评估执行的机会的可行性试验在乳腺癌

文摘

背景。等待期手术是一个有价值的“机会之窗”来评价新的治疗策略。介入研究执行在此期间需要大量的多学科合作克服后勤障碍。我们进行了为期一年的潜在机会研究评估可行性。方法。合格的新诊断绝经后雌激素受体阳性乳腺癌患者等待手术主要接受阿那曲唑每日直到手术。可行性评估(a)病人同意的比例和(b)完成了研究。比较和poststudy Ki67标签索引和裂解半胱天冬酶3得分(CC3)。结果。22/131(16.8%)的患者被确认合格,20/22(91%)的患者完成了研究。19/20(95%)的患者同意接受可选的额外的组织切片。阿那曲唑使用的平均时间是24.7天(15 - 44)。有统计上显著的下降意味着Ki67指数为48.8% ()和一个在CC3的衰落趋势的意义(当比较预处理和后处理的价值观。结论。机会之窗试验在乳腺癌是一个可行的方法来评估不同治疗方法的生物功效在那些将要动手术的设置。大多数合格的女性愿意参与包括接受额外的组织切片。

1。介绍

机会之窗(也称为0)阶段的试验可以提供洞察生物效应和潜在的治疗效果新颖的治疗策略(1- - - - - -4]。机会之窗试验的一个例子是对新诊断为乳腺癌的女性患者接受研究药物之间的诊断乳房活检和手术切除计划。机会之窗试验的优点是,它们允许短期测试新型代理已经手术计划作为主要治疗的患者;因此代理可能是测试的病人没有进行预处理。机会之窗试验不同于更传统的新辅助试验,没有治疗的好处是设想,而在新辅助试验术前以及给出了一个试验性药物化疗或内分泌治疗较长的时间(通常是几个月)和手术推迟,为的是让肿瘤治疗反应。最终,窗口的研究有可能加快药物开发过程改进的理解代理的生物效应在其早期发展监测组织样本之前和之后获得药物暴露。这些试验可能评估目标或药效学影响的干预,允许更大的潜在选择子集的患者可能受益于治疗在临床试验中,动力检测临床结果的变化(2- - - - - -4]。

尽管短时间窗口的研究,他们挑战执行需要多个学科之间的密切合作,包括外科医生,肿瘤学家,病理学家,放射科医生,和实验室的科学家2,4- - - - - -11]。此外,术前的一个共同关心的机会之窗模型和调查人员是它会导致治疗的患者延迟如果这些评估标准内不能完成正常的手术等待时间(4- - - - - -12]。因此,机会之窗在医学文献研究仍相对少见。

飞行员,我们进行了为期一年的机会之窗使用阿那曲唑试验来评估在本院进行此类试验的可行性。通过几个端点可行性评估,包括的比例符合条件的病人,病人的依从性,病人接受额外的研究活组织检查,评估肿瘤Ki67的变化的能力(扩散)的标志和裂解半胱天冬酶3 (CC3,细胞凋亡的标志)。

2。方法

2.1。研究参与者和资格

这个研究是一个中心、单臂、前瞻性研究来评估执行的可行性的机会在我们中心学习。设计是故意务实,旨在调查阿那曲唑的使用在新诊断绝经后激素受体阳性乳腺癌患者等待手术主要从诊断组织活检手术的时间。

合格标准的研究包括(1)绝经后的状态;(2)组织学证实雌激素受体阳性的浸润性癌诊断核心活检;(3)在临床和/或影像上的侵入性癌症≥2厘米大小;(4)没有任何禁忌症的患者接受阿那曲唑;(5)手术日期,计划在2 - 8周后最初的咨询。所有的病人必须二期或可操作的III期等实践在我们的机构,只有不实用的第三阶段和第四阶段患者主要化疗治疗。患者不能接受激素替代疗法,三苯氧胺或芳香化酶抑制剂在前6个月或转移性或复发性乳腺癌。机构研究伦理委员会和加拿大健康研究开始前得到批准。

2.2。研究过程

所有潜在的研究核心活检证实浸润性乳腺癌患者在初始评估咨询医生(AA)。外科医生决定病人是否可能有资格根据肿瘤大小和绝经后的状态。如果病人有兴趣研究她当时极力为研究筛选研究护士学习资格(见图1研究模式)。患者筛选和被视为潜在的合格的正式请求了一个病理学家(SR)的评估雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR),和人类表皮生长因子受体2 (HER2)诊断标本。时的研究中,常规生物标志物分析初始诊断核心活检并不在我们的机构,因此只能请求一旦病人同意参与这项研究。如果ER和/或PR染色是大于或等于1%他们认为积极和病人当时研究的资格。

所有符合条件的患者被称为医学肿瘤学家(MC、动力学和DS)评估开始之前阿那曲唑(1毫克po od)。之间的时间开始阿那曲唑和手术必须至少两周,最后剂量是手术前一晚。病人的依从性评估了药丸计数。毒性评估不良事件(常见的术语标准(CTCAE) 3.0版本7])开始阿那曲唑之前进行,手术前,手术后3 - 4周。

2.3。额外的可选的组织、血液和尿液收集

患者初步诊断核心活检组织研究不足进行了额外的分析肿瘤活组织检查。即使有足够的初始核心活检材料进行研究分析,在初期的同意过程,也考虑到选择的病人接受额外的可选的组织切片和收集的血液和尿液样本用于未来还意外的研究。肿瘤活检都立即中性缓冲福尔马林固定在10%,切除标本切片,福尔马林在1小时内绝大多数有24 - 72小时的固定时间和小于1/2小时缺血时间。标准组织处理和在石蜡包埋后部分被切割和苏木精和伊红染色或离开清白的免疫组织化学。

2.4。Ki67和CC3免疫组织化学

Ki67和CC3评估组织部分从FFPE诊断核心活检(即。,之前anastrozole) and compared with expression in sections of surgical specimens as determined on selected representative tissue blocks (i.e., after anastrozole). The core biopsy specimens were generally 5-6 samples obtained with a 14 g needle. A minority of patients who were planned for surgery, and thus eligible for the study, were found to have medical comorbidities delaying their primary surgical treatment. For these patients, they continued on anastrozole while waiting for their surgery and a mandatory further core biopsy at 6 weeks was performed and used for the “postanastrozole” specimen.

Ki67的免疫组织化学表现使用徕卡PA0118克隆MM1使用徕卡的完善检测设备。“Ki67指数”(原子核的百分比显示核任何强度的免疫反应性)是由计算机图像辅助数由一个病理学家(SR)。在每种情况下,低功耗扫描整个组织切片后,热点地区的最高选择活动,从这些1000肿瘤细胞核数在400 - 600 x放大。

CC3免疫组织化学分析,串行部分与裂解反应半胱天冬酶3 (Asp175)特定的抗体,新英格兰的技术,使用徕卡的完善检测设备。从每个标本400×五百个细胞放大best-stained肿瘤区域的每个部分是由一个计算每个标本的病理学家(SR)。CC3免疫反应性分数被定义为染色细胞的百分比。

2.5。统计分析

以下标准建立的试验调查人员是需要为了展示一个有意义的成功集团的可行性:(1)权责发生制50%的患者接近和(2)成功完成最初的> 50%的患者接受阿那曲唑。描述性统计是用来总结Ki67基线值,在手术时间,和相对变化从基线到手术。Ki67百分比变化定义为[外科Ki67−基线Ki67] /[基线Ki67100%)为每个病人和绝对变化定义为外科Ki67−基线Ki67。因此,负值表示减少Ki67从基线到手术。CC3类似的分析。斯皮尔曼计算评价半胱天冬酶和Ki67之间的联系,这些措施之间的变化,和药物的持续时间之间的关系,这些措施的变化。所有测试都是双面的,被认为是在所有情况下都具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。研究人口和特点

2012年9月至2013年9月,总共有131名新诊断乳腺癌患者接受了最初的手术咨询(配偶图,图2)。总共32(24.4%的患者)患者被认为是潜在的合格根据肿瘤大小和绝经情况,从而研究筛选。32名患者的临近,所有(100%)同意参与这项研究。有10个屏幕故障,七是由于雌激素受体对核心活检诊断的负面状态,一个病人被发现有远处转移性疾病,和两个病人没有资格接受阿那曲唑由于医学并存病。20/22(91%)的患者因此确认有资格获得这项研究。两名患者退出了研究之前接受阿那曲唑。剩下的20个病人接受阿那曲唑、100%完成了研究。

病人的特点开始阿那曲唑的20名患者完成了研究如表所示1。意味着病人年龄为66.3岁(范围52 - 89),和80%的患者有浸润性导管癌。肿瘤大小的平均值为3.8厘米(范围1.4 - -6.5厘米)。大多数患者病理阶段II (T2N0)浸润性导管癌和乳房保留手术。

3.2。时间治疗,副作用,和遵从性

药物摄入的平均持续时间为24.7天(SD 6.4天;范围14-35天),而平均等待时间从手术决定实际手术日期是32.3天(SD 8天;范围15 - 44天)。同意的时间日期,病人的医疗肿瘤学任命平均8.1天(SD 4.6天;范围-天)。所有手术开始根据计划和预定日期决定在初始外科咨询。18/20的20名患者完成了研究,经历了轻度至中度不良反应(1 - 2年级),包括潮热、关节痛、疲劳和恶心。没有成绩3或4毒性。

3.3。肿瘤Ki67和CC3的变化

一个病人诊断组织基线Ki67不足和CC3评估和一个额外的肿瘤活检开始阿那曲唑之前进行。另一个病人有足够的核心活检预处理Ki67但不是CC3分析和还需要额外的活组织检查。剩下的18例有足够配对预处理和后处理组织样本进行分析。一个病人没有按计划进行手术的8周时间内她的心脏并发症,需要更多的时间来更好的优化自己的围手术期的发病率。她有一个重复活检用于重复Ki67和阿那曲唑治疗后4周CC3分析。额外的活检后,Ki67和CC3应税在所有从预处理和postanastrozole肿瘤组织20例。

表2和图3总结Ki67值之前和之后阿那曲唑治疗。分析涉及Ki67的一个病人被排除在外,他们postanastrozole Ki67值>增加了1200%,这是一个极端异常结果,建议技术不准确;这个病人是包括CC3分析。

基线预处理Ki67的意思是33.2%(标准差17.6%),而治疗后Ki67的意思是19.1%(标准差21.2%)导致绝对下降14.1% ()和相对下降48.8% ()。17/19(89%)的患者Ki67价值下降后治疗。表2总结CC3值之前和之后阿那曲唑治疗。基线预处理CC3平均值为7.7(标准差7.4)相比,后处理CC3平均的4.8(标准差3.6)。这个结果在统计上显著的绝对下降2.9点()和相对下降了10.5%,没有达到统计学意义()。表3展示了Ki67之间的关联和CC3值在基线和后处理。有一个weak-to-none协会(和值> 0.05)Ki67和CC3之间,在基线,后处理,改变分数。同样,没有观察到Ki67和药物持续时间之间的联系。然而,对于CC3,延长药物的持续时间是适度降低更大价值,显著关联(,相对百分比变化值= 0.026)和意义的趋势(,绝对变化值= 0.060)。

结果的任何变化Ki67或CC3由于阿那曲唑治疗对肿瘤学家,也不决定辅助化疗或激素治疗的决定将不会受到影响。

3.4。病人接受额外的可选组织收集

所有20个病人接近有额外的可选的乳腺肿瘤活检,额外的血液样本检索和收集尿液为未来研究和19/20(95%)同意所有三种类型的额外的样品采集。

4所示。讨论

而令人兴奋的药物开发策略,执行机会之窗试验面临多个物流和系统障碍(4- - - - - -13]。这虽然很小的初步研究表明,执行这样的研究是可能的癌症中心。我们的可行性研究并建立满足我们的标准:我们超过我们的目标收益接近50%的患者(32/32患者接近同意这项研究),超出了我们的目标完成率50%的病人接受阿那曲唑(20/20的患者接受阿那曲唑完成研究)。我们的研究结果表明,女性愿意参与这样的试验并接受额外的活检和给额外的血液和尿液样本用于未来的研究。组合和不同学科之间的密切协调努力参与病人的护理(手术、病理学、放射学)意味着可以进行这样的试验没有推迟手术。

作为可行性增加病人涉及一系列问题包括合格标准,病人的依从性和研究授权过程我们决定使用的可行性措施。在我们中心ER、PR和Her2不定期进行诊断核心标本。因此,为了测试这些潜在患者签署同意之前他们是由一个研究助理研究员资格筛选。显然,根据合格标准,患者的数量必须走近来识别那些可能满足合格标准为任何给定的研究将会有很大差别。即使我们务实的设计(新诊断乳腺癌、绝经后> 2厘米临床或影像学证实,随后发现激素受体阳性病)197例患者必须接近或筛选以确定32可能符合条件的患者同意这项研究。随后,69%(22/32)的同意都有资格在这项研究中,91%(20/22)最终完成了这项研究。这些数字是类似于其他全面收益利率的机会研究[12- - - - - -16]。现在我们认识到,大多数的中心定期执行生物标志物的诊断核心活检标本,这一过程实际上并不是在我们机构的研究。花了额外的几天肯定获得这些结果可能有助于让更多的时间参加这些患者及时的手术日期,没有我们的潜在利息利率可能进一步降低。

我们的研究也表明,病人愿意参与这样的研究似乎没有利息的障碍,我们能够实现权责发生制率高。事实上,19/20(95%)的病人登记同意接受额外的活组织检查和血液和尿液储存为未来研究反映高病人为这种类型的研究热情。这么高的利息可能反映了这样一个事实:阿那曲唑,除了作为一个相对安全和耐受性良好药物,已经是一个既定治疗乳腺癌,因此使它简单和容易的药物用于试点可行性研究(17,18]。其副作用没有阻止病人手术使它可以接受代理外科医生需要考虑。在最近的研究中,阿那曲唑的公认的治疗益处可能帮助病人的依从性,所有20开始阿那曲唑的患者完成了研究。时间会告诉我们是否使用代理可以干扰手术治疗(例如,通过影响心脏,神经系统,骨髓,coagulopathic,或血栓栓塞事件)将获得相同的热情(1,12]。很明显,我们不知道如果一个机会之窗试用与代理不暗示治疗优势和未知的副作用将变得更加的病人的依从性的问题4]。

改变肿瘤Ki67表达式是公认代理端点治疗反应(18- - - - - -21和预测临床结果22,23]。变化Ki67染色可能发生由于许多因素,包括组织缺血期间,福尔马林质量、时间固定,使用的免疫组织化学技术,评估员的差异。此外,当比较预处理活检后治疗切除或治疗后的活组织检查,可能有肿瘤异质性对生物标志物的影响分数和至少一个理论第一次活检过程引起的变更的风险。我们可以有一个病理学家(SR)执行所有希望变异性的分析评估员的减少。

许多抗癌药物诱导细胞凋亡的分子机制介导通过线粒体功能障碍24- - - - - -26]。细胞色素c的释放内部的线粒体膜进入细胞溶质的激活半胱天冬酶级联,特别是半胱天冬酶9,半胱天冬酶3,半胱天冬酶和半胱天冬酶7。因为半胱天冬酶3是细胞凋亡的主要刽子手,免疫组织化学分析,半胱天冬酶3的活性形式,称为裂解半胱天冬酶3 (CC3),一直作为指标的不同组织的细胞凋亡在石蜡的部分网站(27- - - - - -30.]。相比传统TUNEL分析,解释和特异性已报告是困难和争议,CC3免疫组织化学是一个简单的,敏感的,可靠的方法来检测和量化组织细胞凋亡,具有良好的相关报道(在它和TUNEL分析(之间)29日]。很少有研究将它用作标记的反应在乳腺癌的治疗。

虽然结果可能违反直觉,CC3(因此凋亡)拒绝与阿那曲唑治疗,和更大的削减是长期的治疗,这些结果反映的TUNEL分析证明了什么阿那曲唑治疗患者(20.,31日,32]。与细胞毒性化疗,患者与观察是什么在影响研究和其他人证明减少细胞凋亡与内分泌治疗(20.,32]。可能是乳腺癌细胞进入细胞凋亡的能力迟钝的深刻的抗增殖作用的抗雌激素的治疗。它已被观察到原癌基因行列式的增殖和凋亡[20.),其表达式是增强雌激素和抗雌激素抑制。这些数据表明,雌激素可能不是重要的乳腺癌细胞生存。

目前的研究仍有许多局限性。这是单中心和单臂小样本大小。额外的后勤和实际问题将出现在多中心或multiarm审判。进一步困难另外可能遇到如果小说代理没有已知的治疗中获益是用来代替阿那曲唑或者生物标记与测量实验和病理学家几乎没有经验。此外,本文的作者承认的参与一个专用的外科医生和医学肿瘤学家很少会有可能允许更大的收益。权责发生制的成功可能不太适用于更大的组织实践,它可能更难以克服的物流障碍。最后,作者认识到那些将要动手术激素治疗对Ki67的影响等研究已经证明之前的影响和诗意18,20.,33]。我们的研究的主要目的是评估可行性试验在我们机构的窗口。

总之,本研究表明,权责发生制前置协议是可行的在一个大型学术癌症中心和病人是可以接受的。成功实现了与这个试验被用来作为策略来说服其他外科医生和病人参与未来的研究(NCT01948128)。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这个试验得到了渥太华大学外科学系研究基金会资助。特别感谢将南希页面为她帮助犹太人的尊称和加拿大卫生部审批和监督管理方面的研究。作者感谢路易莎Ianni她协助招募参与者和数据收集。他们还要感谢艾米丽Desormeaux Joelle Levac协助所有的免疫组织化学表现。最后,他们要感谢所有参与病人和女性乳房健康中心护士包括Pat戈尔曼,安东内拉·Iaderosa·拉斯泰利,凯利Legallais Lee-Anne Wolfesberger,桑德拉·洛瑞和詹妮弗Smylie帮助研究。

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