非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌切除术:西方经验

抽象的

介绍．目前已知肝细胞癌与非酒精性脂肪性肝炎有关。本研究的目的是通过大型西方中心的肝切除术病例来检查这种实体的临床病理特征。方法．我们回顾了过去十年来所有肝部分切除术治疗肝癌的病例。在本研究中，我们纳入了组织学证据为非酒精性脂肪性肝炎的患者，并排除了其他慢性肝病患者，如病毒性肝炎和酒精性肝病。结果．我们发现9例恶性肿瘤发生在组织活动性非酒精性脂肪性肝炎的实质背景下。诊断时的中位年龄为58(52-82)岁，其中8例患者为男性。中位体重指数为30.2 (22.7-39.4)kg/m²．77.8%的患者存在高血压，66.7%的患者存在糖尿病、肥胖和高脂血症。背景肝实质在44%的病例中为非肝硬化。平均肿瘤直径为厘米。四分之三的患者在切除后两年内复发，5年生存率为44%。结论．在非酒精性脱皮肝炎的背景下可能出现肝细胞癌，通常在肝硬化之前发生。局部晚期的肿瘤是典型的，切除后的长期失效率高。

1.介绍

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是当今西方最普遍的慢性肝病[1］．NAFLD与糖尿病(DM)和肥胖相关，已被认为是代谢综合征的肝脏表现[2- - - - - -4］．最严重的NAFLD形式是一种称为非酒精性脱脂性炎（NASH）的炎症和刺激的实质病变[5］．在西方国家，大约3%的成年人受NASH影响[1以及大约25-30%的病态肥胖者[6］．纳什患者的一部分将最终发展为坦率的肝硬化，其潜在的肝功能衰竭和肝细胞癌（HCC）终点[7］．

在大规模前瞻性队列研究中，糖尿病和肥胖均显示会增加肝癌发生风险或肝癌相关死亡率[8- - - - - -11］．NASH是这些代谢性疾病和肝脏恶性肿瘤之间的联系，这是合乎逻辑的。然而，令人惊讶的是，很少有临床研究致力于研究nash相关的HCC [1，12- - - - - -14] （桌子1)．类似地，发表的外科系列文章也很少[15- - - - - -19] （桌子2)．值得注意的是，所有描述NASH-HCC肝部分切除的文献都起源于日本。在这项研究中，我们报道了一组西方肝切除术治疗组织学上活跃的NASH的hcc。这项研究的目的是(a)通过手术标本的准确性检验nash相关HCC的临床和病理特征，以及(b)评估治疗后的长期生存和复发结果。

2.材料和方法

2．1．入选标准

从机构审查委员会获得同意后，综述了2000年1月至2009年12月在西奈山医疗中心接受非纤维素HCC部分肝切除患者的预期收集的数据。本文的目的是识别所有患有针对组织学活性纳什的背景的肿瘤患者。

NASH的定义标准如下:(a)非肿瘤性脂肪肝实质的组织学证据，包括不同程度的球状肝细胞、Mallory小体、小叶炎性浸润和纤维化[5];(b)没有临床显著的酒精摄入(少于20克/天的酒精摄入)，个人没有酗酒史;(c)乙肝表面抗原血清学阴性;(d)抗丙型肝炎病毒抗体的血清学阴性和/或聚合酶链反应(PCR)中没有丙型肝炎病毒RNA的证据，以及(e)其他实质性肝病的组织学、血清学、化学和/或临床证据，包括但不限于自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、遗传性血色素沉着病、威尔逊氏病与药物性肝损伤对于纳入研究的肝硬化患者，需要一定程度的NASH残留组织学。

2．2.定义

糖尿病定义为两次空腹血糖≥126 mg/dL或目前使用胰岛素或口服降糖药治疗[20.］．高血压（HTN）被定义为两次单独的场合或用抗高血压药物治疗的静止血压≥140/ 90mmHg。高脂血症定义为总血清胆固醇≥220mg/ dl或血清甘油三酯≥150mg/ dl，两种单独的场合或用脂质降低药物治疗[21］．肥胖分为体重指数(BMI) >28.8 kg/m²［22］．

2．3.肝癌的诊断和治疗

诊断依据欧洲肝脏研究协会制定的影像学标准，采用胸腹CT增强扫描±腹部MRI [23］．如果合成肝功能和排泄肝功能保持不变(Child-Pugh A级肝功能)，且影像学/血液学检查没有门脉高压特征，则认为患者可切除。

切除后，第一年每3个月随访一次患者的临床、实验室和影像学评估，第二年每4个月随访一次，之后每两年随访一次。孤立性肝复发和Child-Pugh a型肝病且无门脉高压证据的患者接受第二次肝切除术。对多次肝内复发或肝功能受损的患者采用射频消融(RFA)和/或经动脉化疗栓塞(TACE)治疗。复发局限于肝脏且无明显合并症的患者也可接受肝移植。最终接受肝移植的患者在移植当天接受审查。2007年以后，不符合重复切除、肝移植或局部治疗条件的患者接受索拉非尼治疗。

2．4．病理分析

标本由两位主治病理学家独立审查。标本常规固定于血氧毒素和伊红染色，马森三色胶原纤维染色，普鲁士蓝染色铁颗粒染色。选择性地使用了额外的特殊染色剂。测量显性结节最宽直径处的肿瘤大小。卫星结节定义为直径≤2cm且在优势结节2cm以内的肿瘤。“相比之下，在卫星标准之外的HCC植入物，即>直径2cm或>距离指标肿瘤2cm，则定义为多结节。”肿瘤分级也有报道，使用Edmonson分级为中度或低分化[24］．布伦特标准用于量化肝脂肪变性程度和分级小叶炎症活动水平[5］．纤维化也根据布伦特等人的描述进行分期[5]: F0，无纤维化;F1，局限于3区细胞周和/或小静脉周围纤维化;F2，细胞周纤维化延伸至2区和3区，有无门脉纤维化;F3,桥接纤维化;和F4,肝硬化。在本研究中，F0至F2纤维化被认为是“非肝硬化”。

3.结果

3．1.病人

在548例因HCC接受部分肝切除术的患者中，255例(46.5%)显示乙肝病毒(HBV)感染的血清学证据，178例(32.5%)丙肝病毒(HCV)感染的血清学证据，5例(0.9%)同时感染两种病毒。20例(3.6%)有酒精性肝病。7例(1.3%)为遗传性血色素沉着症。2例α1例抗胰蛋白酶缺乏症，2例原发性胆汁性肝硬化，1例戈谢氏病。尽管进行了全面的调查，18例(3.3%)患者为隐源性肝硬化(CC)， 51例(9.3%)患者为非肝硬化，但没有潜在实质性肝病的证据。其余9例(1.6%)患者的肿瘤与组织学活性NASH相关;这些案例构成了我们的系列。

9例nash相关HCC患者中，2例出现肿瘤相关症状，特别是腹痛和体重减轻;其余7例是偶然发现的。每个病例的影像学诊断均为HCC(图)1)，其中6例补充组织活检。

诊断时的中位年龄为58(52-82)岁，其中8例患者为男性3.)．中位BMI为30.2 (22.7-39.4)kg/m²．所有患者都有至少一种代谢性疾病的诊断，HTN的患病率最高(77.8%)。肥胖、糖尿病和高脂血症的患病率分别为66.7%。只有一例是血清α-甲胎蛋白高于200ng /mL。所有患者肝功能Child-Pugh A级。

３．２．病理

一种切除的阳性显微镜手术边缘是非耐久性的。另一位患者在完全切除的大型内膜中有术中证据了转移性疾病。平均肿瘤大小是厘米(表4)．一名患者患有多结节性肝癌。肉眼血管侵犯2例，镜下血管侵犯4例。除1例外，其余肿瘤均分化良好或中等，4例肿瘤细胞内均有不同程度的脂肪变性。值得注意的是，4例(44.4%)显示非肝硬化实质(所有F1)。数字2其中3例非肝硬化病例显示明显的组织病理学结果。根据本研究的纳入标准，所有病例背景肝脏均显示NASH组织学特征。

3．3．长期的结果

中位随访时间为38.3个月(1.1-105.2)个月。1例患者在术后33天死于败血症。其余8例患者中，7例复发(87.5%)。中位复发时间为8.3个月(6.2-37.9)个月，7例复发患者中有6例在指数切除后2年内复发。7例中有6例初次复发局限于肝脏。1例患者在指数切除后的6.4个月接受了肝脏移植，到本文报道时仍活着。中位生存期为38.3个月(1.1-105.2)。5年生存率为44.4%。表中提供了详细的长期结果数据4．

4.讨论

NASH是代谢综合征的肝脏表现，这已被广泛接受。在我们的系列研究中，糖尿病、HTN、肥胖和高脂血症的高患病率为这一概念提供了进一步的临床支持。此外，我们的研究显示了NASH的硬化谱，可见起源于小叶中心区的不同程度的纤维化。

我们的研究由平均肿瘤大小为7.0厘米的患者组成。我们系列中更先进的肿瘤的发现与演示方式有关;所有病例偶然发现或因大规模相关的症状。没有任何患者已注册HCC的放射线监测计划。同样，Giannini等人。发现与HCV相关的HCC相比，在晚期阶段更容易发现CC相关的HCC，并且在与HCV相关的HCC相比时不太可能适用于治疗;这也归因于前群体的监督减少[25］．遵循我们的8名患者在术后6患者的术后6患者重复两年后重复，其初始肿瘤的先进性清晰。尽管早期复发率很高，但我们能够达到44％的5年生存率，可能归因于治疗那些复发的侵略性多重性方法。

4．1.纤维化:必要的前兆?

3-15%的病例认为NASH进展为肝硬化[7]，有人认为肝硬化的发展是向HCC发展的一个必要的中间步骤[6］．这是一个很难证明的理论，部分原因是一旦肝硬化确立，NASH的组织病理学特征就消失了[15，26］．然而，根据临床参数，“隐源性肝硬化”可能代表终末期NASH [3.，27]，其发展为肝癌的风险可与丙肝相关肝硬化相媲美[7］．Hashimoto等人在一项大型病例对照研究中表明，严重肝纤维化是NASH患者HCC发展的最强独立预测因子[14］．

尽管有这些证据，44%的患者在非肿瘤性肝实质中仅表现为轻度纤维化。在其他手术系列中也有类似的发现。Hashizume等发现，8例接受治疗治疗(6例切除，2例RFAs)的nash相关HCC患者中，有3例无肝硬化[15］．Kawada等人发现，8例接受nash相关肝细胞癌切除术的患者中有5例仅在其背景肝脏中出现轻度纤维化(F2) [16］．Paradis等人分析了一组31例仅伴有代谢综合征(81%伴有某种形式的NAFLD)的肝癌切除术患者，发现20例(65.5%)的肝非纤维化或轻度纤维化[28］．

重要的是要指出在像我们这样的手术切除系列中存在的对非肝硬化患者的自然选择偏差。然而，在非手术研究中存在进一步的支持数据[1，29，30.］．Guzman等人从50例接受广泛治疗的HCC患者队列中发现，5例nafld相关病例中有3例非肝硬化[30.］．在一个更大的系列研究中，Ertle等人显示，在36例只有少数人接受了切除术的nash相关HCC患者中，非肝硬化背景肝的患病率为47.2% [1］．

我们选择不包括隐源性肝硬化(CC)的病例，而只包括组织学活跃的NASH患者。假设我们整个人群中的18例CC病例代表“燃尽”NASH，在没有肝硬化的情况下发展的NASH相关HCC病例的实际比例为14.8%。这与我们整个队列中非肝硬化hcv相关hcc的发生率相似(21/178,11.8%，通过Fisher的精确检验);它虽然较少，但在统计学上也与我们的非肝硬化hbv相关hcc (68/255, 26.7%，根据Fisher的精确测试)。事实上，根据我们和其他调查人员的经验，不应低估这一实体的相关性。

如果肝硬化的致癌环境只是其中的一部分，NASH肝中HCC发展的其他机制还没有完全阐明。最近的研究集中在高胰岛素血症的致癌效应，这是代谢综合征的一个关键组成部分[31- - - - - -33］．另外的研究集中在脂肪变性肝微环境中的氧化应激。具体来说，脂质过氧化是NASH疾病进展的重要组成部分，它与活性氧的产生有关，活性氧可能具有足以引发恶性转化的诱变特性[6，34，35］．氧化应激的另一个影响已被证明包括小鼠和人类脂肪肝中恶性前卵形细胞的克隆扩增[35- - - - - -37］．这些肿瘤细胞的进一步增殖可能是由于细胞因子和生长因子的干扰[6，38］．NASH中HCC的发展是由基础代谢性疾病直接衍生的因素影响，还是脂肪变性肝损害中生化紊乱的结果，仍是一个有待回答的问题。

“虽然非肝硬化NASH实质的潜在致突变性很有趣，但我们必须承认，在这些患者中可能存在其他病因。一种可能是隐性HBV感染，在血清学阴性的背景下，通过PCR分析HBV DNA的存在证明了这一点。不幸的是，在我们的4例非肝硬化患者中，只有1例接受了PCR分析(阴性)，另外3例不能排除这种情况。肝癌原如黄曲霉毒素a、亚硝胺或苯并芘的环境暴露是另一种貌似合理但不太可能的病因。最后，高龄(一名非肝硬化患者超过70岁)和男性(所有4名非肝硬化患者)使这些患者发生原发性肝脏恶性肿瘤的风险略有增加。”

综上所述，肝细胞癌可发生在NASH影响的肝脏中，通常与多种代谢合并症相关。虽然肝硬化增加了恶性转化的风险，但它似乎不是这种事件的必要前兆。NASH-HCC通常出现在晚期，导致切除术后局部失败增加;然而，通过积极治疗复发，仍可获得长期生存。随着西方人群中肥胖和糖尿病患病率的增加，研究HCC监测对NASH患者的效用似乎是有必要的。

利益冲突

每位作者都否认与本研究有关的商业赞助或经济利益冲突。

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