临床病理特征和肛管腺癌的结果：基于人口的研究

抽象的

背景．摘要肛管腺癌是一种罕见的胃肠道肿瘤。我们试图提供美国这种罕见肿瘤的发病率、人口特征和预后的详细描述。方法．1973年至2015年间从SEER计划肛管癌的数据，进行提取。我们分析了人口和肿瘤特征的发病率，其次是其对生存的影响分析。结果．AA的发病率最初每年从1973年到1985年的4.03％增加，但此后每年均下降0.32％。诊断AA的平均年龄为68.12±14.02岁。男性数量超过54.8％至45.2％。肿瘤主要是呈现呈列（44.4％）和中度分化（41.1％）。年龄通常与整体癌症生存率差相关。然而，年轻患者（年龄<40岁）也表现出差的长期存活。局部疾病和分化良好肿瘤的患者表现出更好的生存结果。与没有（116.7个月Vs 42.7个月的患者相比，手术干预显着提高生存率 )．结论．肛管腺癌在年轻和老年患者组中显示了较差的双峰无癌生存率。手术可显著提高生存几率，应提供给愿意接受干预的患者。

1.介绍

肛管腺癌是一种罕见的肿瘤。在全球范围内，该发病率仅为每年几千例。组织学上，它代表了所有类型的肛管癌的16.5％，其由鳞状细胞癌主导[1］.肛管从肛缘到表示胃肠道的末端部分肛门直肠环/挠曲延伸。在解剖学上，基于所述被覆上皮，肛管可以分为由结型腺粘膜的近端限定的结肠区，所述远端部分由衬里上皮的中间的可变外观定义的肛门过渡区，和内衬由鳞状上皮[1，2］.

已经提出了导致肛管腺癌（AA）的病理机制。These include anal glandular carcinomas originating from the anal glands, colloid carcinomas associated with Paget’s disease of the anus, and adenocarcinomas arising from chronic fistula and inflammatory epithelium in the anus, as well as adenocarcinomas that arose from the distal rectum with extension into the anal canal [3.，4］.以前的观察发现，这些恶性肿瘤与慢性肠道疾病(如先前存在的瘘管或克罗恩病)有关，这促使人们提出了肛管腺癌病理发展的假设[3.］.

最近，突变分析能够区分肛管腺癌为区域特定亚型。在HPV（16和18）感染状态和免疫检查点的表达和几种靶向基因突变轮廓的差异分离这赘生物到2个不同的实体：肛门腺/过渡亚型和结肠亚型。从治疗的角度来看，肛腺/过渡类型的癌症不良反应对标准治疗。突变分析表明，它在EGFR信号传导途径的下游因子窝藏较不频繁的突变，但免疫检查点抑制剂PD1 / PD-L1的显著更高的表达相比，其结肠亚型对应物。这些肿瘤KRT7积极的，而不是KRT20和CDX2积极与大肠癌亚型常见。另结亚型似乎密切相关，从大肠粘膜引起的肿瘤[5］.

肛管腺癌通常被认为比鳞状细胞癌更具侵袭性[6，7］.肛管腺癌的传统的管理一直依靠综合治疗，以避免局部或远处故障。目前，与根治性手术切除合并出现多模态来预示着更有利的预后[8］.治疗性手术联合放化疗的5年总生存率被认为超过60% [8，9］.

由于肿瘤的位置，复发模式也与传统的直肠癌不同[10］.患者往往具有淋巴结转移的腹股沟迫使腹股沟管的并发管理发生率较高。随着近年来个性化基因组医学的到来，我们设法评估的基于大型数据库SEER和希望来提供治疗和失败的模式洞察这种疾病折磨的患者流行病学和总体预后。

2.材料和方法

这是使用18名登记，以确定所有患者的肛管腺癌从1973年至2015年，利用SEER网站特定的主码，根据国际疾病分类肿瘤学，第三版（ICD-O- SEER数据库的回顾性队列研究3）。肛管癌进行分类的网站：肛门，未特别指明（NOS），（C21.0），肛管（C21.1）和cloacogenic区（C21.2）。患者肛管与直肠（C21.8）重叠的腺癌被排除，因为有显著异质性和难度从患者区分具有低洼直肠癌。用于腺癌组织学代码计算从ICD-O-3提取并在补充表中列出S1．各类型腺癌的组织学亚型列于附表S2．

2．1.统计分析

我们使用SEER∗Stat版本8.3.5的频率和生存期，根据年龄、性别、位置、组织学和恶性行为收集发病率、趋势分析和1至5年生存率。数据缺失的患者被排除在分析之外。统计分析使用SPSS for IBM Corp. (IBM SPSS Statistics for Windows, Released 2017, Version 25.0)。阿蒙克，纽约州:IBM公司)。采用精算(Kaplan-Meier)方法计算总生存率(OS)。使用log rank检验(Mantzel-Cox)计算基于年龄、性别、组织学、分级和手术的生存差异。采用Cox回归分析进行多因素分析，以确定癌症类型对年龄、诊断年份、性别、种族、肿瘤分期和分级的独立影响。所有值为双侧和值<0.05被认为是显著的。

根据医院政策，机构审查委员会批准并豁免了这项研究。这项回顾性观察研究是根据STROBE指南报道的[11］.

3.结果

共有2090例肛管腺癌（AA）。The median age for AA was 68.12 ± 14.02 years (range was 20–100 years). The disease showed male (n = 1145, 54.8%) preponderance as compared to females (n = 945, 45.2%). The disease, without normalizing to population demographics, was more commonly reported in whites (n = 1629, 77.9%), followed by blacks (n = 291, 13.9%) and all others (n = 170, 8.1%). Tumor grade ranged from Grade I well differentiated (n= 263, 12.6%)，二级中分化(n = 858, 41.1%), and grade III poorly differentiated (n = 340, 16.3%) to grade IV undifferentiated (n = 31, 1.5%) and cell type not determined (n = 598, 28.6%) (Supplementary TableS2)．基于Seer数据库，疾病程度原位（n= 141, 6.7%)，局部化(n = 927, 44.4%), regional (n = 539, 25.8%), and distant (n= 281, 13.5%)，以及信息不完整(n = 201, 9.6%).

3．1.发病率

肛管腺癌的估计的当前流行率为0.0011％作为从SEER *统计计算。每年的百分比变化（APC）是用来衡量趋势或一段时间内利率的变化。连接点的软件6.0.0用于计算从1973年至2015年AA的发病率4.03％，每年增加1973至1985年的发病率每年变化百分比（APC），并从1986年呈逐年下降的趋势0.32％到2015年的这种上涨，然后在每年的发病率降低显示在图1．在此流行病学的变化显著的原因仍有待调查。

3.2。生存

我们将患者分为4个年龄组(<40岁、41-60岁、61-80岁和≥81岁)。年龄>81岁的老年患者生存期最差(平均生存期为30.14±1.84个月)(HR, 3.79;95%可信区间,2.65 - -5.41) ]，如图所示通过Kaplan-Meier曲线（图2)．有趣的是，年龄在40岁以下的患者和年龄在81岁的老年患者最初的癌症特异性生存率都很低。II组(41-60岁)患者的1 - 5年癌症特异性生存率最好，其次是III组(61-80岁)患者(图)3.)．最终，第1组(<40岁)患者在5年后显示出长期无病生存改善。总体1年、2年、3年、4年和5年生存率分别为76.1%、63.4%、52.6%、47.9%和39.6%。AA患者中，男性多于女性(54.8 vs 45.2%)。男性与女性的生存率分别为98.8和88.6个月，差异无统计学意义 ．肛管腺癌在白人中也更常见(77.9%)，尽管在人群中未归一化。然而，种族也不是统计上重要的因素 影响生存。

对于肛管癌原发部位是根据ICD-O-3形态代码分成三个区域：肛门癌，未特别指明（NOS），肛管，并cloacogenic区。我们排除与直肠重叠肛管癌。The mean survival was highest in cancer of the anal canal with mean survival being 98.38 ± 5.56 months. However, location of cancer did not have statistical significance on long-term survival ．

肛管腺癌有12种不同的亚型(未全部列出);NOS腺癌(一般变种)是最常见的亚型(补充表)S2)．The survival was best when AA originated in the polyps (172.90 ± 15.25 months), which was statistically significant ．这强调仔细筛选肛门管中息肉的重要性。

正如预期的那样，与患有远处转移的患者相比，患有局部疾病的患者（月份在166.88±12.62）的患者中，存活率最佳（33.81±6.024个月）。转移性疾病的患者具有6倍的死亡率（HR，6.02; CI，4.55-7.99; )．上图的生存曲线4显示，与加重病情的阶段，总体生存率下降。生存特性总结在表1．

桌子2展示AA患者的多元COX回归分析结果研究各种患者相关因素对存活的影响。增加年龄（HR，3.79; 95％CI，2.65-5.41; ），疾病（区域性疾病HR的晚期，1.27; 95％CI，1.08-1.49; ）(远处病HR, 2.8;95%置信区间,2.35 - -3.36; ），没有手术干预（ ）显著影响AA患者的存活率。有改善生存谁接受手术的患者的强烈趋势。

4。讨论

肛管癌是一种罕见的诊断这预示着贫困人口的整体生存[12］.多数肛管癌是其中当前与放化疗治疗鳞状细胞类型癌[13］.因此，迄今为止，AA的管理不是在实践中标准化和分散，如NCCN指南所提出的[1］.由于这种疾病的稀有的，在文献中大多数报告包括的是，在回顾性的方式被描述的情况下串联或病例报告。有限公司长期随访数据可用至于这个不寻常的诊断。由于本病所见的不利结果，出现了在过去的研究表明放化疗应该是唯一的治疗选择[14，15］.最初由Papagikos等人提出的类似于肛管鳞状细胞癌的治疗模型，尽管其预后较差，5年生存率为19% [14］.来自MD Anderson和Memorial Sloan Kettering癌症中心的后续研究表明，包括手术在内的综合治疗方式可以提高5年生存率[9，16］.这些数据导致NCCN在2004年提出了一种治疗这种罕见癌症的联合方法。

仍然在过去十年中这种疾病的管理方面有很多争议。Belkacemi等。分析了罕见的癌症网络，并呈现出可观的5年生存率为58％，与单纯放化疗[治疗的患者率15］.相比之下，Franklin等人之前对SEER数据库的分析得出结论，接受手术的患者比未进行手术干预的患者生存率更高[17］.然而，一些病例系列显示，积极的手术切除配合放化疗可能提供长期提高生存率的机会[8］.李等人。分析NCDB数据库和评估病人谁拥有非转移性和潜在可治愈的疾病，并建议患者接受手术后放化疗的彻底治疗，随着患者的AA最有利的5年生存率迄今发表的[8］.他们的研究结果类似富兰克林等人所做的早期SEER数据库分析。[8，17]，这反映在治疗患有胃肠道腺癌，AA患者手术完全切除似乎具有最好的长期生存区间[18］.

这是迄今为止对AA最大的一次审查。基于对SEER数据库和长期随访的回顾，可以制定一些外卖信息。首先，该疾病呈双峰分布，年轻和老年患者预后较差。第二，手术干预可以改善结果，有可能长期生存。由于本病是一种腺癌，手术干预应是治疗的基础，并在适当时同步放化疗。然而，由于其位置，该肿瘤的转移模式遵循肛管鳞状癌。因此，淋巴结转移到腹股沟淋巴结可能会在早期发生，应作为初始治疗计划的一部分[19］.

我们的研究确实有一些限制，包括在自然的回顾性。由于肛管腺癌患者并不是一个公认的临床实体，因此在报告的数据集中也存在一定程度的异质性。肛管腺癌受累部位的划分、组织学亚型和适当的分期都是争议的领域，缺乏明确的定义。此外，该系列报道中关于化疗方案的详细信息也无从得知。尽管如此，鉴于这种病理相当罕见，这代表了一个巨大的数据系列，有望阐明一种未知的疾病实体。任何确定的治疗计划都应根据疾病表现后的多学科治疗计划制定或推荐。

结论

在我们从SEER数据库肛管癌的分析的基础上，似乎AA的发病率正在下降。本病的预后仍然在老年人惨淡。在年轻和老年患者差短期无癌生存的双峰分布也很明显。手术切除治愈改善超过单独放化疗的机会。我们觉得给在这一领域缺乏足够的研究对AA多中心研究的需要。

数据可用性

支持这一SEER数据库分析的数据是从SEER数据库。所有的补充数据也包含在提交的文稿。可替代地，用于支持本研究的结果的数据是请直接从相应的作者。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

补充材料

补充表S1:组织学编码分类。补充表S2:肿瘤描述。（补充材料）

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