冠状动脉支架植入后Clopidogrel-Induced嗜中性白血球减少症:西洛地唑是好的选择吗?

文摘

双重抗血小板治疗与阿司匹林+ thienopyridines已成为标准治疗的患者接受冠状动脉支架植入。氯吡格雷是取代了使用ticlopidine由于其更有利的不良事件概要文件。然而,也使用氯吡格雷并非没有副作用。氯吡格雷主要不良反应为骨髓抑制、展现与再生障碍性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少。氯吡格雷毒性发生时,很少有和未经证实的治疗,因此,在这些情况下,医疗决定可能是非常困难的。我们报告一例clopidogrel-induced骨髓毒性展现与严重中性粒细胞减少患者接受多个冠状动脉支架和提供建议的替代治疗。

1。介绍

双重抗血小板治疗与阿司匹林+氯吡格雷已成为标准治疗的患者接受冠状动脉支架(1,2]。氯吡格雷发挥其抗血小板效果通过抑制二磷酸腺苷(ADP)的绑定受体(P2Y12)和顺向ADP-mediated血小板激活(3]。当前欧洲心脏病协会建议的指导方针氯吡格雷治疗开始之前经皮冠状动脉介入(PCI)或急性冠脉综合征(ACS)发生时(4]。使用氯吡格雷是增加出血的风险,可能会导致血液病学的不利影响,如血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征,骨髓抑制,展现与再生障碍性贫血、血小板减少(5),和嗜中性白血球减少症6,7]。轻微副作用为腹泻、呕吐、肝细胞损伤,和皮疹8- - - - - -10]。必须要强调的一点是,所有这些副作用发生一个非常低的利率(4,11]。CAPRIE试验,其中包括9.599患者氯吡格雷,显示年度发病率(0.05%)低严重中性粒细胞减少,视为中性粒细胞计数低于0.45×10⁹/ L (4]。然而,人们认为,氯吡格雷的实际发病率myelotoxicity可能有点低估了7]。

当氯吡格雷毒性发生时,对替代疗法的疗效和安全性,因此,在这些情况下,医疗决定可能是非常困难的。

我们报告一例clopidogrel-induced骨髓毒性展现与严重中性粒细胞减少患者接受多个冠状动脉支架和提供建议的替代治疗。

2。病例报告

一个65岁的白人男性承认我们医院的内科突然出现在下肢明显紫癜。病人是免费的从以前的心血管事件,与未经治疗高血压和吸烟者作为风险因素。他没有过敏史,否认任何动物咬和最近的吞食新药或饮食的组件。

所有血液学的微生物、免疫和过敏测试是正常的。皮肤活检显示leukocytoclastic血管炎;因此,口服类固醇治疗开始。病人仍无心绞痛和呼吸困难;然而,心电图缺血性改变显示外侧,超声心动图显示运动功能减退的中隔,横向,前壁。心肌酶在正常范围内。冠状动脉造影,表现在政府的阿司匹林(100毫克)和300毫克负荷剂量氯吡格雷,显示左冠状动脉前降的一个重要狭窄涉及第一对角分支的起源和狭窄的严重短,主要动脉的第一边缘分支。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)进行,而由于狭窄的复杂性质,需要植入两种药物洗脱支架(一部分)(美国加州Xience V,方丈,泰梅库拉)在两个分岔。总共45毫米everolimus-eluting支架的使用。

手术后,氯吡格雷(75毫克/天)和阿司匹林(100毫克/天)被规定为慢性治疗。五周后,病人回到我们的急诊室抱怨发烧和呼吸困难。血液测试显示严重白血球减少症(白细胞1×10³/μL)与中性粒细胞减少(中性粒细胞3%),贫血(血红蛋白9.9 g / dL),和一个重要的炎症标记物上升(122 mg / dL c反应蛋白)。胸部计算机断层扫描显示多个炎症浸润。骨髓细胞学评价吸入显示发育不全的粒细胞系列屏蔽早幼粒细胞的成熟的阶段。怀疑Clopidogrel-induced嗜中性白血球减少症,治疗是立即停止。长久的因果关系的应用规模分类药物不良反应是可能的(11]。经验性抗生素疗法与左氧氟沙星(500毫克每日两次)开始,持续了一个星期。粒细胞集落刺激因子(g - csf) (5 - 10μ/公斤/模)是72小时服用。在接下来的十天,总白细胞和中性粒细胞计数增加,返回在正常范围内。

考虑到支架血栓形成的感知风险很高,它是必要的,以取代氯吡格雷和另外一种药物,以确保足够的血小板抑制作用。静脉输液的替非罗班(2μ克/公斤/分钟)被添加到阿司匹林(12]。此外,与伊诺肝素抗凝开始,最初每天两次(100 UI /公斤),然后用口服抗凝血剂(双香豆素,滴定获得国际正常化率2 - 3)。一周后,替非罗班输液停止,西洛地唑100毫克每日两次就开始了。西洛地唑是一种抗血小板,选择性地抑制3型环核苷酸磷酸二酯酶(PDE III) (13),通常用于外周动脉疾病的管理。在接下来的日子里,病人的临床条件逐步改善。嗜中性粒细胞计数仍在正常范围内,患者出院后六天。一年与阿司匹林联合治疗开始后,西洛地唑,和口服抗凝血剂,我们的病人仍无症状。重复进行血管造影显示,没有再狭窄或斑块进展。此外,光学相干断层扫描(OCT)显示完整的新生内膜覆盖四植入支架14)(图1)。西洛地唑因此停了下来。西洛地唑退出三个月后,病人仍处于良好的健康。

3所示。讨论

严重中性粒细胞减少报道罕见的thienopyridines不利影响,通常从四个星期发生三个月后治疗的开始(3]。嗜中性白血球减少症与氯吡格雷比ticlopidine少,后者直接抑制克隆形成单位(CFU-C)复制在骨髓中剂量依赖性的方式(15]。在我们的病人中,氯吡格雷被认为是最可能的病原体负责这个严重的血液学的损伤,几天后其撤军后,只有三天的g - csf疗法,中性粒细胞计数上升,保持在正常范围内的几个月(11]。

必须选择一个新的抗血小板药物,我们排除了潜在的使用另一个P2Y12抑制剂由于固有风险相关的血液毒性药物属于同一家族。Ticlopidine被认为是不适合我们的病人由于骨髓并发症的知名风险报告这种药物(3,16),我们也排除新引入P2Y12抑制剂普拉格雷可能的交叉反应。目前的事件,nonthienopyridine ticagrelor没有在大型研究进行测试。因此,我们选择了西洛地唑。

我们的选择是影响有利的药物的药效学特征。西洛地唑目前PDEIII同工酶选择性抑制剂强有力地抑制PDEIIIA的活动,心血管PDEIII亚型,从而增加环腺苷酸(cAMP)人类血小板的内容。此外,西洛地唑有另一个重要的药理性质:血小板腺苷酸吸收的堵塞。细胞内营是通过几个PDE退化和合成腺苷酸环化酶(AC)。交流活动反过来由刺激(Gs)和抑制性控制(Gi) g。腺苷酸,细胞代谢和细胞外来源,激活通过A1-receptors Gs通过A2-receptors和胃肠道。血小板和血管细胞表面暴露A2-receptors,因此,抑制腺苷吸收后,增加他们的营地cytoplasmatic水平。因此,西洛地唑增加血小板营水平由于PDE抑制和阻碍腺苷吸收(13]。

最常报道的副作用为西洛地唑在临床试验中是那些相关的血管舒张作用药物,也就是说,头痛(主要负责暂停治疗)头晕,和周边水肿。胃肠道症状如腹泻也很普遍。心血管不良事件包括心悸、心律失常和室性期外收缩(17]。推荐剂量一百毫克每日两次。

2007年,谢弗等人报道严重嗜中性白血球减少症的发生在氯吡格雷治疗三周后冠状动脉支架植入在一个65岁的女人18]。因为这个病人被认为是支架血栓形成的风险很高,协会用阿司匹林治疗(150 mg / d)和双嘧达莫(200毫克/投标)就开始了。另外,口服抗凝治疗补充说,因为有左心室功能受损19]。然而,可用跟踪只有两个月。

在我们的例子中,类似于谢弗的团队,我们选择了抗凝(18,19),自左心室功能降低;然而,我们介绍了西洛地唑代替双嘧达莫。

西洛地唑的偏好是受制于两个因素:(1)西洛地唑抑制血小板更有效,因为它的行动涉及两种机制(PDE的抑制和阻碍腺苷吸收);(2)临床理由,双嘧达莫从未测试作为抗血小板治疗的一部分与DES PCI后,而西洛地唑被用于一些研究。

大型随机临床试验发表于2008年评审分析(相关的)共有5428名患者。Coprimary端点是血管造影再狭窄和重复血管再生。结果表明西洛地唑在降低再狭窄率的有效性和PCI后的再次再血管化;此外,西洛地唑也似乎是安全的,没有显著增加支架血栓或出血的风险20.]。

西洛地唑被测试为除了通常的双重抗血小板治疗(DA)减少支架血栓形成的风险。韩国的一项研究(2009)研究了三重抗血小板治疗的有效性(TA)(阿司匹林、氯吡格雷、加西洛地唑)在糖尿病患者接受冠状动脉支架。55 II型糖尿病患者DES-treated分层接收DA (n= 34)和TA (n= 21)。研究了血小板聚集与二磷酸腺苷(ADP)刺激,然后,抗血小板的力量相比,使用透光率之间aggregometry组。结果表明,助教比民主更有效。这些发现表明,TA可能更有效预防血栓性并发症在2型糖尿病患者(DES植入后21]。相似的结论,无论糖尿病,源自Tamhane荟萃分析,分析了10个相关(n= 2809例)比较TA和标准DA:抗血小板治疗与西洛地唑与血管造影显著减少再狭窄(22]。另一个荟萃分析,其中包括1457 post-PCI病人,不仅研究了血管造影再狭窄率,而且主要不良心血管的频率和/或脑血管事件(MACE / MACCE),支架血栓形成和出血TA与哒,在平均随访时间6 - 9个月。Coprimary端点不仅血管造影再狭窄,但也主要不良心血管和/或脑血管事件(MACE / MACCE),支架血栓形成和出血TA与哒。这个仔细的分析表明,西洛地唑是有效地降低血管造影再狭窄,没有任何重大的益处锏/ MACCE率(23]。CILTON-T试验(960 DES-treated病人登记和随机接受DA或助教)显示了更令人失望的结果:尽管血小板反应性的减少更大的西洛地唑传统DA疗法,助教没有显示优势减少心脏死亡,非致命性心肌梗死、缺血性中风,靶病变血管再生(24]。然而,TA似乎有益的临床效果在一个高风险人口(急性st段抬高心肌梗死患者肝素)接受PCI)。4203 STEMI治疗进行回顾性分析。他们收到达(n= 2569)或助教(n= 1634)。锏8个月后显著降低集团的TA (25]。

值得注意的是,其他研究测试的有效性和安全西洛地唑代替氯吡格雷与阿司匹林(我们使用的药物组合在我们的病人)。在280名病人的一项研究显示,与阿司匹林联合治疗和西洛地唑预防支架血栓形成(只有1个月的阿司匹林后,西洛地唑和氯吡格雷联合治疗)相当或优于阿司匹林和氯吡格雷在糖尿病患者接受DES植入26]。晚期支架血栓形成的风险,尤其在这个复杂的人口高基线风险没有增加。在一个更大的人口(689例),另一个团队也得到了相同的结果尽管患者都接受百时美施贵宝(27]。最近,一个大型的、随机1315年韩国研究DES-treated病人证明了西洛地唑预防支架血栓形成的疗效。在最初的六个月PCI后,病人被随机分为助教或DA(阿司匹林+氯吡格雷);第一期之后,所有的病人被随机分配与阿斯匹林和西洛地唑或DA DA与阿司匹林和氯吡格雷(28]。结果令人鼓舞的西洛地唑在TA(协会)和DA(替代)预防支架血栓形成。

作为我们的战略导致了成功困难病人的长期结果,我们推测,西洛地唑可能构成一个可接受的替代治疗当thienopyridines绝对禁忌,比如在骨髓毒性的情况下。进一步大规模、随机试验,然而,需要充分阐明这个话题。

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