合成PPAR -γ配体,在血糖控制之外的心血管疾病。这些结果表明,PPAR -γ在血管炎症和激活是一个重要的监管机构有望治疗目标治疗动脉粥样硬化的并发症。本文综述了最近发现的PPAR -γ参与血管炎症和调节免疫系统在动脉粥样硬化的治疗潜力。
1。介绍
动脉粥样硬化的主要原因是脑血管和冠状动脉疾病通过缓慢渐进损伤形成和腔的狭窄的动脉。这血管重建导致血栓性并发症包括急性冠脉综合征、心肌梗死和中风。动脉粥样硬化是众所周知的一种炎症性疾病,和潜在的病理特征是一个持久的动脉壁炎症过程(1]。日益流行的危险因素如高血压、糖尿病和肥胖(2),关键是控制血管炎症,以减少死亡率和改善公共卫生。为了解决这个问题,过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) -γ已成为一个重要的球员。
PPAR -γ属于核受体配体依赖性转录因子家族,包括类固醇和甲状腺激素受体(3]。PPAR -γ形成与类维生素a X受体(RXR)和转录激活绑定到一个特定的DNA元素称为PPAR响应元素(PPRE) [4]。没有配体,PPAR-RXR绑定形成许多辅阻遏物,包括核受体辅阻遏物和沉默中介类维生素a和甲状腺激素受体,抑制目标基因。在选择性配体的存在,PPAR -γ就会发生构象变化促进辅阻遏物的分离和co-activators的招聘,导致目标基因的转录激活(5,6]。到目前为止,各种内源性和合成配体除了co-activators已发现(表1)。PPAR -γ众所周知,有四个接头亚型:PPAR -γ1,γ2,γ3,γ4所示。PPAR -γ1,γ2已确定鼠标,而在人类和其他物种,至少其他两个亚型,PPAR -γ3和γ4,也被检测到7]。PPAR -γ3和γPPAR - 4编码相同的蛋白质γ1,也就是表达内皮细胞(ECs),血管平滑肌细胞(VSMCs)、巨噬细胞和心肌细胞。另一方面,PPAR -γ2主要表达于脂肪细胞(8]。
PPAR -γ起着重要的作用在调节脂肪细胞的分化和胰岛素抵抗9]。thiazolidinedione (TZD)类的合成PPAR -γ配体减少外周胰岛素抵抗,被广泛用于治疗2型糖尿病。例如,一些报告使用高脂肪食源性肥胖老鼠证明PPAR -γ受体激动剂在改善胰岛素抵抗和有利影响炎症(10- - - - - -13]。此外,最近的大型临床研究已经证明,PPAR -γ受体激动剂有有益的影响不仅在血糖控制,而且在预防动脉粥样硬化疾病(14- - - - - -17]。的证据来源于研究特定PPAR - ECγ空鼠(18- - - - - -20.),从virus-mediated组成型表达的PPAR -γ在人类ECs (21)也表明PPAR -的重要角色γ动脉粥样化形成。越来越多的证据表明,PPAR -γ在免疫系统中扮演重要角色,因为PPAR -γ表示在炎症细胞如巨噬细胞、T细胞、B细胞和树突细胞(22]。这些结果表明,PPAR -γ在血管炎症和激活是一个重要的监管机构有望治疗目标治疗动脉粥样硬化的并发症(图1)。本文重点是PPAR -的作用γ在血管炎症超出其有益的对血糖控制的影响,探讨了调节PPAR -的潜在治疗作用γ激活。
2。PPAR -γ和单核细胞/巨噬细胞
单核细胞/巨噬细胞是关键球员在血管炎症和动脉粥样硬化23]。PPAR -γ一直在啮齿动物中发现巨噬细胞(24),和人类巨噬细胞在动脉粥样硬化病变25]。分化的巨噬细胞显示两个获得表型特征,经典激活(M1)表型和或者激活(M2)表型(26]。M1激活是由细菌引发的刺激如脂多糖(LPS)和与促炎细胞因子的生产包括干扰素-γ(IFN -γ)和interleukin-12 (il - 12)与辅助T 1 (Th1)免疫反应。与M1, M2激活触发il - 4和IL-13 Th2反应[相连27]。M1巨噬细胞产生大量的促炎细胞因子和表达高水平的活性氧(ROS),有抗菌活性。另一方面,M2巨噬细胞产生抗炎产品和参与病原体封存,伤口愈合,凋亡细胞的吞噬作用[28,29日]。这两个子集之间的平衡在调节血管炎症被认为是重要的。
在体外研究已经证明,PPAR -γ受体激动剂减毒的基因表达和分泌促炎细胞因子与M1人类单核细胞巨噬细胞有关,如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),il - 1β,il - 6 (30.),并降低巨噬细胞的活动包括transrepression核转录因子(NF -κBκB) (24]。此外,troglitazone和罗格列酮,PPAR -γ受体激动剂,抑制单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)导演的单核细胞迁移通过调制矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9)和组织抑制剂矩阵metalloproteinase-1 (TIMP-1)生产31日]。这些结果表明,PPAR -γ通过调节巨噬细胞激活可能参与血管炎症激活。
PPAR -γ据说也被单核细胞表型分化的一个宝贵的转录监管机构。相声PPAR -γ和il - 4信号对M2巨噬细胞极化(被认为是重要的32,33]。IL-4-mediated信号激活转录因子在巨噬细胞,信号传感器,和转录的活化剂6 (STAT6),导致upregulation PPAR -的表达γPPAR -γcoactivator-1β(PCG-1β),__arg1。增加PCG-1β提高STAT6行动在这些基因和其他基因与线粒体生物起源、氧化代谢,M2分化。此外,最近的研究表明,PPAR -γ有缺陷的巨噬细胞对M2极化和促进胰岛素抵抗[29日,34]。
泡沫细胞的形成巨噬细胞在动脉粥样硬化的发展也很重要。另一个函数的PPAR -γ在巨噬细胞脂蛋白吸收和调节胆固醇流出。Tontonoz等人证明了PPAR -γ配体诱导人类单核细胞分化成巨噬细胞的转录和增强清道夫受体对氧化低密度脂蛋白(oxLDL), CD36 [35]。此外,氧化脂质在oxLDL粒子,包括9-hydroxyoctadecadienoic酸(9-HODE)和13-HODE,增强PPAR -γ激活(36]。因此,PPAR -γ激活的氧化脂质可能导致积极的反馈循环,促进泡沫细胞的形成(37,38]。另一方面,在活的有机体内研究表明,TZD治疗可能增加巨噬细胞CD36的表达,但没有提高泡沫细胞的形成,表明PPAR -γ可以激活其他途径提高胆固醇流出,减少细胞内胆固醇水平。增强胆固醇流出cholesterol-phospholipid转运体介导的ABCA1, PPAR -这是一种间接的目标基因γ通过肝X受体α(39,40]。这些结果表明,PPAR -γ激活夫妇oxLDL吸收胆固醇流出,从而提高oxLDL去除血管壁。
3所示。PPAR -γ和T细胞
PPAR -γ在T细胞表达,其表达增加激活T细胞(41]。据报道,PPAR -γ激活调节cd4阳性淋巴细胞的促炎Th1细胞因子的表达。例如,15-deoxy-Δ12日,14日前列腺素J2(15 d-pgj2),一个内生PPAR -γ服用tzd配体,减少小鼠T细胞克隆分泌物[- 242)和抑制生产和- 2 phytohemagglutinin-inducible人类T细胞增殖在剂量依赖性的方式43]。此外,PPAR -γ激活物抑制促炎细胞因子的表达,如干扰素-γ(IFN -γ)、肿瘤坏死因子-α- 2,导致人类单核细胞衰减CD64和人类内皮细胞表达主要组织相容性复合体II级感应(44]。在完善的小鼠结肠炎模型中,据报道,服用tzd减毒肠道炎症,至少部分,由于免疫偏差从Th1转向Th2细胞因子的生产(45]。
IL-17 Th17细胞和促炎细胞因子,分泌已报告由他们参与动脉粥样硬化疾病的发病机理。最近,克洛茨等人指出,PPAR -γ激活可以调节Th17细胞的分化和功能,新发现的T细胞(子集46]。PPAR -γ催化剂可以抑制Th17细胞的分化抑制视黄酸受体相关的upregulation孤儿受体γt (RoRγt), Th17细胞分化的关键转录因子,以回应Th17 cell-promoting细胞因子,如TGF -β和il - 6。因此,PPAR -γ激活选择性地抑制Th17细胞分化,但分化Th1、Th2,或调节性T细胞(Treg)。药物激活PPAR -γ预防切除沉默中介类维生素a和RoR甲状腺激素受体辅阻遏物γt启动子在t细胞,从而干扰RoRγt转录。两个T特异性PPAR -γ基因敲除和内源性配体激活显示PPAR的生理作用γ在连续T细胞内在Th17细胞分化的控制。
CD4 + CD25 + treg也扮演着重要的角色在动脉粥样硬化的发病机制和预计将小说治疗目标减弱动脉粥样硬化易损斑块和稳定(47]。PPAR -之间的关系γ激活和调节亚已被报道。PPAR -γ配体、ciglitazone、增强效应T细胞亚群的转换在体外和有一个加强对自然的影响和诱导亚群48]。此外,雷等人证明了PPAR -γ激活内源性和合成配体与转化生长因子-β(TGF -β)引起Foxp3脱氧核糖核酸(DNA)的差别通过强有力的甲基化对这些DNA甲基转移酶(DNMTs)如DNMT1、3 a、3 b和诱导强有力的和稳定的Foxp3,导致功能的生成诱导亚(49]。
4所示。PPAR -γ和B细胞
B细胞在动脉粥样硬化中发挥重要作用,被认为是动脉和antiatherogenic效果根据其亚型(50]。成熟B细胞分为三个亚型根据其表面抗原:传统B2 B细胞,B1 B细胞和边缘区B细胞(51]。传统的B2 B细胞在适应性免疫中起着重要的作用产生特定的同源抗原抗体。B1 B细胞,发现主要在浆膜腔腹膜、胸膜腔等,最重要的是先天免疫和负责生产的自然IgM抗体。边缘区B细胞在脾脏组织在一线防御中发挥作用循环血源性抗原。B1 B细胞被认为对atherogenicity[有保护作用52,53]。另一方面,似乎B2 B细胞参与了动脉粥样硬化,因为本地传统B2 B细胞可以分化成两个效应B细胞,所谓Be1 Be2 B细胞。Be1 B细胞产生Th1细胞因子包括正)γ和白介素- 2,而Be2 B细胞分泌il - 4、il - 6和il - 10 Th2细胞因子。据报道,这些细胞因子分泌在慢性炎症细胞增强免疫调节(54]。然而,详细的Be1和Be2 B细胞在动脉粥样硬化中的作用仍有待阐明。最近,监管B细胞产生il - 10被认为是免疫系统的重要组成部分[55- - - - - -59]。监管B细胞分泌il - 10,这可能会导致抑制Th1、Th2极化,抑制促炎细胞因子的生产从巨噬细胞和直流。监管B细胞在动脉粥样硬化中的作用还有待阐明,但是他们可能减弱动脉粥样硬化的进展。
PPAR -γ在人类和小鼠B细胞中表达的是60,61年]。大多数研究的影响PPAR -γ激活B细胞的凋亡效应上内生和合成配体在正常或B淋巴瘤细胞。最近的报告表明,PPAR -详细的角色γ和RXRα受体激动剂在PPAR -γagonist-induced凋亡的B细胞活化增殖蛋白激酶(MAPKs),抑制核factor-kappa (NF - BκB)和CD40激活(62年- - - - - -66年]。另一方面,最近的一篇论文Garcia-Bates等人报道的角色PPAR -γ/ RXRα通路在人类B细胞分化[67年]。他们表明,激活B细胞调节的PPAR -γ。此外,摩尔的PPAR -水平γ配体,如15 d-pgj2罗格列酮,明显增强B细胞增殖,刺激血浆细胞分化和抗体生产。同时添加RXR的摩尔浓度α配体,9 -独联体视黄酸,PPAR -γ配体CpG-activated B细胞导致添加剂影响B细胞增殖,浆细胞分化和产生抗体。这一结果表明,PPAR -γ激活也可以调节B细胞的功能和分化。然而,PPAR -之间的联系γ动脉粥样硬化的激活和B细胞功能仍然不清楚。
5。PPAR -γ和树突细胞
直流有助于慢性血管炎症,导致动脉粥样硬化及其并发症(68年- - - - - -70年]。事实上,许多直流一直在观察动脉粥样硬化损伤的小鼠模型71年- - - - - -73年和人类先进的斑块74年- - - - - -76年]。在正常情况下,特区是专业抗原呈递细胞呈现多种内源性和外源性抗原T细胞,提供一个重要的先天和适应性免疫反应之间的联系(77年]。此外,许多证据表明,直流导致动脉粥样硬化的发病和进展68年- - - - - -70年]。直流积累在动脉粥样硬化病变的内膜血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)和CX3C趋化因子受体1 (CX3CR1)在轻度慢性炎症72年,78年]。直流可能区分单核细胞CX3CR1-dependently巡逻动脉血管,但也可以区分单核细胞,似乎优先招募。在直流内膜的增生,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)被认为是重要的(79年,80年]。脂蛋白在动脉壁的沉积过剩积累在lipid-loaded CD11c+,导致早期斑块的形成。直流控制脂质稳态可能通过脂蛋白摄取和间隙的循环。直流同样调节T细胞的活化作用在血管壁和影响辅助T细胞反应,与脂蛋白能够促进DC的成熟和激活(69年]。此外,各种直流子集可以释放促炎细胞因子(68年]。例如,传统的直流(cDC)可以参与互动T和自然杀伤T细胞,从而导致增加生产干扰素-γ、IL-17和TNF -α从T细胞(81年]。通常CD36和激活的toll样受体)CD11b + CD11c + DC和疾控中心通过脂质结果增加各种DC-derived细胞因子的分泌,如il - 6、il - 12, TNF -α(82年]。血浆直流(pDC)已被证明产生大量的I型干扰素(IFN -α和β),发挥proatherogenic作用。
PPAR -γ表示在小鼠和人类直流,PPAR -γ激活已被证明是参与DC函数(83年- - - - - -90年]。PPAR -γ配体抑制il - 12和一些细胞因子的生产如趋化因子(C-X-C主题)配体1(处于)和趋化因子(碳碳主题)配体5 (CCL5) [85年,86年]。此外,PPAR -γ抑制DC的成熟和减毒的表达CD1a, CD40, CD80、CD83和趋化因子(碳碳主题)受体7 (CCR7) [85年,88年,90年]。这些结果表明,PPAR -γ合成配体激活减少DC刺激淋巴细胞增殖的能力,主要抗原T细胞反应。
6。PPAR -γ和中性粒细胞
中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和直流,也起着至关重要的作用在动脉粥样化形成91年,92年]。中性粒细胞及其介质已发现在老鼠和人类动脉粥样硬化病变(93年- - - - - -95年]。增加循环中性粒细胞的数量也观察到在高脂血症等病理条件。中性粒细胞招募到动脉粥样硬化病变通过特定的趋化因子受体,包括CCR1、2, 5, CXCR2 [96年]。OxLDL可能引起中性粒细胞的轮回,从中性粒细胞释放活性氧和颗粒蛋白,引起单核细胞招聘和溢出物直接或间接通过upregulation内皮细胞的粘附分子。此外,凋亡中性粒细胞维持单核细胞通过各种招聘找到我,吃我的信号97年]。因此,中性粒细胞可以提供一个慢性炎症触发维持动脉粥样化形成。
一些证据证明PPAR -的存在γ在中性粒细胞,PPAR -显示抑制效果γ激活内源性和合成配体在各种炎症动物模型(中性粒细胞浸润98年- - - - - -103年]。最近的一项研究Napimoga et al。104年15 d-pgj]报道,管理2,一个内生PPAR -γ配体,降低白细胞滚动和粘附发炎肠系膜组织机制不依赖。具体来说,药理抑制剂没有合酶(NOS) 15 d-pgj废除了2介导的中性粒细胞迁移的抑制炎症。此外,诱导号−−/15 d-pgj老鼠并不容易2介导的抑制中性粒细胞迁移到炎症网站与野生型相比。此外,15 d-pgj2介导的抑制中性粒细胞迁移似乎是独立的细胞因子和趋化因子的产生,因为他们的产量没有显著影响carrageenan-injected腹膜腔。这些发现表明,15 d-pgj2抑制inflammation-initiated中性粒细胞迁移机制依赖于没有在肠系膜组织生产。然而,详细的中性粒细胞监管PPAR -角色γ配体在动脉粥样硬化仍有待阐明,还需要进一步的研究。
7所示。最近关心PPAR -心血管风险γ受体激动剂
如上所述,PPAR -γ激活预计作为治疗目标为提高心血管疾病的风险因素。然而,其在临床使用的安全是有争议的,因为一些报道指出增加与PPAR -缺血性心血管事件的风险γ受体激动剂。随机对照试验的荟萃分析表明罗格列酮,TZD之一,缺血性心血管事件的风险增加(105年,106年]。相比之下,另一个TZD的临床试验的荟萃分析,吡格列酮也报道了吡格列酮(缺血性心血管获益的可能性107年];然而,据报道,服用tzd增加充血性心力衰竭的风险(108年]。最近,观察性研究的荟萃分析相比,直接心血管的风险结果罗格列酮和吡格列酮患者2型糖尿病已经证明使用罗格列酮的几率明显高于充血性心力衰竭、心肌梗死和死亡相比,吡格列酮(109年]。然而,任何有意义的差异是否存在风险的大小两个服用tzd尚不清楚。欧洲药品局建议暂停罗格列酮的销售授权,而美国食品和药物管理局允许的持续营销罗格列酮与额外的限制110年]。还需要进一步的研究来理解这些矛盾的PPAR -的影响γ受体激动剂在未来。
8。结论
血管inflammation-induced动脉粥样硬化是全世界最令人担忧的常见问题。如上所述,PPAR -γ有各种各样的角色在动脉粥样硬化的发病和进展通过调节炎症细胞,包括单核细胞/巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞和中性粒细胞。尽管监管PPAR -γ活动可能不会改变疾病的根本原因,它可能调节病理条件下,导致临床益处。最近的一些实验和临床研究结果支持的潜在效用调节PPAR -γ活动作为动脉粥样硬化的治疗方法。角色的PPAR -γ监管仍然代表着巨大的未满足的挑战在治疗干预措施。进一步积累的实验和临床证据PPAR -之间的关系γ和血管炎症可能有助于解决这个问题。