SOX2的效用和AGR2生物标志物的早期预测三苯氧胺耐药性雌激素受体阳性乳腺癌患者

文摘

背景。尽管不可否认的好处它莫西芬治疗雌激素受体阳性乳腺癌患者中,大约有三分之一的患者不响应它莫西芬或产生耐药性。因此,这是一个关键的一步来识别小说,可靠,而且很容易被生物标记显示出对这种药物的耐药性。客观的。这项工作的目的是探讨SOX2和AGR2生物标志物表达雌激素受体阳性乳腺癌患者的肿瘤组织结合的评价这些患者血清水平AGR2为了验证这些生物标志物三苯氧胺耐药性的早期预测因素。方法。本研究于224年进行雌激素受体阳性乳腺癌患者。所有的病人主要是受血清AGR2水准ELISA和乳腺癌组织应用SOX2和AGR2。经过5年的随访,患者分为3组:第1组是三苯氧胺敏感和组2和3是他莫昔芬耐药。时间它莫西芬治疗的失败被认为是它莫西芬治疗的时间从一开始发现乳腺癌复发或转移的时间(几个月)。结果。SOX2 AGR2生物标志物的表达和血清AGR2水平显著高于组2和3组1相比,而Her2 neu表达式之间的关系和Ki67指数三种不同组在统计学上不重要的。低SOX2和AGR2表达和低AGR2研究病人的血清组2和3是它莫西芬治疗失效到达时间较长的显著相关。根据中华民国曲线,结合使用标记有效性研究的敏感性为100%,特异性为96%,PPV 96%,净现值100% ( ;AUC: 0.984)。结论。综合使用SOX2和AGR2与血清生物标志物AGR2化验持有一个有前途的未来希望作为预测标记三苯氧胺耐药性的早期检测雌激素受体阳性乳腺癌患者。

1。介绍

雌激素受体(ER)阳性乳腺癌亚型占所有的70%与他莫昔芬乳腺癌和管理。它是一种药物,竞争性抑制雌激素的受体的结合(1,2]。

然而,超过50%的先进激素依赖性乳腺癌是本质上抵抗它莫西芬。除此之外,近40%收购阻力在治疗或可能发展5年他莫昔芬治疗后复发15年(3]。因此,识别早期它莫西芬的阻力因素有利于提高雌激素受体阳性乳腺癌患者的预后和治疗的效果(4]。

Sry-related高机动盒2 (SOX2)是一个关键的转录因子有珍贵的角色在不同的发展阶段胚胎生命和保护未分化的胚胎干细胞(ESCs) [5]。Sox2表达和临床的关系攻击不同的肿瘤类型,包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌,观察了几项研究[6,7]。

SOX2与癌细胞对化疗耐药性有关,放射治疗和靶向治疗不同类型的人类癌症(8]。这可能归因于其维持癌症干细胞的增殖能力(二者)被定义为一个族群内的肿瘤细胞具有干细胞的特性,持续治疗和启动肿瘤恶化9,10]。

人类前gradient-2 (AGR2)内质网驻留蛋白,属于蛋白二硫化物异构酶(PDI)基因家族11]。高AGR2蛋白质含量在血清和/或血浆样品中检测到肺的12)、前列腺癌(13),和卵巢14)癌症患者与健康对照组相比表明AGR2癌症血清生物标志物是一种很有前途的。

几项研究已经证明AGR2在许多细胞活动的重要功能,如细胞分化、增殖,转换,转移,化疗抵抗(15,16]。AGR2表达式被认为与传播在乳腺癌和报告和不良预后标志物前列腺癌(17,18]。

尽管他莫昔芬治疗后AGR2作用方式需要更多的澄清,Hrstka et al。11)建议AGR2可能显著影响激素依赖性乳癌的开发和发展以及应对antihormonal治疗。

Sox2和AGR2表达与乳腺癌之间的关系已被广泛研究。然而,报告结果和服用它莫西芬这些标记在乳腺癌的预后意义仍然是矛盾的(19,20.]。

本研究的目的是探索SOX2和AGR2生物标志物表达雌激素受体阳性乳腺癌患者的肿瘤组织结合评价这些患者的血清AGR2水平为了验证这些生物标志物三苯氧胺耐药性的早期预测因素。

2。患者和方法

2.1。病人的选择

这是一个从2011年1月至2015年1月进行的前瞻性研究。在这项研究中,招收的260名女性是26患者死亡,和10个病人失访。最终,224名患者被包含在5年的随访。他们承认坦塔大学医院的肿瘤科乳腺癌的管理。组织病理学确认乳腺癌的诊断后,进一步对ER免疫染色,公关,Her2 neu, ki67完成。所有连续的雌激素受体阳性患者免疫染色被选在这项研究中,所有收到辅助他莫昔芬治疗。

血液样本血清AGR2 ELISA测试获得选中的雌激素受体阳性患者。此外,诊断乳腺癌石蜡块相同的选择病人受到SOX2和AGR2疣状。所选的随访5年。

在后续,那些发达在辅助它莫西芬发现复发或转移。失效到达时间它莫西芬治疗被认为是它莫西芬治疗的时间从头发现乳腺癌复发或转移的时间(几个月)。随访的病人死去的或丢失从这项研究被丢弃。

本研究经伦理委员会批准的医学院,坦塔大学。所有包括患者提供一份书面的知情同意使用他们的生物标本为研究目的。

在随访,患者分为三组,一组tamoxifen-sensitive(组1)和2 tamoxifen-resistant组(组2和3)。

2.1.1。组1

这一组包括124雌激素受体阳性的乳腺癌患者接受乳房切除术或乳房保守手术后及时诊断乳腺癌。那些选择患者进行适当的辅助治疗(化疗和/或乳腺癌放射治疗)。所有开始辅助他莫昔芬治疗,手术后不久20毫克/天。这些病人没有出现任何乳腺癌复发或转移在5年的随访。根据这种临床模式,这些乳腺癌病例视为tamoxifen-sensitive病例。

2.1.2。组2

这组由48个雌激素受体阳性患者未能应对主要它莫西芬治疗。这些选中的病人被诊断为雌激素受体阳性乳腺癌主要核心活检组织学检查和治疗最初与他莫昔芬治疗和没有最初的手术因为肿瘤局部晚期,和一些先进的年龄或重大医学并存病(慢性心脏或肺部疾病)。从病人随访,其中一些肿瘤继续进步甚至在它莫西芬治疗在临床及影像上肿瘤大小(增加)。他们被认为是德novo-resistant肿瘤。如果肿瘤对他莫昔芬治疗从一开始至少一年(减少或在临床及影像上肿瘤大小无变化)然后再增加大小之后,这些被认为是acquired-resistant肿瘤。这两种类型的癌症被认为是明确tamoxifen-resistant乳腺癌。

2.1.3。组3

这组由52个雌激素受体阳性患者接受乳房切除术或乳房保守手术治疗后不久就被诊断出患有乳腺癌,紧随其后的是辅助化疗或放疗的乳腺癌和辅助它莫西芬每天20毫克。后续,这组患者5年内患上乳腺癌复发或转移的主要治疗方法。这些最初的肿瘤可能是他莫昔芬耐药(新创阻力)或手术前最初它莫西芬敏感,但残留或播散性乳腺癌细胞后发展成为tamoxifen-resistant表型它莫西芬治疗期间(获得性耐药)。

2.2。免疫组织化学染色

石蜡块选择病人(乳房/宽局部切除活检石蜡块组1和3和核心活检石蜡块组2)受到SOX2和AGR2免疫组织化学染色在坦塔病理部门。这是4日执行μ米厚刚割下的组织部分。部分在二甲苯和水化deparaffinized PBS通过分级乙醇系列。内源性过氧化物酶活性在3%过氧化氢淬火PBS 15分钟。抗原检索了94年在柠檬酸缓冲液pH值6°C 20分钟。部分与SOX2-specific孵化兔单克隆抗体(1:50,SOX2 D6D9克隆,细胞信号技术,丹弗斯,MA) 60分钟在室温和AGR2兔多克隆抗体(1:250 HPA007912, Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)一夜之间在4°C。使用streptavidin-biotin过氧化物酶检测系统根据制造商的指示(Vectastain Ellite ABC工具包,向量实验室,伯林盖姆,CA,美国)。胃和小肠的组织部分担任外部积极控制SOX2 AGR2,分别。

2.3。解释和染色的得分

评价SOX2和AGR2疣是由两个单独病理学家。核SOX2表达式和细胞质AGR2表达式semi-quantified使用快速得分(21),组成的一种四级评分系统%的上皮细胞染色阳性SOX2和AGR2蛋白质(1% - -10% = 1,11% - -30% = 2,= 3,31% - -50%和> 50% = 4)结合的分数染色强度(0 =没有染色,1 =弱染色,2 =温和的染色,和3 =强大的染色)。总得分是由阳性细胞比例的分数乘以染色强度类别实现最后一个最高分值12 /样品。分数< 5代表低(1)和分数≥5代表高(2)染色SOX2和AGR2表达式。

2.4。测量血清AGR2的酶联免疫吸附试验(ELISA)

看来,血液生物标志物的检测是一种简单快速的方法,微创技术,方便在实践中对早期筛查三苯氧胺耐药性乳腺癌患者(16]。此外,根据韦恩et al。22),结合使用AGR2 ELISA水准和免疫组织化学增加使用这个标记的有效性。

血清样本准备通过收集空无菌试管中的血液离开在室温下30分钟直到离心凝块。样本离心10分钟在4000 rpm,那么上层清液立即被转移到新管和分析或储存在−20°C到ELISA测定。

血清水平的AGR2测量通过夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)。这是按照制造商的说明进行的酶联免疫试剂盒(研发系统,明尼阿波利斯,美国)。单克隆抗体特定AGR2已经预镀到微型板块和孵化与血清样本。第一次洗涤后,一个酶联多克隆抗体特定AGR2被添加到井“三明治”AGR2固定在板上。第二次洗后,底物的解决方案是补充道。es反应被终止的硫酸溶液。颜色的强度直接与浓度成正比的AGR2血清样本。颜色反应测定spectrophotometrically波长450纳米。

2.5。统计分析

数据分析使用IBM SPSS软件包版本20.0(纽约阿蒙克:IBM公司)。Kolmogorov-Smirnov测试是用来验证的常态分布的变量。对比组为分类变量评估使用卡方检验(费舍尔或蒙特卡罗)。Mann-Whitney测试是用来比较两组之间没有正态分布定量变量,而方差分析被用于比较两个以上的团体和紧随其后的是事后测试(图基)成对比较。克鲁斯卡尔-沃利斯检验是用来比较不同群体不是正态分布定量变量。使用kaplan meier存活曲线。敏感性,特异性,接受者操作特征(ROC)曲线下的面积,阳性预测值(PPV)以及阴性预测值(NPV)进行了分析。切断是选择根据Youden指数。显著差异被认为是 。

3所示。结果

的二特征三个研究小组在表1。研究群体的平均年龄是48岁的63.5,和64年第1组,2和3,分别。大多数组织病理学类型在所有研究组织浸润导管癌。关于肿瘤大小(T)阶段,T1是最常见的组1和3(分别为62.9%和61.5%);然而;T4为组2最常见(60.4%)。节舞台,N0是最常见的组1和3(分别为75%和67.3%);然而,N1是最常见的2组(56.3%)。为研究案例中,最常见的肿瘤是二年级年级所有研究群体。Lympho-vascular入侵并没有发现在大多数研究肿瘤组1(60.5%),它被认为主要是在肿瘤组2和3(分别为79.2%和51.9%)。 Most patients of the three studied groups were postmenopausal. The median time for tamoxifen therapy failure was 16 and 23 months for groups 2 and 3, respectively. For group 2, de novo resistance to tamoxifen therapy was detected in 31.3% of included patients; meanwhile; acquired resistance was noticed in 68.8% of included patients. All patients in group 3 showed acquired tamoxifen therapy resistance (100%), and the presentation of this therapy failure was in the form of distant metastases (21.2%) or tumor recurrence (78.8%).

所有这些发现都三个研究小组之间的统计学意义(值< 0.05)除了组织病理学类型(值:0.243)。

SOX2表达主要是积极的积极性较低(66.1%),组1,主要与高积极组织2和3(分别为89.6%和92.3%)。此外,AGR2表达主要是积极的积极性较低(68.5%),组1,主要与高积极组织2和3(分别为89.6%和88.5%)。AGR2的血清水平显著高于组2和3(均值±SD 141±55.2和156.8±44.7,分别)比组1(平均±标准差12±9.1)(数据1和2)。Her2 neu表达式显示只有积极在29.8%,36.4%,和40.4%的组1、2和3分别。另一方面,中位数在组1 Ki67增殖指数15%,13%在2组,3组16.5%。研究之间的关系标记SOX2、AGR2和血清AGR2水平显著的3种不同的组,而Her2 neu表达式之间的关系和Ki67指数三种不同组在统计学上不重要的如表中所示2。

低SOX2和AGR2表达和低AGR2研究病人的血清组2和3是它莫西芬治疗失效到达时间较长的显著相关。这个关系是统计学意义(数据3和4)。

研究了标记的有效性对于乳腺癌患者之间的歧视和抗雌激素见表3和图5。根据中华民国曲线,SOX2表达式的有效性与敏感性为100%,特异性为91%,PPV 93.2%,净现值100% ( ;AUC: 0.970)。AGR2表达有效性的敏感性为31.45%,特异性为100%,PPV 100%,净现值54.1% ( ;AUC: 0.657)。为AGR2血清ELISA效度水平的敏感性为56.45%,特异性为96%,PPV 94%,净现值64% ( ;AUC: 0.979)。研究的结合使用标记有效性的敏感性为100%,特异性为96%,PPV 96%,净现值100% ( ;AUC: 0.984)。

4所示。讨论

尽管不可否认的好处它莫西芬治疗雌激素受体阳性乳腺癌患者中,大约有三分之一的患者不响应它莫西芬或产生耐药性,构成一个严重的临床问题。因此,这是一个关键的一步来识别小说,可靠和容易检测生物标记物显示出对这种药物的耐药性(1,3]。

本研究的目的为探讨SOX2和AGR2生物标志物表达雌激素受体阳性乳腺癌患者的肿瘤组织结合血清AGR2估计水平的患者为了验证这些生物标记物早期预测的三苯氧胺耐药性。

当前的研究显示年龄之间重要的关系,肿瘤大小(T)节点状态(N),肿瘤分级,lymphovascular入侵,和它莫西芬治疗失败时间的三个研究小组。三个研究小组的大多数患者绝经后。它莫西芬治疗失败的平均时间是16 - 23个月组2和3,分别。与此同时,组织病理学类型在统计学上不重要的。

是很重要的考虑,我们群组2只仅限于核心活检作为初始肿瘤手术,因为他们没有局部晚期,一些先进的年龄或重大医学并存病(慢性心脏或肺部疾病)。然而,这组的标记研究结果是接近的结果组3 (tamoxifen-resistant组)。

关于SOX2表达式,这是非常积极的在组2和3(分别为89.6%和92.3%)多组1 (66.1%)。这一发现是同意Piva et al。9)谁说tamoxifen-resistant细胞富含癌症干细胞和表达高水平的Sox2(干细胞标记),而乳腺癌细胞的反应。除了Sox2不仅仅是涉及tumourigenesis但也参与抵抗治疗的发展。干细胞的频率的增加和入侵的能力,显示一个潜在的机制来抵抗内分泌治疗的发展。

菲利普斯et al。23和伍德沃德等。24)报道,相关性增加的癌症干细胞的比例在三苯氧胺治疗是有趣的上下文中的三苯氧胺耐药性乳腺癌患者的发展。此外,摄影记者et al。25]发现Sox2过度激活Wnt信号通路其次是增加乳腺癌干细胞/祖细胞的比例。换句话说,高袜2水平允许细胞抵抗它莫西芬的生长抑制作用。之前的发现,存在高Sox2水平endocrine-resistant乳腺癌,表明Sox2代表三苯氧胺耐药性发展的预后因素。此外,Wnt信号在这些患者可能是一个有吸引力的治疗目标。

Piva et al。9)也报道说,沉默SOX2基因的干细胞/祖细胞的大小减少人口和恢复对三苯氧胺的敏感性。

关于AGR2表达式,这是非常积极的在组2和3(分别为89.6%和88.5%)多组1 (68.5%)。此外,AGR2明显升高的血清组2和3 (±SD 141±55.2和156.8±44.7,分别)多组1(平均数±标准差12±9.1)。这个结果是按照Innes et al。26),Hrstka et al。27],Hrstka et al。11)报道,乳腺癌患者低AGR2表达更迅速回应主要它莫西芬治疗相比,肿瘤AGR2高表达。

另一方面,Hrstka et al。11)患者群没有显示统计关联AGR2免疫组织化学表达和应对它莫西芬治疗。这可能是由于免疫组织化学染色的半定量的特征和相似水平的AGR2内一半以上的样品时和estrogen-resistant组。除此之外,他们有限的研究只包括绝经后的病人。

尽管ER表达本身是反应的主要预测内分泌治疗,ER之间的串扰和其他信号通路参与调节细胞生长、生存,压力,和细胞因子水平一直抵制内分泌制剂中描述的机械化。此外,一些报告显示,AGR2参与之间的串扰ER和表皮生长因子受体PI3K / AKT (28,29日)导致内分泌阻力。

Her2 neu表达和Ki67指数在统计学上不重要的研究在3组。Elzawahry et al。30.)和Joensuu et al。31日]报道相互矛盾的结果,Her2 neu和Ki67明显在tamoxifen-resistant乳腺癌病例。这个矛盾可以解释为限制只包含绝经后患者,复发性乳腺癌患者只有三苯氧胺耐药性情况。

SOX2和AGR2表达和低血清AGR2水平较低组研究病人的2和3是它莫西芬治疗失效到达时间较长的显著相关。这个关系在统计学上意义重大。这些数据支持的结果Hrstka et al。11),Piva et al。9],Garczyk et al。16]。

根据中华民国曲线、SOX2 AGR2表达式,和血清AGR2水平的敏感性分别为100%,31.45%,和56.45%,分别和特异性为91%,100%,和96%,分别 )。然而,合并后的整合研究标记增加有效性为了提高三苯氧胺耐药性的早期检测的敏感性为100%,特异性为96% ( )。

小说预测生物标志物的鉴定是必不可少的一个最优算法,在雌激素受体阳性乳腺癌患者辅助激素治疗。我们的数据表明,减少表达SOX2和AGR2血清水平较低的血清AGR2明显相关的乳腺癌患者反应,从tamoxifen-based疗法中获益。另一方面,高血清SOX2和AGR2表达高水平的血清AGR2可能预测乳腺癌患者的一个子集,不太可能显示足够的肿瘤生长控制或他莫昔芬治疗后复发。此外,我们的研究结果清楚地表明潜在的可用性血清AGR2作为无创性早期诊断的生物标志物使用ELISA三苯氧胺耐药性的。

5。结论

综合使用SOX2 AGR2与血清生物标志物AGR2化验持有一个有前途的未来希望作为预测标记三苯氧胺耐药性的早期检测雌激素受体阳性乳腺癌患者。然而,需要更大的前瞻性研究来验证这个面板的临床效用。

数据可用性

超链接提供了公开存档数据集生成或在研究分析。帮助和模板中包含的手稿。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有的包括作者的贡献同样准备,写作,和监督的手稿和批准最终版本。

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