预后价值的KRAS基因突变结直肠的腹膜转移腺癌患者的生存

文摘

客观的。这项研究的主要目的是确定的影响的存在在KRAS基因突变结直肠癌(CRC)患者的生存期和腹膜转移(PM)。材料和方法。一个回顾性队列研究。患者诊断为CRC同步或metachronous点2006年1月至2019年12月被列入其中。数据组织病理学、临床和治疗因素收集。每个变量对生存的影响的评估是Cox回归。结果。共有149名患者(包括64名妇女(43%)和85名男性(57%);平均年龄63岁)。在36个月的长期存活率是24%(中位数,21个月)。KRAS突变检测75例(50.3%)。kaplan meier分析估计,生存的可能性高于野生型KRAS肿瘤患者(35%)比mutated-type喀斯特(14%)(分别为中位数:28日和15) )。在类别的腹膜癌指数(PCI)是机密,在36个月的生存依赖于喀斯特的地位。在野生型KRAS肿瘤生存与PCI - 10 71%和PCI 11日至20日为26%,而在变异喀斯特肿瘤,生存是分别为41%和4%,( )。在多元回归分析中,KRAS突变被发现一个独立的预后价值(人力资源:2.144;95%置信区间:1.342—-3.424)。结论。KRAS基因的突变状态已经证明了一个强大的协会与CRC患者生存和预后实用点。

1。介绍

腹膜转移(PM)在10%的患者诊断结直肠癌(CRC) (1]。诊断可以在随访期间,主要的肿瘤切除后(metachronous转移)(4.2%的患者)或同时作为主要的肿瘤(同步转移)(4.8%的患者)2]。腹膜转移的唯一焦点在2 - 5%的crc (3],尽管点存在于传播结肠癌病例的30%,5%的患者传播直肠癌(1,2]。

传统上,点的存在在CRC患者被认为是一个终端,无法治愈的情况下,只敏感症状治疗或姑息化疗。十年前,中位数生存,可以预期在这些患者中12个月时全身化疗是管理和6个月没有它4]。近年来,已经有很大的改善患者的预后转移CRC后引入现代化疗方案基于5 -氟尿嘧啶+顺铂/伊立替康(5,6]。但是,患者的生存点仍然低于脑转移患者,没有腹膜参与(7]。

近年来,cytoreductive手术结合超热状况腹腔内化疗(CRS / HIPEC)已成为普遍的治疗患者的点。5年存活率超过40%取得了8]。然而,这是一个复杂的过程,具有高发病率(16 - 64%)和死亡率(8%),和适当的病人选择下午仍不清楚。

预测因素的识别,与化疗反应有关,和预后因素,这是与操作系统有关,对于选择和规划是至关重要的癌症患者的治疗。这已经被广泛地研究了CRC患者肝或肺部转移。然而,令人吃惊的是很少有研究调查患者的预后因素点(9,10]。

KRAS突变的癌基因被发现在30 - 40%的患者结直肠肝转移与复发相关和可怜的总生存期(11]。他们现在被认为是一个有价值的这种类型的患者的预后因素。我们假设KRAS突变,直接测量的肿瘤生物学,可能是一个强有力的预测结果也与点CRC患者围手术期处理现代化疗。

2。材料和方法

2.1。回顾性队列研究

患者诊断为CRC点2006年1月至2019年12月被包括在内。的患者选择在该领域的计算机文件收集的数据单元,在前瞻性了这些年。伦理委员会批准的这项研究是普林西比德阿斯图里亚斯的教学医院。这项研究的主要目的是确定的影响上的KRAS基因的突变点CRC患者的生存。

2.2。包含和排除标准

入选标准如下:年龄在18岁到75岁,主要肿瘤组织病理学的腺癌,存在点检测在手术或放射技术(MRI或CT扫描HIPEC协议(静脉注射对比在肠道阶段和管理合并施打20毫升水溶性口服对比(泛影葡胺®)在200毫升的水稀释)。这两种情况下的同步转移,主要肿瘤的同时,和metachronous转移的情况下,在随访中发现,包括在内。排除标准如下:ECOG(东部合作肿瘤组)功能状态大于2,由于术后并发症患者死亡,超过80岁,另一个器官的肿瘤和同步。

点的诊断是由手术期间取得的活检组织病理学检查。不进行手术的情况下,基于CT和MRI的诊断结果。腹膜疾病评估的范围和程度,以及PCI(腹膜癌指数)是计算出每个病人12]。一旦诊断,病人都是由多学科评估委员会。

水平的癌胚抗原(CEA)和CA胜负和生化参数测定在诊断时。胸、腹部和盆腔CT扫描进行分期的远处转移。直肠肿瘤在MRI和endorectal超声波后举行。KRAS突变状态(密码子12和13)评估使用的活检肿瘤样本,当发现转移的存在,分析原发性肿瘤或随访中,结果被分为两组:野生型KRAS (WT-KRAS)和变异喀斯特(MT-KRAS)。喀斯特状态评估时,转移的诊断。

2.3。治疗

手术切除肿瘤的主要是表示,作为第一个措施,以防肿瘤产生的症状(梗阻、穿孔或出血)。同时,转移到其它器官被评估。手术后,基于顺铂化疗与项目管理/伊立替康/ 5 -氟尿嘧啶(FOLFOX /有效率)。如果患者的功能状态很好,没有主要的并发症,贝伐单抗或表皮生长因子抗体(anti-EGFR)(西妥昔单抗和帕尼单抗)补充说,根据KRAS突变状态。6个周期计划,肿瘤反应是评估CT和/或MRI的周期。腹膜疾病反应是量化。的PCI不到10和缺乏其他器官转移,CRS / HIPEC手术。在接受化疗,化疗新线路的预定或面向姑息对症治疗是根据患者的功能状态。

的主要肿瘤患者没有产生症状,与已知的和现在的腹膜疾病,化疗原定与前面的组。在其完成,反应和遥远的疾病程度进行了评估。如果肿瘤反应是有利的,没有在其他器官转移,患者的功能状态允许,CRS / HIPEC计划。否则,化疗或缓和措施症状持续,取决于每个病人。在这些情况下,手术是一个测量和症状是留给案例开发的并发症。

2.4。统计分析

的结果变量与人口相关数据、分析数据、位置、程度的转移性疾病、组织病理学、治疗,收集和演化。在这项研究中,PCI是分为三类:PCI - 10、11日至20日,> 20。变量是在Microsoft Excel电子表格收集的2019 (v.19)。是由SPSS统计分析程序(23节)(IBM,阿蒙克,纽约,美国)。本研究第一次描述了CRC患者群的生存时间。后续被定义为诊断之间的时间点和死亡,或最后一次医疗预约。诊断后存活3年和生存中值估计(95% CI)每个变量包含在本研究使用kaplan meier估计量。在所有患者死亡,死亡是由于儿童权利公约,所以总生存期(OS)是等价的,在这个系列中,癌症相关的生存。

接下来,本研究关注KRAS突变状态之间的关系和患者生存。病人和肿瘤的分布特点KRAS突变组之间相比,使用x²测试。最后,KRAS突变对生存的影响调整的这些特征是评估使用Cox比例风险回归。被认为是统计上的显著差异。

3所示。结果

3.1。病人和特点

共有149名患者被包括在这项研究中,85(57%)的男性和64名女性(43%)。的平均年龄是63±10年(范围:32 - 80)。临床病理的特点如表所示1。这些病人,46(30.9%)与5 -氟尿嘧啶治疗方案和103年(69.1%)有贝伐单抗或anti-EGFR代理根据KRAS突变状态。CRS /执行HIPEC 36例(24%)。五个病人(3.3%)没有手术由于传播疾病和缺乏症状的主要肿瘤。手术治疗了144例:130年主要的肿瘤切除(87.2%)和缓和nonresection过程在14个(9.5%)。


	例(%)(总= 149)	累计存活36个月(%)	中位数	价值	人力资源	95%可信区间

性
男人	85例(57%)	24	22	0.72	1
女性	64例(43%)	24	20.	0.72	1.07	0.73 - -1.56

年龄(年)
< 50	17 (11.4%)	41	27	0.14	1
50 - 69	80例(53.7%)	26	23		1.76	0.88 - -3.52
> 70	52 (34.9%)	16	16		1.29	0.66 - -2.54

位置
右结肠	64例(43%)	15	17	0.21	1
左结肠	64例(43%)	32	25		0.86	0.49 - -1.51
直肠	21 (14%)	19	24		0.69	0.46 - -1.05

ECOG指数
0	34 (22.8%)	47	36	< 0.001	1	1.47 - -4.19
1 - 2	115例(77.2%)	17	17	< 0.001	2.49

T台
T3	68例(45.6%)	26	24	0.42	1
T4	81例(54.6%)	23	19	0.42	1.16	0.79 - -1.7

N阶段
N0	27 (18%)	51	NR	< 0.001	1	1.55 - -5.19
N1-2	122例(81%)	18	21	< 0.001	2.84

诊断时间
同步	77例(51.7%)	14	18	0.03	1
Metachronic	72例(48.3%)	26	26	0.03	0.65	0.44 - -0.96

网站的转移
腹膜只	61例(40.9%)	33	25	0.01	1
腹膜+肝	51 (34.2%)	27	21		2.08	1.26 - -3.41
腹膜+肺	8 (5.4%)	12	15		2	0.89 - -4.5
多个	29 (19.5%)	6	13		1.27	0.8 - -2.01

等级分化
好温和	111例(74.5%)	30.	25	< 0.001	1
可怜的	38 (25.5%)	6	12	< 0.001	2.36	1.56 - -3.57

组织学类型
古典腺癌	105例(70.5%)	31日	27	< 0.001	1
粘液性	44 (29.5%)	9	12	< 0.001	2.54	1.7 - -3.8

喀斯特状态
WT-KRAS	74例(49.7%)	35	28	< 0.001	1	1.48 - -3.2
MT-KRAS	75例(50.3%)	14	15	< 0.001	2.18

腹膜癌指数
1 - 10	46 (30.9%)	56	NR	< 0.001	1
11日至20日(一)	63例(42.3%)	10	22		7.43	4.16 - -13.24
> 20 (b)	40 (28.8%)	0	13		2.59	1.53 - -4.36

化疗治疗
5-FU-based程序加贝伐单抗、西妥昔单抗	103例(69.1%)	52	NR	< 0.001	1
5-FU-based项目	46 (30.9%)	9	14	< 0.001	2.86	1.92 - -4.24

原发性肿瘤切除术
是的	130例(87.2%)	27	22	< 0.001	1
没有	19 (12.8%)	0	15	< 0.001	2.29	1.34 - -3.90

HIPEC
是的	36 (75.8%)	64年	60	< 0.001	1
没有	113例(24.2%)	11	15	< 0.001	5.45	2.98 - -10.04

用来计算生存率较值。人力资源:风险比;95%置信区间:95%置信区间;NR:没有达到。风险比比较PCI: PCI 11日至20日对PCI - 10;(b) PCI > 20与PCI 11日至20日。

原发性肿瘤位于直肠在21例(14%)患者中,64(43%)在左结肠,64(43%)在正确的结肠。MT-KRAS在场的75名患者(50.3%)。34(22.8%)情况下,ECOG指数为0。PCI分数在1到10之间46例(30.9%),63年11至20(42.3%),高于20 40 (28.8%)。粘液组织病理学类型在44例(29.5%)肿瘤诊断的。在77名患者(51.7%),下午是同步的主要肿瘤。在61名患者(40.9%),点是唯一的焦点转移性疾病。

3.2。长期生存

kaplan meier估计OS的36和60个月后诊断分别为24%和17%,分别(中位数:21个月;第16 - 25 95% CI:)。单变量生存分析的结果如表所示1。生存在36个月的可能性更高WT-KRAS肿瘤患者(35% vs . 14%; )(图1),ECOG 0例(47% vs . 17%; ),N0患者(51% vs . 18%; ),肿瘤患者的典型腺癌组织学(31%比9%; )。PCI患者1 - 10显示生存的可能性在36个月(56%),在PCI患者超过发现11日至20日(16%)和发现患者PCI > 20 (nil) ( )。同时,生存的可能性更高在病人HIPEC (64% vs . 11%; )在患者接受研究者用+贝伐单抗、西妥昔单抗化疗方案(52%比9%; )。

在单变量分析(表中1),患者死亡的风险明显高于ECOG 1 - 2指数(风险比(人力资源),2.49),N1-2肿瘤(人力资源、2.84),粘液性的肿瘤组织学类型(人力资源、2.54),低品位的区别(人力资源、2.36),MT-KRAS肿瘤(人力资源、2.18),和高PCI (HR, 7.43)。风险显著降低患者metachronous点(HR, 0.65)。

3.3。变化的生存结果观察根据喀斯特的地位

我们观察到,在PCI的三类分类,生存的可能性根据KRAS基因状态是不同的。PCI - 10组,生存在36个月WT-KRAS肿瘤患者71%和41% MT-KRAS肿瘤患者( )(图2)。生存患者PCI - 20日,26%患者WT-KRAS肿瘤患者和4% MT-KRAS肿瘤( )(图3)。PCI患者> 20,生存在36个月零,但在28个月,生存在MT-KRAS WT-KRAS组分别为8%和0 ( )(图4)。组的患者36 CRS / HIPEC,我们没有发现差异WT-KRAS和MT-KRAS患者之间生存在36个月( )。

KRAS突变频率分析对于临床和组织病理学因素(表2)。的存在MT-KRAS更频繁的在N阳性肿瘤(54.1%)( ),肿瘤分化等级较差(65.8%)( ),和粘液性肿瘤(73.8%)(p< 0.001)。


	WT-KRAS (n= 74)	MT-KRAS (n= 75)	价值

性
男人(n= 85)	43 (50.6%)	42 (49.4%)	0.46
女性(n= 64)	31 (48.4%)	33 (51.6%)	0.46

年龄
< 50 (n= 17)	9 (53%)	8 (47%)	0.62
50 - 69 (n= 80)	42 (52.5%)	38 (47.5%)
> 69 (n= 52)	23 (44.2%)	29 (55.8%)

位置
右结肠(n= 64)	28 (43.7%)	36 (56.3%)	0.32
左结肠(n= 64)	33 (51.5%)	31 (48.5%)
直肠(n= 21)	13 (61.9%)	8 (38.1%)

ECOG指数
0 (n= 34)	20 (58.8%)	14 (41.2%)	0.15
1 - 2 (n= 115)	54 (46.9%)	61例(53.1%)	0.15

T台
T3 (n= 68)	33 (48.5%)	35 (51.5%)	0.46
T4 (n= 81)	41 (50.6%)	40 (49.4%)	0.46

N阶段
N0 (n= 27)	18 (66.6%)	9 (33.4%)	0.04
N1-2 (n= 122)	56 (45.9%)	66例(54.1%)	0.04

诊断时间
同步(n= 77)	36 (46.7%)	41 (53.3%)	0.28
Metachronic (n= 72)	38 (52.8%)	34 (47.2%)	0.28

网站的转移
腹膜(n= 61)	36 (59%)	25 (41%)	0.08
腹膜+肝(n= 51)	26 (51%)	25 (49%)
腹膜+肺(n= 8)	3 (37.5%)	5 (62.5%)
多个(n= 29)	9 (31%)	20 (69%)

等级分化
到中度(n= 111)	61例(55%)	50 (45%)	0.02
可怜的(n= 38)	13 (34.2%)	25 (65.8%)	0.02

组织学类型
典型的腺癌(n= 105)	61例(58%)	43 (42%)	< 0.001
粘液性(n= 44)	12 ((27.7%)	32 (73.8%)	< 0.001

腹膜癌指数
1 - 10 (n= 46)	23 (50%)	23 (50%)	0.15
11日至20日(n= 63)	36 (57.1%)	27 (42.9%)
> 20 (n= 40)	15 (37.5%)	25 (62.5%)

原发性肿瘤切除术
是的(n= 130)	69例(53%)	61例(47%)	0.02
没有(n= 19)	5 (26.3%)	14 (73.7%)	0.02

化疗治疗
5-FU-based程序加贝伐单抗、西妥昔单抗(n= 103)	57 (55%)	46 (45%)	0.51
5-FU-based程序(n= 46)	17 (37%)	29 (63%)	0.51

HIPEC
没有(n= 113)	50 (44.2%)	63例(55.8%)	0.01
是的(n= 36)	24 (66.6%)	12 (33.4%)	0.01

一个χ2测试是用于计算值。

在多元回归分析(表中3),显示一个独立的预后因素价值KRAS突变,N+肿瘤,肿瘤分化等级,ECOG 1 - 2指数和PCI。


	价值	人力资源	95%可信区间
	价值	人力资源	劣质	优越的

MT-KRAS	0.001	2.144	1.342	3.424
N积极	0.033	2.382	1.071	5.296
ECOG 1 - 2	0.006	2.469	1.289	4.732
一种总线标准	0.000
PCI 11日至20日对PCI - 10	0.000	6.218	3.172	12.188
PCI > 20与PCI 11日至20日	0.004	2.409	1.319	4.400
可怜的等级分化	0.003	2.426	1.354	4.347
粘液性类型	0.106	1.476	0.902	2.368

人力资源:风险比;95%置信区间:95%置信区间。

4所示。讨论

CRC患者的生存点仍然贫困,尽管新的化疗和治疗方案。14个随机试验的荟萃分析包括10553例转移性CRC, 1374(13%)人有腹膜转移,报道称,仅在腹膜转移患者有较短的存活率比单个nonperitoneal网站当处理系统性治疗(分别为平均OS 16.3个月和20个月)( )。超过一个站点的转移,患者生存情况如果腹膜包括操作系统中位数为12.6个月,而15.7个月腹膜时不包括( )(7]。

直到现在,病人的预后评估使用临床病理的因素,如年龄、临床症状、额外的腹膜转移,和组织学,包括分化等级和淋巴结的状态。这些因素和一种总线标准12)组合成临床分数估计预期生存,腹膜复发的风险,和最适当的治疗计划9,10,13]。然而,适当的选择的病人仍不清楚,导致某些病人复发与顺向最小生存。

目前的研究证实,PCI显示最行列式的预后价值。这个因素提供了一个在腹膜肿瘤负担的直接测量,这是合乎逻辑的和它的主要指标预计这些患者的生存。任何因素被考虑作为一个患者的预后参数点应该提供补充信息,所提供的一种总线标准。

在我们的研究中,KRAS突变表现出高的预后重要性和独立价值。MT-KRAS肿瘤患者的死亡风险高2.144倍比WT-KRAS肿瘤患者和生存在36个月的可能性更高(35%比14%)( )。此外,生存在PCI不同的子类根据喀斯特的地位。

生存的粘液性肿瘤组织学类型显示显著低于典型的腺癌。粘液性组织学类型和贫穷之间的关系已经承认在其他的研究结果。这种类型的肿瘤显示了一个特别倾向于腹膜传播和[当前药物的耐药性14]。在我们的研究中,我们分组和图章戒指肿瘤组织病理学和其他一起粘液性肿瘤由于小样本大小分析,尽管众所周知,印戒细胞更糟糕的结果(15]。高ECOG评分与贫穷有关的生存。大多数作者认为当前实践病人选择应该包括它,因为它提供了一个估计的临床状态。

肿瘤位于右结肠较低操作系统比左结肠或直肠。然而,位置没有维持多变量分析的预后价值。主要在正确的结肠肿瘤局部降低生存,尤其是在四期疾病患者(16]。人们认为最糟糕的发展近端肿瘤可以部分归因于基因改变的频率,如BRAF和KRAS突变,微卫星不稳定,和CpG岛methylator表型检测(17]。此外,与粘液性肿瘤组织学发生更频繁地在这里比在其他网站。

低分的分化与低操作系统和高预后价值。这个协会已经认可之前(9,13]。此外,我们发现肿瘤品位和KRAS突变之间的密切关系。KRAS突变的发生率高于低分化肿瘤(33.4%比17.6%)( )。这两个因素表明独立预后在多变量分析,这表明这两个因素预后提供的信息都是互补的。

点诊断在随访有更高的操作系统比同步检测原发性肿瘤,尽管没有影响的差异多元分析。其他出版物报道更高的OS点同步与主肿瘤(18]。这种差异可能是由于病人的类型进行了研究。我们的研究是进行一系列通用的PM患者。研究将增加生存同步点已经完成了患者CRS候选人/ HIPEC。

KRAS突变状态的意义是复杂的。KRAS基因突变的存在与抵抗EGFR-targeted有关代理。KRAS基因突变患者不应接受anti-EGFR疗法。但是,野生型KRAS肿瘤患者可以接受贝伐单抗或anti-EGFR疗法。尚不清楚这一事实如何影响生存。然而,在以前的出版物,最糟糕的生存MT-KRAS肿瘤患者被发现是独立于化疗肿瘤治疗和它已被归因于更激进的行为(11,19]。我们的数据证实与KRAS突变及其相关的预后影响信息价值,CRC患者的预后因子。

几个数据是已知的影响存在的CRC患者的KRAS基因突变可能和点。在最初的出版物,Gillern [20.]研究了23个患者腹膜癌扩散,并没有发现差异MT-KRAS和WT-KRAS肿瘤患者之间生存。Massalou [21和莫22]分析了CRS / HIPEC患者的KRAS突变。没有统计上显著的喀斯特地位和生存中值之间的关系。相比之下,其他四个最近的多中心研究发现短生存在MT-KRAS肿瘤CRS /执行HIPEC [18,23- - - - - -25]。摩根et al。23]分析了47名患者的KRAS突变发生CRS的价值/ HIPEC。KRAS基因突变与复发存活率下降,但在操作系统没有区别。他们得出的结论是,KRAS突变是一个独立的标志早期复发的病人发生CRS / HIPEC CRC患者可能识别不从这个高风险的过程那里获得益处。Arjona-Sanchez [18]分析了风险因素患者生存77年的一系列CRS / HIPEC,发现KRAS突变状态操作系统是一个独立的因素(人力资源:2.024; )。

成功的治疗方法取决于患者的最佳选择。大多数已发表的研究在点的结直肠癌患者预后因素寻求发展得分指数的选择病人CRS / HIPEC候选人。所有这些索引是基于临床和病理特征。这些指标显示了一个精确的相关性与病人的后续发展。当前的分数不考虑任何治疗肿瘤的分子特征。如今,恶性疾病的治疗策略计划通常包括一个分子,走向个性化的治疗(18]。我们的研究证实的预后价值的数据从CRC患者的KRAS决心点。KRAS突变可能加强危险分层的状态提供了信息。

目前的研究是有限的少数患者,回顾性设计和执行在一个医院。方面的主要批评的总体预后价值的结论KRAS突变是不均匀分布的高风险特性WT-KRAS和MT-KRAS组:PCI得分,多个网站转移,等级分化,这往往有利于WT-KRAS组。这是一个固有问题的研究设计,和多变量分析在一定程度上解决这个问题。尽管有这些限制,KRAS基因的突变状态已经证明了一个强大的协会与生存。获得的数据支持包含多因子的KRAS突变状态确定的预后指数在未来的前瞻性研究。

5。结论

KRAS基因的突变状态有一个强大的协会生存和预后CRC和腹膜转移患者的效用。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者在合理的请求。

伦理批准

本研究和临床试验伦理委员会批准的普林西比德阿斯图里亚斯教学医院。

患者提供书面同意之前加入这项研究。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者批准了最终版本的手稿。

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