文摘
心血管疾病和肾脏疾病有着密切的关系,形成了一个恶性循环作为cardiorenal综合症(CRS)。氧化应激、内皮功能障碍和血管炎症可能是治疗靶点-血管紧张素-醛固酮系统激活时积累的传统心血管危险因素;然而,战略管理CRS尚未建立。β-还原酶抑制剂,他汀类药物不仅降低胆固醇的作用,而且对心血管系统的多效性的影响,包括抗炎和抗氧化效果和提高一氧化氮的生物利用度。从最近的研究表明,他汀类药物对慢性肾脏疾病有有益的影响、心力衰竭和冠状动脉疾病cholesterol-lowering-dependent /独立的礼仪,他汀类药物治疗可能是一个成功的策略防止CRS的恶化。
1。介绍
众所周知,代谢综合征直接有助于心血管事件的发生。心血管疾病危险因素的积累,包括血脂异常、高血压、糖尿病,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城),不仅导致缺血性心血管疾病(CVD)左心室(LV)功能障碍和慢性肾脏疾病(CKD) [1]。也知道LV功能障碍和肾脏功能障碍常常共存同一个人。因此,有人主张,心血管疾病和肾脏疾病是密切相关的对方为cardiorenal综合症(CRS)。这两个器官的障碍是激活和公司受各种生活习惯问题,陷入一个恶性循环的cardiorenal疾病;然而,这种综合症的战略管理尚未建立。因此,识别关键的治疗靶点的CRS需要打破恶性循环心脏疾病和肾脏疾病的发展。
β-还原酶抑制剂,他汀类药物不仅降低胆固醇的作用,而且对心血管系统的多效性的影响,包括抗炎和抗氧化作用和改善一氧化氮(NO)生物利用度(2- - - - - -5]。在本文中,我们关注他汀类药物对CRS的影响。
2。CRS是基于一个心脏和肾脏疾病之间的紧密网络
CRS的定义是“心脏和肾脏疾病,急性或慢性功能障碍在一个机关可以引起急性或慢性功能障碍的其他“(6]。自低心输出量因心力衰竭(HF)导致肾血流量下降,高频肾功能恶化。事实上,心输出量减少25%导致肾血流量下降了50%,和25%到40%的失代偿心力衰竭患者肾功能恶化[经验7,8]。肾灌注是严格管制的自动调整系统intraglomerular压力维持在一个恒定的水平;然而,长期的高频唤起肾小球内皮功能障碍和肾小球自动调整系统的崩溃。肾脏灌注减少由于高频激活老城,导致cardiorenal损伤。据报道,慢性肾病患者,尤其是老年病人,主要的心血管疾病发病率和死亡率的风险很高。事实上,死亡率在急性心肌梗塞后2年的时间间隔在阶段5 CKD患者约50%。此外,值得注意的是CKD患者有10 - 20倍的风险增加心脏死亡(9,10]。蛋白尿,慢性肾病的早期表现,已被证明是一个风险因素对心血管疾病不仅CKD的发展,而且甚至在CKD的第1阶段(11]。因此,慢性肾病的特点是intraglomerular高血压和肾小球泄漏蛋白尿明显的蛋白尿,导致肾小球滤过率(GFR)下降,最终终末期肾病。
综上所述,心脏和肾脏形成一个紧密的网络在生理和病理条件下,这些器官和稳态故障,加重了临床慢性肾病和心血管疾病以协同的方式。
3所示。CRS的发展机制
心血管疾病诱发的慢性肾病发展的机制尚未完全阐明。然而,以往的研究表明,一些生物标记的线索理解CRS的发展的机制。在正常生理条件下,氧化应激和生物利用度都维持血管内稳态补偿;然而,在病理条件下,如过度老城激活,这种平衡是增加氧化应激,减少中断的生物利用度,以及平衡的破坏引起血管炎症,最终导致心血管重塑和CKD和心血管事件(图1)。因此,氧化应激和生物利用度和血管炎症可能是治疗预防心血管事件的目标除了传统的心血管疾病的危险因素,如高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟。
4所示。他汀类药物改善内皮功能
内皮功能维持血管体内平衡是很重要的。Endothelium-derived没有介导血管放松,抑制血小板聚集,血管平滑肌增殖,endothelium-leukocyte交互和保护心血管系统改造(12- - - - - -14]。另一方面,积累的心血管风险因素会损害内皮功能,这是动脉粥样硬化的早期表现。已经认识到改善内皮功能的观察他汀类药物在显著降低血清胆固醇水平,表明这些比他汀类药物对内皮功能的影响cholesterol-lowering-independent行动(15,16]。它已经表明,他汀类药物增加生物利用度通过激活和调节内皮没有合酶(以挪士)通过抑制ρ/岩石信号,激活PI3kinase / Akt通路,和改进以挪士解偶联(4,17- - - - - -21]。
5。他汀类药物降低氧化应激
另一个潜在的机制,他汀类药物可以改善内皮功能是抗氧化的影响。活性氧(ROS)作为氧化应激的主要来源主要是由NADPH氧化酶在心血管系统,和Rac-1小G蛋白,最近已被证明是一个关键分子(NADPH氧化酶的组装和功能组件22]。因此,NADPH氧化酶组件,特别是Rac-1,可以减少氧化应激的他汀类药物的治疗目标。事实上,他汀类药物减弱血管紧张素II-induced心肌细胞动作电位氧化应激和血管平滑肌细胞通过抑制Rac-1-mediated NADH氧化酶活性(22,23]。他汀类药物也降低mRNA的表达第22位phoxNox1, NADPH氧化酶亚基(3]。
6。他汀类药物改善血管炎症
众所周知,血管炎症在心血管疾病的发病机制中起着重要的作用。此外,它是一种被广泛接受的观点认为动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病,是由血管内皮细胞功能障碍的表面(24]。炎性细胞因子分泌单核细胞如巨噬细胞和T淋巴细胞促进内皮功能障碍,平滑肌细胞增殖和血栓形成。早期介入动脉粥样化形成包括单核细胞粘附的内皮和渗透到皮下空间。它已经表明,他汀类药物减少促炎细胞因子和粘附分子的表达水平,包括肿瘤坏死因子(TNF)白介素(IL) 1β和il - 6、可溶性血管细胞粘附molecule-1 (sVCAM-1)和血管性血友病因子,他汀类药物减少炎症细胞在动脉粥样硬化斑块的数量2,25- - - - - -27]。最近,它已经表明,他汀类药物抑制内皮细胞胞外分泌Weibel-Palade的身体,内皮细胞颗粒粘附分子,包含eNOS-dependent地和他汀类药物减弱T细胞介导心肌炎症KLF2-dependent的方式在一个小鼠模型(27,28]。抑制性影响内皮细胞胞外分泌和调节免疫系统的t细胞功能的机制可以解释他汀类药物的抗炎作用除了没有生物利用度,改善失衡和氧化应激。
总的来说,结果表明,他汀类药物可能是一个明智的策略管理CRS患者过度氧化应激,没有生物利用度,降低血管炎症。
7所示。他汀类药物对心血管疾病
至于对心血管疾病一级预防,初始试验与安妥明降脂,消胆胺、二甲苯氧庚酸未能降低冠心病死亡率(29日- - - - - -31日];然而,WOSCOPS [32),一项具有里程碑意义的试验,表明,普伐他汀能减少冠心病死亡率和以下AFCAPS / TexCAPS试验显示,洛伐他汀减少心血管事件(33]。此外,日本大型试验表明,高胆固醇血症患者没有冠心病或中风的历史,为心血管疾病风险相对较低组,可以受益于普伐他汀对心血管疾病一级预防(34]。另一方面,iphone 4 s和脂质试验表明,他汀类药物治疗改善总死亡率和发病率作为心血管疾病的二级预防(35- - - - - -37]。
小行星和逆转试验表明,强化他汀治疗冠状动脉粥样硬化性心血管疾病患者减少体积依赖的低密度脂蛋白水平降低(38,39]。证明它和TNT试验表明,强化他汀治疗显著降低心血管事件与标准相比,他汀类药物治疗在急性或稳定的心血管疾病患者,分别为(40,41]。
8。他汀类药物对收缩性心力衰竭
由于缺血性心脏重塑的晚期表现和非缺血性心脏病导致收缩期心衰,预期,他汀类药物可以有效防止收缩期心衰。实验研究和荟萃分析表明,他汀类药物改善心脏重构和收缩功能42,43];然而,两个主要的随机试验,电晕和GISSI-HF,未能揭示有益伐收缩期心衰患者(44,45]。这两项研究包括病人相对先进的年龄曾严重收缩性心力衰竭有/没有缺血性心脏病。日冕研究包括缺血性收缩期心衰患者(平均年龄73 y。o, NYHA二类IV,意思是LV射血分数为31%),和GISSI-HF研究包括超过60%的受试者non-ischemic心脏病(平均年龄68有着专一。NYHA二类IV,意思是LV射血分数为33%),这表明他汀类药物不是有效的严重收缩性心力衰竭患者的缺血性和non-ischemic心脏疾病。因果分析的结果研究表明,他汀类药物是有效的患者在低N terminal-pro B型利钠肽(中位数水平以上病人)组(< 103 pmol / L: 868 pg / mL)和高灵敏度CRP (hs-CRP)组(> = 2.0 mg / L) (46,47]。这些结果表明,他汀类药物治疗有效的患者早期心脏损伤患者而不是心脏损伤和他汀类药物治疗晚期患者更有益的高频hs-CRP增加。
9。他汀类药物对舒张性心力衰竭
LV舒张功能不全的早期表现是心脏重构,和他汀类药物预防心脏重构包括心脏纤维化和肥大。因此,有可能他汀类药物改善LV舒张功能。几个实验和观察研究显示,他汀类药物的有效性为LV舒张功能(48- - - - - -51]。此外,他汀类药物治疗的随机对照试验小舒张期心衰患者他汀类药物组,;没有他汀组,)表明,他汀类药物改善舒张期心衰患者的生存期5年随访期间(52]。从老城抑制剂等抗氧化制剂对心脏舒张功能有一些有益的影响,有可能他汀类药物可能改善心脏舒张功能的工作通过氧化应激的衰减。
10。他汀类药物对心房功能
心脏舒张压升高由于心脏舒张功能不全在心房重塑中起着核心作用,导致心房纤颤(房颤)和心脏发生的栓塞。尽管抗心律失常的和抗凝剂用于这些病理条件下,这些药物不能够改善心房重构。据报道,心房结构和电生理变化与炎症和氧化应激(53]。还报道说,他汀类药物降低房颤的发生率在心房重构的衰减54]。荟萃分析表明他汀类药物对房颤的抗心律失常的作用,尤其是条件下增加炎症,如术后心脏手术和急性冠脉综合征(54]。这些研究表明,他汀类药物治疗可以防止不仅LV装修还心房结构和电气改造,导致减少房颤的发生率和心脏发生的栓塞。
11。在CKD患者他汀类药物对心血管疾病
轻度至中度慢性肾病与心血管风险增加相关。因此,严格管理血清血脂的他汀类药物似乎也有效减少心血管事件的患者轻度至中度慢性肾病。荟萃分析显示,他汀类药物降低全因死亡率、心血管死亡,和非致命的轻到中度慢性肾病患者的心血管事件(55]。事后亚组分析治疗的新目标(TNT)的试验表明,高剂量阿托伐他汀(80毫克)减少心血管事件多做了低剂量阿托伐他汀(10毫克)[56]。
虽然锋利的试验,一个随机的大规模试验,直接表明辛伐他汀+ ezetimibe减少CKD患者主要血管事件的发生率与安慰剂相比,4 d,极光,锋利的试验显示,没有明确的临床效益的他汀单药治疗血液透析患者无论显著减少低密度脂蛋白(57,58]。这些发现表明,他汀类药物已不再能够减少心血管事件在晚期CKD,和他汀类药物治疗应该建议CKD患者轻度至中度慢性肾病。
12。他汀类药物对肾脏功能
实验研究表明,高脂血症是肾脏疾病的危险因素:胆固醇负荷提高肾小球损伤,降低血清脂质水平的他汀类药物肾损伤发展的速度减缓了(59,60]。的脂质沉积肾小球和激活老城的心血管疾病危险因素的积累导致肾小球内皮功能障碍和intraglomerular压力增加,导致有形的蛋白尿,蛋白尿的早期表现,减少肾小球滤过率(GFR)。由于蛋白尿也直接损害肾小球本身减少蛋白尿可能是防止慢性肾病进展的关键。动物研究表明他汀类药物的肾保护措施(61年,62年];然而,有冲突的数据有关他汀类药物对肾脏功能的影响。在临床环境中,两个荟萃分析表明,他汀类药物降低蛋白尿(63年,64年];然而,其他研究已经表明,没有明显的他汀类药物对蛋白尿的影响(65年- - - - - -67年]。额外的证据是需要应用他汀类治疗CKD的管理。
13。Pitavastatin有益的影响,一个新的亲脂性的强大的他汀类药物
尚未确定是否他汀类药物的有利影响cardiorenal组织类的影响;然而,亲脂性的他汀类药物对心血管的器官有直接影响。新开发药物pitavastatin,亲脂性的和强大的他汀类药物,是有效降低低密度脂蛋白胆固醇和增加高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c),这是更可取的血清血脂预防心血管疾病。他汀类药物组织分布、前后肝脏代谢药动学特征是一个重要的考虑因素。大多数pitavastatin吸收后摄入(80%),和蛋白结合的水平非常高(> 95%)68年]。此外,pitavastatin很难代谢的细胞色素p450 (CYP),而且大部分的生物利用率pitavastatin是一个不变的形式排泄胆汁和进入肝肠循环的再吸收在小肠69年]。因此,可利用pitavastatin是能够直接给了心血管和肾脏组织直接和施加cardiorenal保护作用。从这些事实,pitavastatin已经将有更强的比其他经典的他汀类药物的多效性的影响。事实上,据报道,pitavastatin没有抗氧化和抗炎作用,提高生物利用度,从而改善cardiorenal函数(70年- - - - - -78年]。最小交互CYP表明pitavastatin更安全比其他他汀类药物不管亲油性。
14。Pitavastatin改善CRS
我们之前的实验数据表明,pitavastatin治疗改善血管紧张素II-induced LV重塑,肾功能不全,心房重构,房颤的发病率,心房凝血状况以挪士基因敲除小鼠(79年,80年]。在这项研究中,我们得出的结论是,pitavastatin施加eNOS-independent防护行动通过抑制血管紧张素II-induced心血管重塑和肾功能不全的转化生长因子- (TGF)1-Smad 2/3信号通路的抑制氧化应激(79年,80年]。此外,临床研究表明,低剂量(1毫克/天)pitavastatin LV舒张功能改善和减少蛋白尿(81年]。在这研究中,统计分析表明,影响pitavastatin cardiorenal保护与减少氧化应激有关但不降低低密度脂蛋白胆固醇(81年]。
Pitavastatin公开的多效性的影响可能更大,特别是在减少氧化应激,比其他他汀类药物。需要大量的临床试验来证实pitavastatin在CRS的影响。
15。结论
心血管疾病危险因素的积累导致的激活老城与炎症加剧CRS,最终唤起心血管事件。他汀类药物治疗中扮演一个重要的角色在预防心血管和肾脏的事件。建议早期使用他汀类药物的患者的多重心血管危险因素之前的发展不可逆转的cardiorenal重建。
确认
这部分工作是支持由教育部科学研究补助金,文化,体育,科学和技术,日本三井的资助生活社会福利基金会和资助研究小组无菌股骨颈坏死来自卫生部、劳动和福利的日本。