高强度超声(HIUS)后加压腹腔气雾剂化疗(PIPAC)中阿霉素的组织通透性

抽象的

背景．高强度超声(HIUS)作为实体肿瘤直接治疗的一种新的治疗选择，以及更好的化疗输送和灌注的方法，在过去的二十年中一直被研究。据我们所知，这种治疗方法在腹膜转移治疗中还没有得到验证，在腹膜转移治疗中，腹腔内化疗的有限组织渗透一直是一个主要问题。液体注入和加压气溶胶都受到这一限制。本研究旨在评估HIUS是否能提高化疗穿透率。方法．高强度超声（HIUS）施加0，5，30，从新鲜猪死后腹膜组织样本60，120，和300秒。样品然后用阿霉素治疗的经由加压气雾剂腹腔化疗（PIPAC）下12毫米汞柱和37℃的温度。使用冷冻薄切片荧光显微镜测定阿霉素的组织穿透。结果．HIUS 120秒后观察肉眼结构变化，以腹膜表面浅层肿胀为特征。HIUS治疗300秒后，腹膜内阿霉素最大穿透深度显著升高，深度为962.88±161.4μ.米(P<0.05）。Samples without HIUS had a penetration depth of 252.25 ± 60.41. Tissue penetration was significantly increased with longer HIUS duration, with up to 3.8-fold increased penetration after 300 sec of HIUS treatment.结论．我们的数据表明，HIUS可以作为一种腹膜组织制备腹腔化疗的方法。较高的组织穿透率可以在不增加化疗浓度和使用短时间间隔防止组织结构损伤的情况下实现。HIUS联合腹腔化疗的效果分析尚需进一步研究。

1.介绍

腹膜转移（PM）是一种常见的胃肠道和妇科癌症的表现。众所周知，腹膜内化疗（IPC）的抗肿瘤效应通过渗透低于1mm的化疗药物渗透到腹膜结节中的强烈限制[1.,2.］.人们采取了各种方法来提高这些肿瘤结节化疗的有效性。

例如，已经表明热疗[3.]和腹膜内压力[4.提高药物渗透和效率。这些概念已经导致了高温腹膜内化疗（高症）与细胞团手术相结合的新疗法[5.］.压力的应用已被提出，并最终通过压力腹腔内气溶胶化疗(PIPAC)应用于较晚期腹膜转移的治疗[6.,7.］.临床和实验研究也对辐射进行了测试[8.–10.]和新药配方[11.–13.作为增加化疗渗透的替代方法。尽管有几次尝试提高渗透率，但这些研究取得了有限的成功。例如，已经测试了可能影响化学治疗渗透深度的PIPAC中的应用参数，例如微泵位置和多柔比星的剂量[14.]. 尽管已经做出了上述许多努力，但渗透率仍然大多低于500 μ.米(15.–17.］.

因此，需要被开发用于改善的药物递送和增加的穿透深度进一步方法。在这方面，高强度超声（HIUS）一直是一个非常有前途的方法可能实现这一目标。HIUS已经被研究用于实体瘤治疗超过二十年，在特定情况下有希望的结果[18.–20.］.我们已经知道HIUS可以改善肝肿瘤和胶质母细胞瘤化疗药物的灌注[21.,22.］.Hius Systems提供低侵入性和缺乏辐射的独特优势。

然而，据我们所知，它与任何形式的腹腔化疗联合在腹膜上的相互作用尚未被彻底研究。众所周知，HIUS在实体胰腺癌临床前模型中增强了阿霉素的递送[23.］.我们旨在评估其对新型新鲜后期腹膜组织样本的良好模型中对多柔比星的渗透深度的影响[17.,24.］.

2.材料和方法

2．1.高强度超声

该实验是在市售的组织样品上进行;因此，在不需要的地方委员会关于动物饲养的批准。新鲜猪死后腹膜购（当地的猪肉供应商，Zerniki Wielkie），并切成比例的部分。然后将样品放入培养皿中。和NaCl 0.9% was added until the peritoneal surface was covered with 5 mm of liquid. High-intensity ultrasound was applied with a metal pen to the center of the peritoneal tissue using a sonicator (Bandelin Sonoplus, UW 2070). The tip of the pen was held 3 mm from the tissue. Samples were divided into six groups which were treated for 0 seconds, 5 seconds, 30 seconds, 60 seconds, 120 seconds, and 300 seconds, respectively. Each treatment contained 0.3 seconds of active and 0.7 seconds of passive interval, with 20 kHz frequency, output power of 70 W, and 50% of amplitude.

２．２．离体PIPAC模型

样品和未经处理的对照被放置在一个描述良好的离体用DOXORUBICIN的PIPAC处理（PFS®，2 mg / ml，辉瑞欧洲，三明治，英国，纯度≥98％）。使用具有总体积为3.5升，代表腹腔的市售气密密封塑料盒。在塑料盒顶盖的中心，放置了5毫米套管（Kii®气球钝尖系统，应用医疗，Rancho Santa Margarita，CA，USA）。微直接管的喷嘴（MC，Olympus，PW-205V奥林巴斯手术技术欧洲，汉堡，德国）被引入了套管针。在整个过程中，塑料盒保持在27℃的恒定温度下。腹膜新鲜组织标本（德国Landrace猪），每个测量4.0×4.0×0.5厘米，放在塑料盒的中心。MC的喷嘴和塑料盒底部之间的距离为10厘米。然后将塑料盒紧密密封，恒定的CO_2.capnoperitoneum of 12 mmHg (Olympus UHI-3, Olympus medical life science and industrial divisions, Olympus Australia, Notting Hill, Australia) was maintained during the entire PIPAC procedure. 3 mg of doxorubicin were dissolved in 50 ml NaCl 0.9% at 27°C and aerosolized.

2.3. 微观分析

后处理，所有的组织样品用无菌的0.9％的NaCl溶液，以消除浅表化疗漂洗并立即在液氮中冷冻。冰冻切片（10 μ.m） 从每个样本的不同区域制备。各部分都安装了一个延长装置™ 含1.5%的金防褪色贴片（赛默飞世尔科技） μ.g/ml 4 '，6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI)染色。使用尼康Eclipse 80i荧光显微镜(尼康仪器欧洲B.V.阿姆斯特丹，荷兰)监测阿霉素的穿透深度。测量了管腔表面和最内层阿霉素积累阳性染色之间的距离，并以微米报告。

２.４.统计分析

实验独立地进行三次。每组组织样品总共八个组织切片受到多柔比蛋白渗透测量的影响。Prism 7.0软件（GraphPad，La Jolla，CA，USA）分析数据。具有多个比较测试的单向ANOVA用于独立组的分析。一个重要的价值被认为是 ．

3.结果

３．１．离体实验

应用PIPAC和HIUS无并发症。应用HIU后，对样品进行目视控制。HIUS持续时间越短，腹膜表面无肉眼可见的损伤。然而，120秒后，观察到腹膜变白和肿胀。两组均在荧光显微镜下检测到阿霉素。对不同组织标本的显微镜分析表明，阿霉素的渗透深度存在显著差异。HIUS后的组织穿透水平为361 μ.m ± 34.5 μ.M在5秒409μ.m±69.7μ.M在30秒时，598μ.m±136.9μ.M 60秒，725μ.m±126.4μ.米，在120秒，962 μ.m±161.4μ.m在300秒。没有HIUS的控制显示（a）252的渗透水平 μ.M ± 60.4 μ.M随着HIUS持续时间的延长，穿透率显著增加（A-F与对照组相比， )和样品（F）在达到最大。The penetration reached the 1 mm level (F) and increased up to 3.8 folds to the control without HIUS (control vs. F, )．

本研究观察到的穿透深度差异见图1.和2.在分析的组织样本中显示阿霉素荧光的代表性照片。

4。讨论

尽管化疗方案和新药组合取得了进展，但仍有相当一部分患者对全身和局部治疗反应不佳，这主要是由于分子机制和药物在肿瘤中的分布有限[1.,25.］.

引入了加压腹膜内和加压的腔室气溶胶化疗，以通过使用压力和微生物溶解来改善药物渗透的限制来改善先进的多人体内恶性肿瘤的治疗方法[26.,27.］.然而，进一步改善的尝试只取得了部分成功，因为改变处理参数只略微提高了渗透率[4.,14.］.添加辐照和修改应用模式[10.]没有提高性能，因为渗透水平主要限于前几百微米。然而，我们知道增加组织渗透性增强了抗肿瘤效应，较高的局部药物处理[1.］.在我们的研究中，我们证明了HIUS增强药物渗透到腹膜组织许多皱襞的潜力，这是以前未被认识到的。

在临床环境中，HIUS正在越来越多地用作原发性和转移性肿瘤的非侵入性治疗。除此处的说明它的作用，它具有附加的抗肿瘤效果，包括消融和癌组织的机械破碎[28.,29.］.HIUS已被证明可用于治疗子宫肌瘤[30.，胰腺、肝脏、肾脏和前列腺的各种实体肿瘤，以及乳腺癌[31.–34.］.到目前为止，腹膜转移（PM）潜在使用没有或很少有关。通过改善组织渗透，可以在不增加药物剂量的情况下达到肿瘤组织中更高的药物浓度，这对于限制化学疗法的全身副作用是重要的。

最近还研究了改善当前PIPAC和IPC的其他尝试。提高总体疗效的一种尝试是同步静脉化疗。这种双向方法的可行性已经被证明，肿瘤消退和生存的结果是有希望的[35.]. 然而，目前尚不清楚这种作用是否主要是PIPAC的作用，或者更确切地说是静脉化疗的作用。研究表明，这可能是PIPAC的作用[36.，而额外的静脉化疗的效果尚不清楚。

改善PIPAC另一种尝试是引入的静电沉淀作为一个附加特征的过程。最近的一项研究从吉格 - 帕布斯特等。[37.单独分析静电pipac（EPipac）与pipac的效果未显示任何组织增加或通过添加静电装置来表现出pipac的功效的任何其他变化。此外，临床研究无法在生物学效应方面检测这两种方法之间的任何差异[38.］.静电增强的数据是稀缺的，静电pipac的潜力未知。分析静电降水与施加的气溶胶本身的影响是一项挑战，而正在进行的研究呈现出新的位置和化学的各种应用[39.,40]，持续努力了解所应用的化学血清醇本身[39.,41.］.

在IPC中的应用很好地研究。热量显示出细胞毒性增加，因此是高症中的一个组成部分[42.］.然而，加热在PIPAC中的应用是一种技术挑战，因为热量必须通过所施加的气态藻肽。因此，如果热量在PIPAC中发挥作用，则仍然不清楚。尽管有这些限制，基于基本物理原理的概念，如热，静电效应，改变应用物质的物理性质[39.]或机械改变[43.生物表面的研究近来引起了更多的兴趣，因为它们似乎比最初预期的有更大的潜力。

我们的数据表明，Hius Plus Pipac可以克服腹膜上的1毫米屏障，这是一个非常有前途的结果。取决于Hius应用程序的持续时间（5秒至300秒），Hius导致多柔比星的渗入猪腹膜样品更好地渗透到猪腹膜样品中。这些发现需要进一步研究该领域，并通过PIPAC或通过任何其他腹膜内化疗在PM中应用HIUS的可能临床方法。

5。结论

我们的数据表明，在PIPAC程序后，用HIUS预处理组织样品可增强阿霉素的渗透性。穿透深度随着HIUS持续时间的延长而增加。这可能是IPC中一种有希望获得更好结果的新方法。这篇文章的翻译还需要进一步的研究离体方法应用于临床实践。

缩写

二氧化碳：	二氧化碳
CRS：	细胞功能性手术
高度：	超热状况腹腔内化疗
hiu:	高强度超声
IAP:	腹腔压力
IPC：	腹腔化疗
下午:	腹膜转移
pipac：	加压腹膜气溶胶化疗
ePIPAC：	静电加压腹腔气雾剂化疗
主持人:	微直接电图。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的数据可从上要求相应的作者。

利益冲突

作者没有利益冲突或财务关系披露。

作者的贡献

VK参与了研究设计，实验室分析和数据采集。SR负责学习设计，数据分析和手稿起草。我负责学习设计，数据收购和手稿起草。TK参与了研究设计，实验室分析，数据采集和手稿起草。MA参与了稿件的重要智力内容的数据解释和关键修订。AM负责监督研究，起草和批判性修订，以获得稿件的重要智力内容。

致谢

本研究由机构资金提供资金。

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版权

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