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卡洛斯·a . Munoz-Zuluaga阿曼德Sardi米歇尔Sittig,瓦迪姆Gushchin,玛丽·c·王,卡罗尔•Nieroda菲利普Lopez-Ramirez,特蕾莎修女Diaz-Montes页, ”批判性分析的四期卵巢上皮癌患者治疗后新辅助化疗随后Cytoreductive手术和超热状况腹腔内化疗(CRS / HIPEC)”,国际肿瘤外科杂志》上, 卷。2020年, 文章的ID1467403, 14 页面, 2020年。 https://doi.org/10.1155/2020/1467403
批判性分析的四期卵巢上皮癌患者治疗后新辅助化疗随后Cytoreductive手术和超热状况腹腔内化疗(CRS / HIPEC)
卡洛斯·a·Munoz-Zuluaga
,1
阿曼德Sardi,1
米歇尔Sittig,1
瓦迪姆Gushchin,1
玛丽·c·王,1
卡罗尔Nieroda,1
菲利普Lopez-Ramirez,1
和
特蕾莎修女p Diaz-Montes2
1肿瘤外科学系研究所癌症护理医疗中心,巴尔的摩,马里兰州21202,美国
2怜悯Lya•西格尔画卵巢癌研究所医学中心,巴尔的摩,马里兰州21202,美国
文摘
背景。Cytoreductive手术和超热状况后腹腔内化疗(CRS / HIPEC)新辅助化疗(NACT)承诺作为初始治疗阶段IIIC (SIII)卵巢癌上皮(转换端);然而,四期(SIV)结果很少报道。我们评估我们的经验和结果治疗新诊断的SIV转换端NACT + CRS / HIPEC SIII相比病人。方法。从2015 - 2018管理先进转换端NACT(卡铂/紫杉醇)由于不可切除的疾病或表现不佳状态区间综述了CRS / HIPEC紧随其后。围手术期的因素进行评估。总生存期(OS)和无进展生存(PFS)进行了分析。结果。27菲戈阶段IIIC (n= 12)和四世(n= 15)患者进行了综述。分别平均NACT周期是3和4。Post-NACT网膜的粘结、腹水和胸膜积液/解决减少91%,91%,和100%的SIII和85%,92%,和71%的SIV。SIII / SIV中PCI 21岁和20获得92%和100%完成cytoreduction(≤0.25厘米),分别。分别器官切除术中值是6和7。III / IV级手术并发症SIV SIII 0%和23%,而医院的死亡率。中位数时间辅助化疗是53和74天,分别是( )。SIII操作系统1和2年是100%和83%,87%和76%在猴免疫缺陷病毒( )。SIII 1年期PFS是54%;PFS中位数:12个月。猴免疫缺陷病毒1 -和2 - PFS是47%和23%;PFS中位数:12个月( )。结论。结果选择最初诊断和不可切除的SIV转换端后类似于SIII NACT + CRS / HIPEC。SIV转换端可能受益于CRS / HIPEC和进一步的研究应该探索这个治疗方法。
1。介绍
上皮卵巢、输卵管和原发性腹膜癌,卵巢癌被称为上皮(转换端),异构疾病和治疗举办类似的(1,2]。这些疾病占大多数的妇科癌症的死亡率在发达国家,由于缺乏症状早期阶段,缺乏筛选方法(3]。因此,大多数转换端病人诊断后腹膜扩散(国际妇产科联合会(FIGO)阶段III / IV) 5年存活率为29% (3]。
主减积手术(PDS)其次是术后或辅助全身化疗(ASC) taxane-platinum组合标准先进转换端(AEOC) [4]。然而,在过去的十年里,一直追求改善结果的新策略,包括使用新辅助全身化疗(NACT),最近,术中超热状况腹腔内化疗(HIPEC) [5- - - - - -10]。NACT +间隔cytoreductive手术(CRS)没有HIPEC证明改进围手术期的结果但nonsuperiority时间复发和生存而PDS (5,11,12]。最近,NACT +间隔CRS HIPEC显示改善生存的III期患者,但其作用四期病人,通常具有有限的治疗方案和高死亡率,还不清楚(13,14]。我们评估我们的经验治疗新诊断的四期(SIV)转换端NACT +间隔CRS / HIPEC和比较结果相同的治疗的阶段IIIC (SIII)患者。
2。患者和方法
综述了机构CRS / HIPEC数据库,确定新诊断AEOC病人NACT CRS / HIPEC从2015 - 2018紧随其后。这种治疗方法是提供在我们机构AEOC病人参与资格的随机临床试验(NCT 02124421)评估CRS的角色/ HIPEC AEOC最初的治疗。NACT标准包括不可切除的腹膜疾病由于广泛小肠或肝门参与,胆道梗阻,或共同/外部的包装就是髂血管成像和/或腹腔镜检查,腹外疾病,东部合作肿瘤组(ECOG)性能状态> 2,和/或大量腹水或胸腔积液。分期发生之前NACT CRS / HIPEC之后,分配的最高阶段进行分析。
三个周期的NACT系统性紫杉烷/铂方案管理。NACT反应和手术资格评估与成像、肿瘤标志物,和性能状态。间隔CRS / HIPEC提供如果完成CRS(残留病< 0.25厘米)是可行的,其次是3周期紫杉烷/铂ASC,总计6周期。
2.1。反应评估
治疗反应是基于CT扫描的胸部或腹部骨盆前/ post-NACT在实体肿瘤中使用响应评估标准(RECIST) 1.1版本15]。要注意,noncomplete响应/ nonprogressive疾病(non-CR / non-PD)标签在使用稳定的疾病只有不可测患者疾病分类。(15ca - 125水平测量pre-NACT, post-NACT / pre-CRS / HIPEC post-CRS / HIPEC, post-ASC。管化疗反应不是由于缺乏共识16]。
2.2。间隔Cytoreductive手术/超热状况腹腔内化疗(CRS / HIPEC)过程
Post-NACT,患者被认为是CRS / HIPEC候选人如果没有总值腹外疾病,总解决之前的胸腔积液,≤2 ECOG性能状态,并完成cytoreduction是可行的(< 0.25厘米残留病)。术中使用腹膜疾病负担估计癌症指数(PCI)分数17]。多个腹膜和内脏肿瘤切除术进行减少微观水平。cytoreduction的完整性(CC)评分量化与CC-0残余肿瘤残留病(不可见)和CC-1(残余肿瘤< cytoreductions(0.25厘米)认为完成18]。不完整的cytoreduction被定义为肿瘤结节(CC-2)或> 0.25厘米- 2.5厘米2.5厘米(CC-3)。HIPEC代理包括卡铂800毫克/米2(90分钟,41-43°C)或美法仑50毫克/米2(90分钟,41-42°C),如果铂电阻被怀疑基于NACT响应。肠吻合和胸管放置后进行灌注。所有程序都是由一位经验丰富的执行团队的妇科和外科肿瘤学家,专门从事恶性肿瘤腹膜表面。病人被转移到重症监护室(ICU) 24小时,然后住院肿瘤在临床稳定的单位。手术并发症被认为直到90年术后一天(POD)并根据Clavien-Dindo分级分类与等级III / IV认为主要[19]。
2.3。暂存
与8th版分期NACT之前执行,在CRS / HIPEC使用小组指定的最高阶段[20.]。四期疾病包括积极的胸腔积液细胞学(pM1a或菲戈阶段IVA),肝或脾实质转移,腹外转移,包括腹股沟和腹外淋巴结和/或透壁的肠道参与(cM1b / pM1b或菲戈阶段IVB)司长委任。
2.4。后续
术后随访发生放电3和6周后,每三个月为2年,此后每6个月,5年了。ASC之后,胸部和腹部CT扫描/骨盆进行每6个月,或临床表示。完成后cytoreduction (CC-0/1),复发是由射线/病理证据或疾病。
2.5。统计分析
分类变量进行了分析使用卡方或确切概率法和连续变量使用学生的独立样本t测试或MannWhitneyU测试中,当不是正态分布。生存分析是使用KaplanMeier执行方法和生存率较。总生存期(OS)计算从CRS / HIPEC死亡日期。无进展生存(PFS)计算从CRS / HIPEC射线照相日期/病理疾病复发,或从疾病死亡日期,哪个先发生。PFS只是计算完全cytoreduction (CC-0/1)。平均随访时间使用反向KaplanMeier方法估计。所有分析使用占据版本12.0(美国StataCorp LLC,大学城,TX),被认为具有统计显著性 。
2.6。道德
IRB和术前同意获得批准。
3所示。结果
三十AEOC患者接受NACT从2015年1月- 2018年12月。三个(10%)没有手术候选人CRS / HIPEC由于进展通过NACT不可切除的疾病(n= 2)和未能茁壮成长(n= 1)。两个病人死于诊断和4.9 7.9和10.6个月和8.6个月后完成NACT。其他病人失访与未知状态。27名患者接受区间CRS / HIPEC: 12日阶段IIIC (SIII)和15日阶段IVA / B (SIV)(图1和表1)。远处转移在SIV包括腹外转移(腹股沟和腹外淋巴结)7(47%)、积极的胸腔积液细胞学在5(33%)、透壁的肠道参与2(13%),脾实质转移1例(7%)病人。
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所有患者接受紫杉烷/铂化疗与贝伐单抗在1例补充道。四猴免疫缺陷病毒患者接受6周期由于医生的偏好(n= 3)和冠状动脉支架置入推迟手术(n= 1)。血清白蛋白含量< 3.5 g / dL。五SIII(42%)和6 (40%)SIV水平异常的ca - 125 (> 35 U /毫升)Post-NACT(范围= 36 - 228 U /毫升)。差:四分位范围;NACT:新辅助化疗。 |
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3.1。应对新辅助全身化疗
根据1.1 RECIST标准,15)12例(SIII = 5 / SIV = 7, 44%)有可衡量的疾病(淋巴结,质量)和15 (56%)SIII = 7 / SIV = 8日只有不可测疾病NACT后(肠系膜粘结,积液)。完全缓解(CR)是在4 (SIII = 1 / SIV = 3, 15%),局部反应4 (SIII = 2 / SIV = 2, 15%),稳定的疾病在6 (SIII = 3 / SIV = 3, 22%), non-CR / non-PD 9 (SIII = 5 / SIV = 4, 33%),和PD 4 (SIII = 1 / SIV = 3, 15%)患者。PD患者继续CRS / HIPEC当时减少笨重的疾病和完整的证据cytoreduction被认为是可行的,尽管新NACT后病变的证据。
疾病负担的程度也是衡量放射学剩下的网膜的疾病、大量腹水/胸腔积液,前/ post-NACT病灶大小。减少在每个参数/决议被认为在91%,91%,100%,和67% SIII和85%,分别为92%,71%,和92%的SIV,(表1)。
3.2。间隔CRS / HIPEC特征
术中描述的特征表2。肠吻合(结肠癌、小肠、ileocolonic和colocolonic)进行22(81%)和13(48%)要求1吻合术(SIII = 5 / SIV = 8)和9(33%)需要2吻合(SIII = 4 / SIV = 5)。造口术创造并不需要任何病人。
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ASC:全身辅助化疗,CC:完整性的cytoreduction得分,CI:置信区间,CRS / HIPEC: cytoreductive手术和超热状况腹腔内化疗,差:四分位范围,NACT:新辅助化疗。 |
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完成cytoreduction (CC-0 / CC-1) 11(92%)是实现SIII和15(100%)猴免疫缺陷病毒的病人。患者CC-1 (n= 4,15% SIII = 3 / SIV = 1)剩余结节(< 0.25厘米)肠系膜,小肠,或右上象限。一SIII病人接受不完整的cytoreduction (CC-2)鞘小肠肠系膜上的疤痕组织和回肠末端可疑疾病不能完全切除。
HIPEC灌注剂包括卡铂(n89% = 24日,SIII = 12 / SIV = 12),美法仑(n= 3,11%,SIV = 3)。中等长度的手术在两组8小时。中位数估计失血SIII 425毫升和600毫升猴免疫缺陷病毒( )。在7例(58%)术中输血需要SIII猴免疫缺陷病毒和9例(60%);中位数:2台(范围:1 - 3)两组。术后7 (58%)SIII和14 (93%)SIV需要输血( );中位数:2台(范围:1 - 4)。中位数ICU停留在两组1天。住院中位数为8天SIII 11天,猴免疫缺陷病毒( )。所有病例高档浆液性癌。
3.3。术后特点
等级III / IV手术并发症发生在3(20%)猴免疫缺陷病毒,包括再次手术伤口裂开(n= 1,POD 21),胸腔留置导管胸腔积液(n= 1,POD 27),气胸(n= 1,POD(表1)2)。术后,所有患者贫血。白血球减少症被认为在3 (25%)SIII和7 SIV (47%) ( )。血小板减少症是7 (58%)SIII和12(80%)猴免疫缺陷病毒( )。12个需要粒细胞集落刺激因子代理(44%,SIII = 5 / SIV = 7)。中ca - 125 post-CRS / U /毫升SIII HIPEC 17岁和13 U /毫升猴免疫缺陷病毒的病人。平均采样淋巴结20 (IQR: 3-29)。17例(65%,SIII = 7 / SIV = 10)有积极的淋巴结。
11 (92%)SIII和10 (67%)SIV收到ASC,化疗的平均时间为53和74天,分别是( )。中位数ASC是3周期(范围:2 - 6)。SIII收到2 (n= 2)和3 (n= 9)周期和SIV接受2 (n= 1),3 (n= 7)和4 (n= 2)周期。适应症没有6 ASC NACT周期要求维护贝伐单抗(n= 3),病人拒绝(n= 2),未能茁壮成长(n= 1)。中ca - 125在ASC 11 U /毫升SIII和9 /毫升SIV水平异常指出在一个SIII病人(40.6 U /毫升)(表2)。
3.4。递归式
9 (81%)SIII和12(80%)猴免疫缺陷病毒复发后平均12 (IQR: 10.4 -13)和11 (IQR: 8.5 - -18.6)个月,分别。复发局限于一个地区发生的12例:5 abdominopelvic (SIII = 3 / SIV = 2), 6淋巴结(SIII = 2 / SIV = 4),和1遥远的网站(nonabdominopelvic腔/ nonlymph节点)(SIV = 1)。复发发生在多个地区10个病人:3 abdominopelvic /淋巴结(SIII = 2 / SIV = 1), 2 abdominopelvic /遥远的网站(SIII = 1 / SIV = 1), 3淋巴结/遥远的网站(SIII = 1 / SIV = 2),和2 abdominopelvic /淋巴结遥远的网站(SIII = 1 / SIV = 1)。网站的远处转移是胸腔(n= 6)和肝脏(n=(表2)3)。
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一个据美国癌症联合委员会8日版的TNM分期系统,和b根据响应评估标准在实体肿瘤(RECIST) 1.1版本;AWD:活着与疾病,CC-Score:完整性的cytoreduction得分,CR:完全缓解,医生:死于其他原因,国防部:死亡的疾病,英国《金融时报》:输卵管,李:左,LNs:淋巴结,LUQ:左上象限,NA:不适用,NACT:新辅助全身化疗,奈德:没有证据表明疾病、OV:卵巢,PD:先进的疾病,PP:原发性腹膜,公关:局部反应,R:和SD:稳定的疾病 |
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11 (92%)SIII ASC患者,9例(82%)复发后9个月的时间中值(差:7 - 10)去年ASC周期和12个月从CRS / HIPEC(差:10 - 12)。一个SIII没有ASC CRS / HIPEC 8个月后复发。10 (67%)SIV ASC病人,9复发后11个月的平均时间从过去的ASC周期(差:6 - 21)和16个月(从CRS / HIPEC IQR: 10 - 24)。4猴免疫缺陷病毒的病人没有ASC,复发后3、7和9个月后CRS / HIPEC,和1死于另一个原因。
3.5。生存和无进展生存
总生存期1、2和3年是92.6%,79.4%,和45.1%,分别;中位数:OS 33个月。PFS 1、2和3年是50%,21.2%,和10.6%,分别;PFS中位数:11.8个月。
5 (42%)SIII和10(67%)猴免疫缺陷病毒的病人还活着后平均31日和30个月的随访中,分别。操作系统1、2和3年是100%,83.3%,33.3%,SIII和86.7%,75.8%,和56.9% SIV分别。操作系统中值为25岁,51个月SIII SIV,分别为( )。1和2年在SIII PFS是54.4%,18.2%,46.7%和23.3%在SIV,分别。PFS中位数为12.4和11.5个月SIII SIV,分别为( )(图2)。
4所示。讨论
新诊断菲戈SIV卵巢癌患者起初呈现广泛,不可切除的疾病,或表现不佳状态通常用缓和的方法管理。然而,NACT紧随其后间隔CRS / HIPEC可以为这些先进的患者提供治疗的好处。在我们的研究中,猴免疫缺陷病毒有相似的结果和趋势来提高cytoreduction利率(CC-0: 67%比93%)和生存(OS中位数:25和51个月)比SIII。
NACT外科减积之前被认为是在减少肿瘤负荷的前提下,将改善病人的性能和增加完成cytoreduction利率,导致发病率较低,住院时间短,和改善生活质量10,21- - - - - -23]。然而,没有随机试验显示出优越的生存NACT加上区间减积主要减积手术(表4)[7- - - - - -11,24]。此外,主导因素影响AEOC生存cytoreduction的质量,与> 2厘米残留病提供生存没有好处4,25- - - - - -28]。因此,NACT +区间减积一直只留给无手术适应症的患者,通常由于胸膜疾病、大量腹水,或小肠广泛参与。有趣的是,尽管有争议的好处NACT广泛AEOC病人群体,集中分析表明NACT提供更好的生存在猴免疫缺陷病毒疾病高肿瘤负荷或表现不佳状态(5]。在我们的研究中,90%(27/30)接受NACT成为手术候选人完全cytoreduction率达到96%,为期九天的中位数与鼓励cytoreduction住院率和生存经验的结果15 SIV病人SIII相比。
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行为:辅助化疗,CT:化疗,转换端:eithelial卵巢癌,id:区间减积手术,金属氧化物半导体:月,NA:不适用,NACT:新辅助化疗,OS:整体生存,PDS:主减积手术,PFS:无进展生存,PI:预测指数,生命质量:生活质量,个随机对照试验:随机对照试验。转换端包括卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌。腹腔镜预测指数定义的Fagotti et al。总体和无进展生存率报道2018年ASCO [24]。所描述的Verwaal et al .,临床肿瘤学杂志,21卷,不,20岁,3737 - 3743年,2003页。 |
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传统上,NACT结合标准减积手术;然而,添加HIPEC间隔期间减积手术是获得利益6,29日,30.]。HIPEC治疗其他癌症有前景的结果,通常表现为腹膜扩散(31日- - - - - -33]。HIPEC允许直接接触高剂量,局部区域化疗,会使热量增加细胞毒性和组织渗透,抑制血管生成,诱导细胞凋亡34- - - - - -37]。即使完全删除的宏观疾病,微小的肿瘤细胞可能依然存在,可能导致早期复发率(38]。可能尤其如此NACT完全和部分响应治疗后会出现疤痕组织处理(39]。因此,添加HIPEC可能为这些患者提供改进的结果。
虽然紫杉烷和铂制剂是常用的超热状况的影响,进一步调查的最佳HIPEC代理是必要的,尤其是在铂/ chemo-resistant疾病[40,41]。我们大部分的病人(88%)接受卡铂。然而,那些看似platinum-resistant疾病需要6 NACT周期(n= 3)鉴于美法仑,另一种HIPEC代理积极和复发性腹膜恶性肿瘤(42,43]。
以前的研究报告的好处HIPEC AEOC复发。Spiliotis等人进行了第一次前瞻性随机III期研究调查HIPEC作为替代治疗后复发阶段IIIC / IV AEOC PDS和全身化疗44]。病人接受了CRS / HIPEC (n= 60)或单独CRS (n其次是ASC = 60)。PCI≥10 48%和50%和CC-0达到65%和55%,治疗组,分别与HIPEC大大延长操作系统(OS中位数:27和13个月( ))。尽管这些结果有争议,subanalysis阶段没有执行,和我们的群组仅涉及最初诊断病人;第一个试验数据表明HIPEC可能是有益的在复发性SIV AEOC [45]。
参与等人随机III期试验的结果发表在SIII转换端比较NACT和CRS / HIPEC (n= 122)仅与CRS (n= 123),其次是ASC [6]。疾病负担测量腹部区域涉及的数量,而不是一种总线标准,使得其他HIPEC研究比较不公平的(6,44]。然而,HIPEC与no-HIPEC组,6 - 8地区参与了32%和33%,分别与CC-0达到69%和67%。操作系统中位数为46和34个月( ),分别在术后并发症无显著差异或健康相关的生活质量。相比之下,我们的研究只包括最初不可切除的患者包括SIII和猴免疫缺陷病毒疾病。疾病负担是广泛的在我们的SIV病人(PCI中位数:20)和CC-0达到93%,51个月平均操作系统。
尽管变化报告的操作系统,HIPEC一致证明改善生存控制相比(表4)[6,29日,44]。差异可以解释为不同的疾病负担,完成cytoreduction利率,或手术的质量。Spiliotis等人报道更短的平均操作系统(27个月)复发SIII / IV与参与等人报道46个月平均OS NACT和间隔CRS / HIPEC SIII病人。然而,Spiliotis较高疾病负担和低细胞减灭作用在行经等人研究利率(44]。在我们的群体中,SIII和SIV术中PCI 21岁和20岁,中位数CC-0达到67%和93%,和操作系统中值为25个月和51个月,分别。我们的人口提供高疾病负担,即使NACT,这可能代表侵略性的肿瘤生物学虽然最大外科工作和完成cytoreduction率高是通过联合手术的妇科和外科肿瘤学家。无论如何,SIV NACT和区间CRS / HIPEC病人不可切除SIII在我们组展示了类似的结果。
没有造口术在我们群凸显了妇科和外科肿瘤学家之间的合作。这可以造口术相比,72%参与等人试验的CRS / HIPEC集团和其他报告从17 - 97%后AEOC减积手术(6,46,47]。我们能够避免造口术创建尽管单引号和双肠吻合术在48%和33%,分别。外科医生应该认识到,执行期间肠切除术CRS / HIPEC不需要创造造口术。外科肿瘤学家是高度熟练的和有经验的在执行肠切除术吻合。这增强了合作与妇科肿瘤外科,翻译改善手术效果和患者的生活质量。
在我们的研究中,总体时间从CRS / HIPEC ASC相比明显不再参与审判(57天的时间中位数和33天,分别)。然而,中等长度的手术是很长时间在我们的队列(8和5.6小时)建议广泛切除术患者达到完全cytoreductions广泛的疾病。疾病负担和cytoreduction质量中发挥作用后ASC的延迟CRS / HIPEC由于更长的恢复时间与广泛的程序和多个器官切除术。
我们还发现,平均住院时间和时间比SIII ASC在SIV大大延长。检查的病例显示,超过一半的SIV患者住院≥10天SIII猴免疫缺陷病毒(60% vs 8%)与中位数PCI 24当住院超过10天与PCI 19中值< 10天(住院时 )。此外,这些猴免疫缺陷病毒的病人也有ASC的最长时间(> 8周)的辅助治疗常被延误病人驱动的。因此,似乎SIV高PCI患者可能需要更长的住院时间和更多的时间恢复之前恢复化疗。
研究局限性包括回顾设计在一个单一的机构,小样本大小和有限的后续。然而,它包括详细的围手术期猴免疫缺陷病毒疾病的特点和结果,表明一个小团体,受益最从多通道的治疗方法,如NACT +区间减积手术,值得进一步的研究5]。猴免疫缺陷病毒的患者被排除在参与等人试验;尽管如此,这些结果和其他报告鼓励进一步探索NACT和区间CRS的角色/ HIPEC SIV疾病(6,14,29日]。
5。结论
IIIC承诺生存结果,类似于阶段,可以实现最初不可切除的患者,四期转换端接受NACT和间隔CRS / HIPEC。随机研究需要评估的长期结果NACT + CRS / HIPEC四期卵巢癌。
缩写
| AEOC: | 高级上皮卵巢、输卵管和原发性腹膜癌 |
| ASC: | 辅助全身化疗 |
| 答: | cytoreduction的完整性 |
| 克雷格: | 完整的反应 |
| CRS: | Cytoreductive手术 |
| CT: | 电脑断层摄影术 |
| ECOG: | 东部合作肿瘤组 |
| HIPEC: | 超热状况腹腔内化疗 |
| 加护病房: | 重症监护室 |
| 差: | 四分位范围 |
| LMWH: | 低分了体重肝素 |
| NACT: | 新辅助全身化疗 |
| 操作系统: | 总生存期 |
| 一种总线标准: | 腹膜癌指数 |
| PDS: | 主减积手术 |
| PFS: | 无进展生存 |
| RECIST: | 在实体肿瘤反应评估标准。 |
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
CAMZ参与了方法论、调查、数据管理、形式分析和可视化。负责的概念化、方法和调查。女士参与了项目管理、调查、数据管理、形式分析和可视化。FLR参与数据分析和统计提供援助。VG参与了概念化和调查。MCK调查数据的研究和策划。TPDM负责概念、方法和调查。MCK CAMZ,女士,VG, CN, FLR,和TPDM写道,审查和编辑初稿。
确认
研究和出版资助的内部研究基金支持的患者捐款。
引用
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