摩洛哥直肠癌患者淋巴结组织学反应对生存结果的影响

摘要

局部进展期直肠癌患者的预后仍有争议。本研究的目的是阐明淋巴结(LNs)治疗效果和患者预后之间可能的联系。149例直肠癌患者在直肠癌切除前接受术前放射治疗伴化疗或单纯放射治疗。用显微镜观察福尔马林固定淋巴结的疗效。将新辅助治疗后纤维化、胶质和坏死的反应组织类型组合分组。平均年龄56.38岁，年龄在22 - 88岁之间，女性占53%，男性占47%，性别比例为1:12。在本研究中，我们注意到中位随访时间为40.67个月(0-83;SD: 21.1)，不同年龄组的总生存率有统计学意义。Kaplan-Meier分析显示，年龄在65岁以下的患者(70.64%)与年龄在85岁以上的患者(36.5%)有显著差异( ）。0TE(无疗效)、C+(仅存在胶体效应)、F+(仅存在纤维化组织)、ME+(2或3种疗效混合)组OS差异均有统计学意义。事实上，我们观察到ME +组的OS率(86%)明显高于LNs组，且无治疗效果(57%)( ）。此外，LNS对纤维化的存在与未延长延迟的腹膜延长到Neoadjuvant治疗完成和手术之间存在显着关联。我们的研究表明，最佳患者预后可以基于肿瘤呈现对淋巴结的最佳病理学作用，并且延迟手术超过8周的新辅助治疗完成改善了对LNS的治疗反应。

1.导言

直肠癌(RC)是世界上发病率和死亡率最高的癌症之一[1那2］.rc呈现出40％的结肠直肠癌和约20％的消化癌[3.］.先进直肠癌癌症患者的标准治疗是术前化学疗法或放射疗法，然后进行手术。该策略允许降低肿瘤大小，并增加对新辅助治疗的肿瘤反应程度[4.］.此外，可以根据肿瘤消退分级(tumor regression grade, TRG)、血管浸润、神经周浸润等多种因素来判断RC患者的预后[5.那6.］.淋巴结(LN)状态似乎在外科手术后的治疗策略决策中起着更为关键的作用[7.］.因此，阳性淋巴结的存在被认为是转移和复发的不良预后值[8.］.通过不同的系统评估新辅助治疗后对手术标本对手术标本进行原发性肿瘤回归的半定量评估，不同系统评估[9.］.已经提出了对淋巴结和原发性肿瘤的治疗作用作为选择可能面临直肠癌患者的患者可能面临复发和转移的患者的指标[10］.不幸的是，这些方法中没有一种能提供足够的信息，可以像一些作者在乳腺癌分类中推荐的那样纳入临床实践[11那12］.此外，Neoadjuvant治疗完成和手术程序之间的间隔对肿瘤收缩以及下降起作用[13］.

除了Neoadjuvant治疗和手术结束之间的持续时间之外，还可以提出对LNS的治疗效果，以作为培养的新挑战，成为临床肿瘤学中表明的直肠癌的个体化治疗的一部分。

在此，我们的目的是描述新辅助治疗后对LNs的治疗效果，并验证以下假设，即新辅助治疗后的淋巴结治疗效果取决于预后价值。

2.患者和方法

2.1。患者招生

哈桑二学医院担保了诊断为直肠癌患者的连续149名患者，在哈桑二学医院担保中心。患者接受治疗的疗法治疗，基于适当的手术，以前由Neoadjuvant独家放射治疗（RT）或Neoadjuvant ChemorAdiotapy（CRT）进行。新的标本被运输到病理系以获得具体程序。从哈桑II大学医院的解剖病理学实验室的病理数据库收集人口和临床病理学特征，以及如图所示的术前医疗记录1（a）。

(一)

(b)

2.2。微观淋巴结治疗效果评估

胃肠病理学家评估淋巴结评估程序。通过将直肠系膜切成紧密的切片，通过手工触诊和宏观检查确定LNs，然后完全取出并放置在单独的盒带中。LNs评估在10%福尔马林固定48小时后进行，必要时可延长至72小时。

标准苏木精-伊红染色用于评估组织样本和LNs显微镜切片的组织学检查。根据7例患者的TNM(肿瘤-淋巴结-转移)分期进行病理分级^th版本[14］.

粘膜物质纤维化、胶质反应和坏死组织被认为是LNs对新辅助治疗的三种肿瘤反应。肿瘤回归的评估是通过定性评估是否存在一种或混合反应类型(2或3种肿瘤类型合并)来评估的。F+表示仅存在纤维化，C+表示仅存在胶质组织，N+表示仅存在坏死，2+和3+分别表示存在2种和3种联合疗效类型，如图所示1（b）。分析了肿瘤回归类型的缔肿瘤回归类型，分析了整体存活和无复发存活。

2.3. 伦理声明

非斯医药学院和哈桑二世大学医院的地方伦理委员会审查并批准了第26/17号研究方案。尊重《赫尔辛基宣言》的道德标准，并获得所有患者的知情同意。

2.4。跟进

OS和RFS的计算起点为2012年1月1日，最终峰值日期为2018年10月30日。总生存率（OS）定义为从诊断日期到因任何原因死亡日期的时间间隔，如果没有死亡记录，则在最后一次随访中进行审查。无复发生存率（RFS）定义为首次局部复发诊断与远处转移之间的时间。

2.5。统计分析

采用Kaplan-Meier曲线评估肿瘤回归对总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)的影响。被认为具有统计学意义。统计分析采用SPSS 21（社会科学统计软件包）。

结果

3.1. 患者特征

表中描述了基线时的患者和肿瘤特征1。本研究由79名（52.7％）和70名（46.7％）的男性组成，性别比为1.12。大多数学习的人口都年轻，比例为68％（N = 102) under 65 years. Among all patients, 97.3% were classified as adenocarcinoma, and 2.7% were mucinous and signet ring cell carcinoma.


	患者数量（％）

年龄
65年	102（68.45）
65–75	28日(18.8)
75–85	17 (11.4)
85年	2 (1.35)

性别
Men	70 (46.97)
Women	79 (53.03)

组织学类型
腺癌	145（97.3）
Mucinous/signet ring cell	4（2.7）

分化程度
Well	72 (48.3)
中庸的	69（46.3）
Poor	8 (5.4)

对手术标本的治疗反应
Complete response	25 (16.8)
Incomplete response	124（83.2）

根据肿瘤回归百分比对手术标本的治疗作用
Presence	137 (92)
没有	12（8）

在LNS上的纤维化te
Presence	133（89.3）
没有	16 (10.7)

胶体te在lns上
Presence	99 (66.5)
没有	50 (33.5)

在lns上的坏死te
Presence	91 (61.07)
没有	58 (38.93)

回归类型为5
0TE	12 (8.1)
2+	8 (5.4)
3 +	89（59.8）
F+	36 (24)
C+	4（2.7）

回归类型为4
0TE	12 (8.1)
F+	36 (24.2)
C+	4（2.7）
ME+	97（65）

TE：疗效；LNs：淋巴结；0TE：无疗效；2+：两种疗效类型的组合；3+：三种治疗类型的组合；F+：纤维化效应；C+：胶体效应。

3.2。治疗效果特征

疗效描述为LNs治疗后出现纤维化、坏死、胶质改变，如图所示2。在不同的分组效果中，我们发现在与其他治疗效果类型相关的133例（91.3％）中评估纤维化反应。在纤维化和坏死相关的66％的病例中发现胶体变化，而坏死在所有纤维化和坏死作用的情况下都会以60.7％的速度相关（表1）。

3.3. 疗效的预后价值

中位后续时间为40.67个月（0-83; SD：21.1）。发现操作系统是统计学意义，具体取决于年龄组，如图所示3.。年龄在65岁以下的患者的OS率为70.64％，而36.5％超过85岁以上的人（）（桌子2）。纤维化，胶体和坏死治疗效果的存在与延长OS有统计学相关，（那那和），分别在图中观察到4.。当对4组0TE（无治疗效果）的治疗效果进行分组时，C +（仅存在胶体效应），F +（仅存在纤维化组织）和ME +（混合2或3种反应）统计学意义。实际上，我们观察到ME +组中的高OS速率（86％）与LNS的低OS速率（57％）而没有治疗效果（）。与不同特征相关的RF在所有分析中都没有显示出统计学意义。


特点	总生存率			无复发生存率
特点	操作系统(%)	95%置信区间		RFS (%)	95%置信区间

年龄
65年	70.64	65.74-75.55	< 0.001	NA	-	0.427
65–75	72.46	64.43-80.49		NA	-
75–85	69.19	57.80-80.58.		NA	-
85年	36.50	0.00-15.32		NA	-

性别
Men	69.75	63.49-76.01	0.600	59.46.	50.99 - -67.92	0.684
Women	69.53	64.10-74.96.		60.18	52.54-67.81

组织学类型
腺癌	70.71	66.50 - -74.91	0.607	NA	-
Mucinous/signet ring cell	57.00	24.74 - -89.25		NA	-

疗效
没有	47.31	33.53–61.09	0.041	36.21	18.53 - -53.89	0.098
Presence	71.69	67.52-75.85.		61.74	55.82–67.88

在LNS上的纤维化te
没有	58.84	42.45–75.23	0.038	49.57	27.70-71.44	0.300
Presence	70.27	66.23 - -74.31		60.06	54.25-65.87

胶体te在lns上
没有	61.69	53.27-70.10	0.001	54.66	44.23-65.10	0.279
Presence	74.15	69.79-78.51		62.74	55.98-69.50

在lns上的坏死te
没有	63.62	55.74–71.50	0.009	58.42	48.67 - -68.17	0.549
Presence	73.26	69.07-77.44		60.30.	53.33-67.26

回归类型为5						0.427
0TE	47.31	33.53–61.09	0.051
2+	71.80	64.43-79.16		NA	-
3 +	73.11	68.84-77.38		NA	-
C+	60.00	24.79 - -95.20		NA	-
F+	62.81	53.19 - -72.43		NA	-

回归类型为4						0.331
0TE	47.31	33.53–61.09	0.028	NA	-
C+	60.00	24.79 - -95.20		NA	-
F+	62.81	53.19 - -72.43		NA	-
ME+	72.98	68.86-77.09		NA	-

TE：疗效；LNs：淋巴结；0TE：无疗效；2+：两种疗效类型的组合；3+：三种治疗类型的组合；F+：纤维化效应；C+：胶体效应；NA：不适用。

(一)

(b)

(c)

123例患者新辅助治疗与手术间隔时间的相关数据。新辅助治疗结束与手术之间的中位间隔为8周(SD: 8.1，间隔时间:2 - 63周)。40.7% (N= 50)的患者在8周内接受了手术，59.3% (N = 73）8周后。新辅助治疗结束与手术之间的持续时间对LNs中每种类型反应的影响分析表明，延迟延长与纤维化之间存在显著相关性。95.9%在新辅助治疗结束后8周以上接受手术的患者表现出LNs纤维化效应( ）如表所示3.。


疗效	Neoadjuvant治疗和手术结束之间的延迟		价值
疗效	<8周	>8周	价值

纤维化			0.014
没有	9 (18%)	3 (4.1)
Presence	41 (82%)	70（95.9％）

坏死			0.259
没有	23（46％）	25 (34.2%)
Presence	27 (54%)	48 (65%)

胶体			0.703
没有	16 (32%)	26（35.6％）
Presence	34（68％）	47 (64.4%)

4.讨论

局部晚期直肠癌（T3或T4肿瘤，伴或不伴淋巴结转移）目前的治疗方法是在单纯放疗或放化疗的基础上进行新辅助治疗，然后进行手术切除[15］.淋巴结状态最近是促进晚肠癌预后的强大指标因素[8.那16]. 一般指南建议对12个区域LN进行评估，以验证ypN0的准确状态[4.那14那15］.不幸的是，直到今天，还没有特别的建议集中在直肠癌新辅助治疗后回收的淋巴结的组织学反应。

在此目的，我们根据组织学检查确定LNS中的治疗效果，可能是预后因素。此外，我们建议考虑到直肠癌分期系统内的节点组织学反应以及病理学家的最终报告。

为TRG提出了几种分级制度。Ryan等人[17]，Mandard等人。[18]，和Dworak等人[19TRG分级系统是系统且经常作为推荐参考，而这些系统在胃肠道病理学家中显示结果的重复性和一致性较低，且不包括淋巴结病理反应[20.］.

在我们的研究中，我们发现与没有治疗效果的组相比，两种或全部纤维化、坏死和胶质的联合组织学反应的存在与更好的总体生存率相关。组合越大，存活率越好。

Soo Hee Kim建立了一种改进的Dworak TRG系统，用于评估原发性肿瘤和区域淋巴结之间的组织学反应。他比较了不同的TRG系统，如Dvorak, Rayan, AJCC和mDworak TRG系统的预测价值。Kim等得出结论，联合使用ypStage和改良Dworak TRG比单独使用ypStage更能预测总生存期和无复发生存期[10］.

相反，Sataloff比较了乳腺癌患者完全反应和不完全反应的群体之间的总生存率。他得出结论，患者对患者观察到79％的整体存活率与表现出不完全反应的率，率完全反应，率为34％[12］.

关于新辅助治疗与手术之间的间隔时间对后侧淋巴结治疗反应的影响，迄今为止，没有研究对直肠癌这一研究领域进行评估。然而，已有研究对新辅助治疗后的手术切除标本的影响。弗朗索瓦•y等人的研究发现,短时间间隔不完整响应效果,和10.3%的患者接受了手术在星期2有一个完整的响应之间的那些手术手术标本和26% 6和8周后放射治疗( ）[21］.此外，卡拉迪等人。在他们的研究中证明，大于8周的延迟与完全病理反应有统计学相关[22]. 在我们的系列研究中，我们证明新辅助治疗延迟超过8周后手术的患者对LNs的纤维化治疗效果更好。

确实，新辅助治疗后预后和病理反应最一致的预测系统是病理分期系统，在完全反应和不完全反应两方面。

我们的研究准确预测了直肠癌接受初级新辅助治疗患者的总生存率。这应该包括在病理报告和临床医生考虑的治疗管理后的手术。

结论

这项研究表明，最佳的患者生存结果与肿瘤对淋巴结组织表现出最佳的病理效果有关。此外，局部LNs的病理反应可能增强了TRG系统单独评估原发肿瘤的预后价值。新辅助治疗完成后延迟手术8周以上可提高对淋巴结的治疗反应。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

利益冲突

提交人声明有关本文的出版物没有利益冲突。

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国际外科肿瘤学杂志

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